Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penam-Derivate, welche antibakteriell wirksam sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren, die Synthese der Aus gangsprodukte und allfällige zusätzliche Umsetzungen, welche mit den erhaltenen Verfahrensprodukten durchgeführt werden können, können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI1.1
EMI2.1
worin R1 eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, R2 eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, R4 den Rest einer Thiolverbindung HR4, R5 eine Aminogruppe oder den Rest eines Amins, Y den Rest eines Amins oder den Azidorest, R11 eine geschützte Aminogruppe, R111 eine Acylaminogruppe, R21 eine geschützte Carboxygruppe und Z" den Rest einer Säure bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.3
worin Rl, R2 und R3 die obigen Bedeutungen besitzen und Z eine unter Bildung der Verbindung HZ abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin oder mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz derselben umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 2-Methyl-2-niedrigalkyl-6-substituierten Penam-3-carbonsäure-1 -oxid-Verbindung mit der entsprechenden Thiolverbindung und die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II mit Ammoniak oder dem entsprechenden Amin.
Der hier verwendete Ausdruck eine substituierte Aminogruppe , für den R1 steht, bedeutet in geeigneter Weise substituierte Aminogruppen, wozu gehören:
In geeigneter Weise substituierte Aminogruppen, z.B. eine Hydrazino-, Mono- (oder Di-)niedrigalkylamino-, Mono (oder Di-)niedrigalkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Arniedrigalkylidenamino-, Acylamino- und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist; geeignete Niedrigalkylgruppen in dem Mono- (oder Di )niedrigalkylamino-Rest sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.;
Geeignete Niedrigalkenylgruppen in dem Mono- (oder Di )niedrigalkenylamino-Rest sind z.B.
Allyl, 2-Butenyl und dgl.; geeignete Niedrigalkylidengruppen in dem Niedrigalkylidenamino-Rest sind z.B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; geeignete Ar-niedrigalkylidengruppen in dem Ar-niedrigalkyliden-Rest sind Benzyliden, Phenäthyliden und dgl.; geeignete Acylgruppen in dem Acylamino-Rest sind z.B.
Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten; geeignete aliphatische Acylgruppen sind z.B. gesättigte oder ungesättigte niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, z.B. niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, wie niederes Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanoyl (z.B. Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.), niederes Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (z.B. Propinoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (z.B. Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (z.B.
Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (z.B. Dihydrobenzoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (z.B. Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.) und dgl., und niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z.B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (z.B. Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Alkylthioniedrigalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (z.B.
Allylthioacetyl, Allyltbiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (z.B. Cydopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (z.B. Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (z.B. Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (z.B.
Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (z.B.
Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (z.B. Dihydrophenoxycarbonyl und dgl.); geeignete Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z.B.
Benzol, Naphthalin und dgl., enthalten, sind z.B. Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl und dgl.), Arniedrigalkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.B. in Aryloxyniedrigalkanoyl (z.B.
Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indan-yloxycarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrigalkanoyl (z.B.
Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl und dgl.) und dgl.; geeignete Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind z.B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl; der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder in dem heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl., enthalten, wie z.B. ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z.B. Thienyl und dgl.), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z.B. Benzothienyl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom enthält (z.B.
Furyl, 2 (oder 4-)-Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (z.B. Pyrrolyl, 2- (oder 3 )H-Pyrrolyl, 2- (oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H Tetrazolyl und dgl.), ein gesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B.
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl und dgl.), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1- (oder 2-)H Indazolyl, 1- (oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), ein gesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B. Sydnonyl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B.
Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.), ein ungesättigter kondensierter heterocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.), ein ungesättigter kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B.
Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl.; das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in dem heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z.B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxyniedrigalkanoyl und in dem heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl; die Carbamoylgruppe, die aliphatischen Acylgruppen und die Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, können 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, z.B. Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dgl.), Niedrigalkenyl (z.B. 1-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (z.B.
Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (z.B.
Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (z.B.
Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl (z.B. Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (z.B. Chlorphenoxy, Bromphenoxy und dgl.), Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (z.B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (z.B. Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, 1 Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono- (oder Di-)alkylamino (z.B. Mono- (oder Di-)methylamino, Mono- (oder Di )äthylamino, Mono- (oder Di-)propylamino, Mono- (oder Di (isopropylamino und dgl.);
Wenn die Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z.B.
eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweist, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden; geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind z.B. alle üblichen Schutzgruppen, z.B.
die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy- 1 -naphthylmethylen, 3 -Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden,
1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3 -Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden,
1 -Benzoyl-2-propyliden, 1- [N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl] -2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden (unter diesen sind die 1 Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentativ für den 1-Methoxycarbonyl-1- propen-2-yl- bzw. 2-Äthoxycarbonyl- 1 -cyclohexenyl-Rest), Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, z.B. Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.;
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z.B. Niedrigalkylester (z.B.
Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthyl- ester, tert.-Butylester und dgl.), Mono- (oder Di- oder Tri )halogenniedrigalkylester (z.B. Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.), Arylester (z.B. Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (z.B. Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester und dgl.), Triniedrigalkylsilylester (z.B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.) und dgl.; die von einer Acylgruppe verschiedene Aminoschutzgruppe, die bei der substituierten Aminogruppe erwähnt ist, ist die gleiche wie diejenige, die als Schutzgruppe für den Aminorest in der Acylgruppe genannt ist; besonders geeignete Acylgruppen sind folgende: 1. Niedrigalkoxycarbonyl (z.
B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), 2. Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Methylthioacetyl, 2 Äthylthioacetyl, 3-Methylthiopropionyl und dgl.), 3. Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Allylthioacetyl, 3 Allylthiopropionyl und dgl.), 4. Cyanoniedrigalkanoyl (z.B. 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), 5. Phenylniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl und dgl.), 6. Phenoxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl und dgl.), 7. Phenylcarbamoyl, 8. Phenylglyoxyloyl, 9. Phenylthiocarbonyl, 10.
Phenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), 11. Phenyl- und Hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl und dgl.), 12. Phenyl- und Nedrigalkoxycarbonylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N-Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycy N-tert. -Butoxycarbonylphenylglycyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-phenylpropiony und dgl.), 13. Phenyl- und Trihalogenniedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), 14. Phenyl- und Niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrigalkanoyl, (z.B. 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2-phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), 15.
Phenyl- und Semicarbazon-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-semicarbazonacctyl, 2-Semicarbazon-3-phenylpropionyl und dgl.), 16. Halogenphenylthiocarbamoyl (z.B. 2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)Bromphenylthiocarbamoyl und dgl.), 17. Phthaloyl, 18. Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (z.B. 2- (oder 3- oder 4-)Acetamidobenzolsulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)Propionamidobenzolsulfonyl und dgl.), 19. Phenyl- und Halogenphenoxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-[2- (oder 3- oder 4-) chlorphenoxylacetyl, 2-Phenyl-2-[2- (oder 3- oder 4-)bromphenoxy]acetyl und dgl.), 20.
Halogenphenylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]acetyl, 2-[2- (oder 3- oder 4-)Bromphenyl]acetyl, 3-[2- (oder 3- oder 4-(Chlorphenyl]propionyl und dgl.), 21. Phenylniedrigalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), 22. Hydroxyphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-) hydroxyphenyl]propionyl und dgl.), 23.
Hydroxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2- (oder 3oder 4-)-hydroxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-) hydroxyphenyl]acetyl und dgl.),
24.
Phenyl- und Sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.),
25. Niedrigalkoxyphenyl- und Amino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-( methoxyphenylacetyl,
2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.),
26. Niedrigalkoxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonyl- amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxy carbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl,
2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2 [2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- [oder 3- oder 4-) methoxyphenyl]acetyl und dgl.),
27. Niedrigalkylthiophenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2 (oder 3- oder LF-)methylthiophenyl acetyl,
2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dg.),
28. Niedrigalkylthiophenyl- und Niedrigalkoxycarbonyl- amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2- (oder 3oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methylt- hiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[2- (oder 3oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dgl.), 29. Niedrigalkylsulfinylphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methyl sulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl und dgl.),
30.
Niedrigalkylsulfinylphenyl- und Niedrigalkoxycarbonyla- mino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonyllamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)caqrbonylamino-3-[2- (oder 3- oder 4 )äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methyl sulfinylphenyl]acetyl und dgl.), 31. Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl-und Aminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]propionyl, 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-)tert. - vbutoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), 32.
Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2 Methoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonyl-3-[2- (oder 3- oder 4-)äthoxycarbonylmethoxyphenyl]propionylbutoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), 33. phenyl- und Thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thioacetylphenylglycyl, 2-[2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiopropionyl]amino-3-phenylpropionyl und dgl.), 34. Phenyl- und Indan-yloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-indanoyloxycarbonylacetyl, 3-Phenyl-2-indanoyloxycarbonylpropionyl und dgl.), 35.
Dihydrophenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), 36. Dihydrophenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2 (2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonyla mino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), 37. 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (z.B.
3-[2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-4ylcarbonyl, 3-[2- (oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthylisoxazol-4-ylcarbonyl und dgl.), 38. Thienylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(2-Thienyl)acetyl, 3-(2 Thienyl)propionyl und dgl.), 39. Thienyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-Amino-3-(2-thienyl)propionyl und dgl.), 40. Thienyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z. B. 2-Methoxycarbonylamino-2 (2-thienyl-)acetyl, 2- (1 -Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2-thienyl) acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3 -(2-thienyl)propionyl und dgl.), 41. Tetrazolylniedrigalkanoyl )z.B. 2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetyl, 3-(lH-Tetrazol-1-yl)propionyl, 4-(lH-Tetrazol-1-yl)butyryl und dgl.), 42. Thiadiazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(1,2,5-Thiadiazol-3- yl)acetyl, 2-(1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl, 3-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)propionyl und dgl.), 43.
Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-(1,3,4-Thiadiazol2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl, 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.), 44. Halogenbenzo-triazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[4- (oder 5oder 6- oder 7-)Chlor-lH-benzotriazol- 1-yljacetyl, 2-[4- (oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-1H-benzotriazol-1- yl]acetyl, 3-[4- (oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benzotriazol-2yl]propionyl und dgl.), 45. Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-(5 Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyd)acetyl, 2-(4-Methyl-1 ,2,5-thiadiazol-3-yloxy)acetyl, 2-(5-Äthyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yloxy)propionyl und dgl.), 46.
Dihydropyranyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-Amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), 47. Dihydropyranyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2 (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H pyran-3 -yl) acetyl, 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-(5 ,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3 -(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.) und 48. Sydnonylniedrigalkanoyl (z.B. 2- (Sydnon-3 -yl)acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)propionyl und dgl.).
Der Ausdruck eine geschützte Aminogruppe , für den R1' steht, umfasst Acylamino- und Amino-Gruppen, die durch andere Aminoschutzgruppen als die oben erläuterten Acylgruppen substituiert sind. Der Ausdruck Acylaminogruppe , für den R1 steht, umfasst die oben angegebenen Acylaminogruppen.
Der Ausdruck eine geschützte Carboxygruppe , für den R2 und R21 stehen, umfasst einen Ester, ein Säureamid, ein Säureanhydrid, ein Salz und dgl.; geeignete Ester sind z.B. die Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten: geeignete Silylester sind z.B. Triniedrigalkylsilylester (z.B.
Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.) und dgl.; geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie zB.
niedere oder höhere aliphatische Ester, z.B. niedere Alkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyl äthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (z.B.
Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), niedere Alkenylester (z.B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.), niedere Alkinylester (z.B. 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.), und dgl. sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (z.B. Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (z.B. Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylaminoester (z.B.
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dgl.), niedere Alkylidenaminoester (z.B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl.), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfe- nylmethylester und dgl.) und dgl.); geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind z.B. Arylester (z.B. Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (z.B.
Benzyl-, Phenäthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (z.B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (z.B. Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyl äthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (z.B. Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dgl.), Aryloylaminoester (z.B.
Phthalimidoester und dgl.) und dgl.; geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind z.B. heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., geeignete heterocyclische Ester sind z.B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder unkondensierte 3bis 8-gliedrige heterocyclische Ester mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen (z.B.
Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl, Pyrazolylester und dgl.) und dgl.; zu geeigneten heterocyclischen Niedrigalkylestern gehören z.B. durch einen gesättigten oder ungesättigten, kondensierten oder unkondensierten 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen (z.B. durch Pyridyl, Piperidino, 2-Pyridon-1-yl, Tetrahydropyranyl, Chinolyl, Pyrazolyl und dgl.) substituierte Niedrigalkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylester und dgl.) und dgl.; die Silylester, die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z.B. Niedrigalkyl (z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (z. B.
Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl. enthalten, wie z.B. die Mono- (oder Dioder Tri-)halogenniedrigalkylester (z.B. die Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dgl.), die Cyanoniedrigalkylester (z.B. die Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), die Mono- (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylester (z.B. die 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), die Niedrigalkansulfonylphenylester (z.B. die 4-Methan sulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dgl.), die 2oder 3- oder 4-)Phenylazophenylester, die Mono- (oder Dioder Tri-)nitrophenylester (z.B.
die 4-Nitrophenyl-2,4-dinitrophenyl-j 3,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), die Mono- (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (z.B. die 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5 Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.), die Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkylester (z.B. die 2 Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3 ,4,S-Trinitrobenzylester und dgl.), die Mono- (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (z.B. die 2-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethyloxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester und dgl.), die Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (z.B. die 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten Säureamiden gehören z.B. N-Niedrigalkylsäureamid (z.B. N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedrigalkylsäureamid (z.B. N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (z.B. 4-Methylimidazol, 4 Äthylimidazol und dgl.), und dgl.; zu geeigneten Säureanhydriden gehören z.B. ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (z.B. Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenid (z.B. Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (z.B. Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (z.B. Methylcarbonat, Äthylacarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (z.B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 9-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (z.B.
Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (z. B. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furan essigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure und dgl.) oder ein symmetrisches Anhydrid und dgl.; und zu geeigneten Säuresalzen gehören ein Säuresalz mit einem Metall (z.B. Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.) oder einem organischen Amin (z.B. Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und dgl.) und dgl.
Der Ausdruck Niedrigalkyl , für den R3 steht, bedeutet eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dgl.
Der Ausdruck ein Rest einer Thiolverbindung HR4 , für den R4 steht, bedeutet einen Rest, den man erhält, wenn man das Wasserstoffatom von einer Thiolverbindung HR4 weglässt; zu geeigneten Resten von Thiolverbindungen gehören eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Thiolverbindung, eine aromatische Thiolverbindung oder eine heterocyclische Thiolverbindung.
Beispiele für geeignete aliphatische Thiogruppen sind z.B.
Niedrigalkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio und dgl.), Niedrigalkenylthio (z. B. Vinylthio, 1-Ixopropenylthio, 3-Butenylthio und dgl.), und dgl.
Beispiele für geeignete substituierte aliphatische Thiogruppen sind Niedrigalkoxyniedrigalkylthio (z. B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio und dgl.), Ar-niedrigalkylthio (z. B.
Benzylthio, Phenäthylthio, Xylylmethylthio und dgl.), Halogenphenylniedrigalkylthio (z.B. 4-Chlorbenzylthio, 4-Brombenzylthio und dgl.), Nitrophenylniedrigalkylthio (z.B. 4 Nitrobenzylthio und dgl.), Mono- (oder Di-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylthio (z. B. 4-Methoxybenzylthio, 2,4-Dimethoxybenzylthio und dgl.), Halogen- und Niedrigalkoxy-sub- stituiertes Phenyiniedrigalkylthlo (z. B. 2-Chlor-4-methoxy- benzylthio und dgl.) und dgl.; zu geeigneten aromatischen Thiogruppen gehören z.B.
Arylthio (z.B. Phenylthio, Xylylthio, Tolylthio, Naphthylthio und dgl.), zu geeigneten substituierten aromatischen Thiogruppen gehören z.B. Mono- (oder Di-)halogenphenylthio (z.B.
Chlorphenylthio, Bromphenylthio, Dichlorphenylthio und dgl.), Nitrophenylthio, Mono- (oder Di-)niedngalkoxyphenyl- thio (z. B. Methoxyphenylthio, Dimethoxyphenylthio und dgl.), Halogen- und Nitro-substituiertes Phenylthio (z.B. Chlornitrophenylthio und dgl.), und dgl.; geeignete heterocyclische Gruppen in den heterocyclischen Thiogruppen können mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefelatom und dgl., enthalten.
Zu geeigneten heterocyclischen Gruppen gehören z. B. ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z.B. Thienyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z.B. Furyl und dgl.), ungesättigte 3bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B.
Oxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom enthalten (z.B. Benzoxazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel- und ein Stickstoffatom enthalten (z.B. Benzothiazolyl und dgl.) und zu geeigneten substituierten heterocyclischen Gruppen in den substituierten heterocyclischen Thiogruppen gehören z.B. die oben erwähnten heterocyclischen Gruppen, die substituiert sind durch 1 bis 6 geeignete Substituenten, wie z.B. einen Niedrigalkylrest (z. B. Methyl, Äthyl und dgl.), einen Niedrigalkoxyrest (z. B. Methoxy, Äthoxy und dgl.), ein Halogenatom (z.B.
Fluor, Chlor, Brom und dgl.), einen Nitrorest, einen Arylrest (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl und dgl.), einen substituierten Arylrest (z.B. Chlorphenyl, Nitrophenyl und dgl.), einen Ar-niedrigalkylrest (z.B. Benzyl, Phenäthyl und dgl.) oder dgl.
Der Ausdruck ein Rest eines Amins , für den Rs steht, umfasst einen Rest eines primären Amins (z.B. einen Rest eines primären aliphatischen Amins, einen Rest eines primären aromatischen Amins und dgl.) oder einen Rest eines sekundären Amins (z.B. einen Rest eines sekundären aliphatischen Amins, einen Rest eines sekundären aromatischen Amins, einen Rest eines sekundären cyclischen Amins und dgl.); geeignete Reste eines primären aromatischen Amins sind z.B. Niedrigalkylamino (z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylamino (z.B. Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und dgl.) und dgl.; geeignete REste eines primären aromatischen Amins sind z.B. Arylamino (z.B. Anilino und dgl.), Ar-niedrigalkylamino (z.B.
Benzylamino, Phenäthylamino und dgl.) und dgl.; geeignete Reste eines sekundären aliphatischen Amins sind z.B. Diniedrigalkylamino (z.B. Dimethylamino, Methyläthylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Dibutylamino und dgl.) und dgl.; geeignete Reste eines sekundären aromatischen Amins sind z.B. Diarylamino (z.B. Diphenylamino und dgl.), Bisar-niedrigalkylamino (z.B. Dibenzylamino, Diphenäthylamino und dgl.) und dgl.; und geeignete Reste eines sekundären cyclischen Amins sind z.B. Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 4-Methylpiperazinyl und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Amin in dem Ausdruck der Rest eines Amins , für den Y steht, umfasst ein aliphatisches oder aromatisches oder heterocyclisches Amin, Aminobenzoesäure, Aminobenzolsulfonsäure, Pyrrol, ein substituiertes Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol oder ein Salz davon.
Beispiele für geeignete aliphatische Amine sind Mono (oder Di-)niedrigalkylamin (z.B. Methylamin, Diäthylamin und dgl.) und dgl.; Beispiele für geeignete aromatische Amine sind Anilin, Toluidin, Nitroanilin, Nitrotoluidin, Naphthylamin und dgl.; Beispiele für geeignete heterocyclische Amine sind Pyrrolylamin und dgl.
Beispiele für geeignete substituierte Pyrrole sind Niedrigalkylpyrrol (z.B. Methylpyrrol, Äthylpyrrol und dgl.) und dgl.; und
Beispiele für geeignete Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind Metallsalze (z.B. Natrium-, Kaliumsalze und dgl.) und dgl.
Besonders geeignete Reste eines Amins sind die Arylaminoreste, z.B. der Anilinorest.
Beispiele von geeigneten Gruppen Z sind Säurereste, z.B.
Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor), Acyloxy (z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig bzw. nieder steht für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck höher steht für eine Kohlenstoffkette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können.
Die Ausgangsprodukte der Formel IV können durch Umsetzung der Verbindung II oder Verbindung III mit einer Verbindung HZ, in welcher Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Beispiele für geeignete aliphatische Amine sind Mono (oder Di-)niedrigalkylamin (z.B. Methylamin, Diäthylamin und dgl.) und dgl.; Beispiele für geeignete aromatische Amine sind Anilin, Toluidin, Nitroanilin, Nitrotoluidin, Naphthylamin und dgl.; Beispiele für geeignete heterocyclische Amine sind Pyrrolylamin und dgl.;
Beispiele für geeignete substituierte Pyrrole sind Niedrigalkylpyrrol (z.B. Methylpyrrol, Äthylpyrrol und dgl.) und dgl..
Das Verfahren wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Wasser, eines niederen Alkohols, Chloroform, Essigsäure, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril, Formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eines anderen Lösungsmittels, das auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluss ausübt, durchgeführt.
Wenn in der Umsetzung die Verbindung II als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Entfernungsmittels einer Thiolverbindung HR4, z.B. einer Lewis-Säure (z.B. Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Borfluorid und dgl.), Kupfer(II)-oxid, Silbernitrat, Silberfluorid, Silberoxid, Silbercarbonat, Quecksilber(II)-oxid, Quecksilber(II)-sulfat, Quecksilber(II)-acetat, Silberfluorborat, Silberperchlorat, Silberisocyanat und dgl., durchgeführt.
Wenn in der Reaktion die Verbindung m als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird das Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Borfluorid und dgl., durchgeführt.
Wenn in der Reaktion die Verbindung IV, worin Z Halogen bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie Silberfluorborat, Silberisocyanat, Silberperchlorat, Silberacetat und dgl., durchgeführt.
Wenn bei der Reaktion Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7 durchgeführt, und wenn ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Formamid, verwendet wird, wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. eines Hydroxyds oder Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetalls (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.) und dgl. oder in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Tri äthylamin und dgl.), Pyridin, a-Picolin, 1,8-Diazabicy clo[5,4,0]undecen-7, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4 Diazabicyclo[2,2,2]octan, einer quaternären Ammoniumhydroxidverbindung und dgl., durchgeführt.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und das erfindungsgemässe Verfahren kann in befriedigender Weise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung in dem erfindungsgemässen Verfahren umgewandelt wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung in dem erfindungsgemässen Verfahren umgewandelt wird.
Die Verbindung Ix kann in der Weise hergestellt werden, dass man aus der Verbindung VIII die Aminoschutzgrippe eliminiert. Diese Eliminierungsreaktion wird auf übliche Weise durchgeführt, beispielsweise nach einer Methode, bei der eine Säure oder Hydrazin verwendet wird, durch Reduktion und dgl. Diese Methoden können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, kann sie auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschliessend mit einem Iminoveresterungsmittel, erforderlichenfalls, danach durch Hydrolyse eliminert werden.
Die Eliminierungsreaktion mit der Säure ist eine der am häufigsten angewendeten Methoden für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden und dgl. Eine geeignete Säure ist in diesem Falle eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann und Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Die für die Reaktion geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und je nach den anderen Umständen ausgewählt werden. Die Eliminierungsreaktion mit der Säure kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, von Wasser oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird üblicherweise bei Phthaloyl angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen angewendet bei beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl.
Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode umfasst beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Metalls (z.B. Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder einer Kombination aus einer Metallverbindung (z.B. Chrom(II)chlorid, Chrom(II)-acetat und dgl.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.), und die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalaysators für die katalytische Reduktion. Zu Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion gehören z.B. Raney-Nickel, Platinoxid, Palladiumkohle und andere übliche Katalysatoren.
Die Schutzgruppe Trifluoracetyl kann in der Regel eliminiert werden durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit der Base und halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl und 8-Chinolyloxycarbonyl werden in der Regel eliminiert durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink und dgl. Wenn die Schutzgruppe Acyl ist, kann das Acyl eliminiert werden durch Umsetzung mit dem Iminohalogenierungsmittel und dann mit dem Iminoverätherungsmittel, worauf sich erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl. Die Temperatur der Iminohalogenierungsreaktion ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen zufriedenstellend ab.
Beispiele für geeignete Iminoverähterungsmittel, mit denen das bei der Iminohalogenierungsreaktion erhaltene Produkt umgesetzt wird, sind z.B. Alkohole, wie ein Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dgl.) an seinem Alkylrest und ein Metallalkylat, z.B. ein Alkalimetallalkylat (z.B. Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dgl.) oder ein Erdalkalimetallalkylat (z.B. Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), das von dem Alkohol abgeleitet ist. Die Temperatur der Iminoverähterungsreaktion ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen in zufriedenstellender Weise ab. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert.
Die Hydrolyse läuft zufriedenstellend ab, wenn man die Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin und dgl., oder eine Säure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., enthalten. Wenn die Schutzgruppe Acyl ist, kann das Acyl durch die oben erwähnte Hydrolyse oder durch eine andere übliche Hydrolyse eliminiert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und kann je nach der Aminoschutzgruppe und der angewendeten Eliminierungsmethode ausgewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder schwachem Erwärmen, durchgeführt.
Die so erhaltene Verbindung IX kann erforderlichenfalls nach einer üblichen Methode in das gewünschte Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Verbindung X kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung IX oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel. Ein geeignetes Salz der Verbindung IX ist ein organisches Säuresalz (z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) und ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dgl.) und dgl.
Beispiele für Acylierungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, Kohlensäureester, Carbaminsäure und Thiosäure und die reaktiven Derivate dieser Säuren. Beispiele für reaktive Derivate sind ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester, ein Isocyanat und ein Isothiocyanat und dgl.
und konkrete Beispiele sind ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Halogenwasser :stoffsäure (z.B. Säurechlorid), Schwefelsäure, Monoalkylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein Ester (z.B.
Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenyl ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl thioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl ester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid).
Die obigen reaktiven Derivate werden je nach Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn bei der Acylierungsreaktion eine freie Säure verwendet wird, kann vorzugsweise ein Kondensationsmittel, wie N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, N Cyclohexyl-N' -morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N1-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dime- thylaminopropyl)carbodiimid, N,N1-Carbonyldi-(2-methylimi- dazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimid, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1 -Alkoxy- 1 -chloräthy- len, Trialkylphosphit, Äthylphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid,
Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, das intramolekulare 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Salz, (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-2,2,4,4,6,6-hexahydro- 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin oder ein gemischtes Kondensationsmittel, wie Triphenylphosphin und ein Tetrahalogenkohlenstoff (z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff und dgl.) oder ein Halogen (z. B. Chlor, Brom und dgl.) und dgl., zugegeben werden.
Ein Beispiel für eine Acylgruppe, die durch das oben angegebene Acylierungsmittel in die Aminogruppe eingeführt werden kann, ist beispielsweise eine dehydrolysierte Gruppe jeweils einer aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäure und der entsprechenden Sulfonsäure, des entsprechenden Kohlensäureesters, der entsprechenden Carbaminsäure und Thiosäure und dgl. und eine speziellere Acylgruppe kann die gleiche Acylgruppe sein, wie sie oben bei der Erläuterung der Acylgruppen in der Acylaminogruppe für R1 angegeben ist.
Die Acylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, 'Chloroform, Methylenchlorid, Äthandichlorid, Tetrahydrofu uran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und dgl., und es kann auch ein hydrophiles Lösungsmittel, wie oben erwähnt, in Form eines gemischten Lösungsmittels mit Wasser verwendet werden.
Die Acylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base (z.B. eines Alkalimetallbicarbonats und dgl.) und einer organischen Base :(z.B. Trialkylamin, N,N-Dialkylamin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1 ,4-Diazabicy- clo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7- und dgl., durchgeführt werden. In der Reaktion kann als Lösungsmittel eine flüssige Base oder ein flüssiges Kondensationsmittel verwendet werden. Bezüglich der Temperatur besteht bei der erfindungsgemässen Reaktion keinerlei Beschränkung und sie kann unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxygruppe während der Reaktion oder Nachbehandlung in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird.
Die Verbindung II kann in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindung XV mit einer Thiolverbindung oder einem Salz davon umsetzt. Beispiele für in der Reaktion verwendbare Thiolverbindungen sind substituiertes oder unsubstituiertes, aliphatisches Thiol, aromatisches Thiol oder heterocyclisches Thiol. Ein Beispiel für ein geeignetes aliphatisches Thiol ist ein niederes Alkanthiol (z. B. Methanthiol, Äthanthiol, Propanthiol, Isopropanthiol, Butanthiol, Isobutanthiol und dgl.), ein niederes Alkenthiol (z.B. 1-Isopropenthiol, 3 Butenthiol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete substituierte aliphatische Thiole sind Niedrigalkoxyniedrigalkanthiol (z.B. Methoxymethanthiol, Äthoxyäthanthiol und dgl.), Ar-niedrigalkanthiol (z.B. Phenylmethanthiol, Phenyläthanthiol, Xylylmethanthiol und dgl., Halogenphenylniedrigalkanthiol (z. B. 4-Chlorphenylmethanthiol, 4-Bromphenylmethanthiol und dgl.), Nitrophenylniedrigalkanthiol (z. B. 4-Nitrophenyläthanthiol und dgl.), Mono (oder Di-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkanthiol (z.B. 4-Methoxyphenylmethanthiol, 2,4-Dimethoxyphenylmethanthiol und dgl.), Halogen- und Niedrigalkoxy-substituiertes Phenylniedrigalkanthiol (z. B. 2-Chlor-4-methoxyphenylmethanthiol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete aromatische Thiole sind Arenthiol (z.B. Benzolthiol, Xylolthiol, Toluolthiol, Naphthalinthiol und dgl.); Beispiele für geeignete substituierte aromatische Thiole sind Mono- (oder Di-)halogenbenzolthiol (z. B. Chlorbenzolthiol, Brombenzolthiol, Dichlorbenzolthiol und dgl.), Nitrobenzolthiol, Mono- (oder Di-)niedrigalkoxybenzolthiol (z.B.
Methoxybenzolthiol, Dimethoxybenzolthiol und dgl.), Halogen- und Nitro-substituiertes Benzolthiol (z.B. Chlornitrobenzolthiol und dgl.) und dgl.; geeignete heterocyclische Gruppen in dem heterocyclischen Thiol können mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefelatom und dgl. enthalten; geeignete heterocyclische Gruppen sind z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom (z.B.
Thiophen und dgl.), eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (z.B. Furan und dgl.), eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (z.B. Pyrrol, Pyridin, Imidazol, Triazol, Tetrazol und dgl.), eine gesättigte 3- bis
8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (z.B. Pyrrolidin, Piperazin, Piperizin, Homopiperizin und dgl.), eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol und dgl.), eine ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Oxazol, Oxadiazol, Oxatriazol und dgl.), eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B.
Thiazol, Thiadiazol, Thiatriazol und dgl.), eine ungesät tigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe mit einem Sauer stoff- und Stickstoffatom (z.B. Benzoxazol und dgl.), eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe mit einem
Schwefel- und Stickstoffatom (z.B. Benzothiazol und dgl.); und zu geeigneten substituierten heterocyclischen Gruppen in dem substituierten heterocyclischen Thiol gehören z.B. die oben erwähnten heterocyclischen Gruppen, die mit 1 bis 6 geeigneten Substituenten, wie z.B. Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl und dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy und dgl.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und dgl.), Nitro, Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl und dgl.), substituiertem Aryl (z.B.
Chlorphenyl, Nitrophenyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (z.B.
Benzyl, Phenäthyl und dgl.) oder dgl., substituiert sind;
Geeignete Salze der Thiolverbindungen sind z.B. Metallsalze, wie Natrium-, Kaliumsalze und dgl.
Wenn die Verbindung XV, worin Z" Halogen bedeutet, in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenentfernungsmittels, z.B. einer Base, durchgeführt. Wenn eine flüssige Thiolverbindung verwendet wird, kann die flüssige Thiolverbindung als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Phosphatpuffer und dgl.
Unter Umständen kann die Verbindung II, worin R4 eine Gruppe der Formel
EMI9.1
bedeutet, die von der Verbindung XV, anders als die Thiolverbindung, abgeleitet ist, in der Reaktion auch erhalten werden kann. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung XII kann hergestellt werden, indem man die Verbindung XI einer Carboxyschutzgruppen-Eliminierungsreaktion unterwirft Bei der Eliminierungsreaktion können alle üblichen Methoden angewendet werden, wie sie bei der Eliminierungsreaktion angewendet werden, sowie alle üblichen Methoden, wie sie bei der Eliminierungsreaktion für die geschützte Carboxygruppe angewendet werden, z.B. kann die Reduktion, die Hydrolyse und dgl., angewendet werden.
Wenn die geschützte Gruppe ein aktiver Ester, ein aktives Amid, ein Säurehalogenid oder ein Säureazid ist, können diese durch Hydrolyse eliminiert werden, wobei sie in der Regel unter milden Hydrolysebedingungen eliminiert werden, indem man sie beispielsweise mit Wasser in Kontakt bringt. Die Reduktion ist beispielsweise auf den 2-Jodäthylester, den 2,2,2-Trichloräthylester, den Benzylester und dgl. anwendbar.
Die Eliminierungsreaktion mit einer Säure kann für geschützte Gruppen, wie p-Methoxybenzylester, tert.-Butylester, tert. Pentylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethyloxybenzylester, 1-Cyclopropyläthylester und dgl., angewendet werden. Die Eliminierungsreaktion mit einem wasserfreien basischen Katalysator kann für Schutzgruppen, wie Äthinylester, 4-Hydroxy-3,5-di-(tert.butyl)benzylester und dgl., angewendet werden. Bei der Eliminierungsreaktion ist auch die Reduktion anwendbar,beispiels- weise die Reduktion durch Verwendung eines Metalls (z.B.
Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder einer Chrom(II)-salzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) und die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators.
Beispiele für Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind ein Platinkatalysator (z.B. Platindraht, Platinschwamm, Platimnoor, kolloidales Platin und dgl.), ein Palladiumkatalysator (z.B. Palladiumschwamm, Palladiummoor, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silikagel, kolloidales Palladium und dgl.), ein Nickelkatalysator (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel und dgl.) und dgl. Beispiele für geeignete Säuren, die für die Eliminierungsreaktion verwendet werden können, sind Ameisensäure, Trihalogenessigsäure (z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.), Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, eine gemischte Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete wasserfreie basische Katalysatoren für die Eliminierungsreaktion sind z.B. Natriumthiophenphenolat, (CH3)2LiCu und dgl. Wenn die Schutzgruppe durch Behandlung mit Wasser oder einer flüssigen Säure in der Reaktion eliminiert wird, kann die erfindungsgemässe Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn in der Reaktion ein Lösungsmittel verwendet wird, kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform. Tetrahydrofuran, Aceton und dgl. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keinerlei spezielle Beschränkung und sie kann in geeigneter Weise, je nach verwendeter Ausgangsverbindung und je nach in der Praxis angewendeter Eliminierungsmethode, ausgewählt werden.
Unter Umständen kann eine geschützte Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, die in der Ausgangsverbindung enthalten ist, bei der Reaktion oder Nachbehandlung in eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe umgewandelt werden. Die so erhaltene Verbindung XII kann erforderlichenfalls in das gewünschte Salz eines Metalls (z.B. Natrium, Kalium und dgl.) oder einer organischen Base umgewandelt werden.
Zum besseren Verständnis der in den folgenden Beispielen verwendeten chemischen Nomenklatur werden hier das Ausgangsprodukt und das Endprodukt von Beispiel 1-1 mit anderen systematischen Namen erwähnt: 4-(Benzothiazol-2-yl-dithio)-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-- a-(1-propen-2-yl)-1-azetidinessigsäure-(2,2,2-trichloräthyl)- ester oder auch 2-[4-(Benzothiazol-2-yl-dithio)-2-oxo-3-(2-phenoxyaceta- mido)-1 -azetidinylj-3-methylen-buttersäure-(2,2,2-trichlor- äthyl)ester (Ausgangsprodukt) bzw.
2-Chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3 - carbonsäure-(2,2,2-trichloräthyl)ester (Endprodukt).
I. Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1-1
0,65 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-
4-(benzothiazol-2-yl)dithio- a-isopropenyl-1-azetidinacetat wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden
0,16 g Kupfer(II)-chlorid zugegeben, und dann wurde die
Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsul fat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 0,56 g öliges 2,2 ,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2 methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film): 3350, 1785, 1760,
1685 cm-t.
Beispiel 1-2
0,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4- (benzothiazoi-2-yl)dithio-a-isopropenyl- -azetidinacetat wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden
0,16 g Kupfer(II)-chlorid zugegeben und dann wurde die
Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle wurden mit Äther gewaschen, und man erhielt 0,45 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 108-1090C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1785, 1763, 1656 cm-1.
Beispiel 1-3
0,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4- (benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropenyl-1-azetidinacetat wurden in 12 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,44 g Quecksilber(II)-chlorid zugegeben, und dann wurde die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der dabei erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, und man erhielt 190 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2- methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln, F. 104-1050C, aus der dritten und vierten Fraktion, wobei die einzelnen Fraktionen jeweils in 50 ml entnommen wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1785, 1763, 1656 cm-1.
Beispiel 1-4
Zu einer Lösung von 0,12 g Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxy acetamido)-4-anilinothio-a-isopropenyl-1-azetidinacetat in 5 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 0,8 ml 5 %iger methanolischer Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und man erhielt 0,085 g öliges Methyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacet amido)-penam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform): 3400, 1790, 1760, 1680 cm-'.
Beispiel 1-5
Bei Verwendung von 0,43 g Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxy acetamido)-4-propylaminothio-a-isopropenyl- 1 -azetidinacetat in dem in Beispiel 1-4 beschriebenen Verfahren erhielt man
0,36 g öliges Methyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxy acetamido)penam-3-carboxylat.
Nach den gleichen Verfahren wie in diesem Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyl- acetamido)penam-3-carboxylat, F. 90-93"C (Zers.), (2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(2,2,2- trichloräthoxy)carbonylphenylglycyl] aminopenam-3 -car- boxylat (Pulver), (3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phen- oxyacetamido)penam-3-carboxylat (harzartig), (4) 1-Cyclopropyläthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyl- acetamido)penam-3-carboxylat (Öl), (5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(sydnon-
3-yl)-acetamido]penam-3-carboxylat (amorph), (6) 2,2,
2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(4-hydr- oxyphenyl)-2-(1-cyclopropyläthoxy)carbonyl-aminoacet- amido]penam-3-carboxylat (Pulver), (7) 2,2, 2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6- [2-(2-thie- nyl)-acetamidolpenam-3-carboxylat (Öl), (8) 3,5-Di-tert. - butyl-4-hydroxybenzyl-2-brommethyl-2-meth yl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat (weisses kristallines Pulver), (9) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(1 cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3 carboxylat (F. 130-135"C), (10) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-cyano- acetamido)penam-3 -carboxylat (amorph).
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Eine Mischung aus 1,08 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-bromme- thyl-2-methyl-6-(2-phenylacctamido)penam-3-carboxylat,
0,26 g Natriumazid, 20 ml Aceton und 4 ml Wasser wurde 4
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfer nen des Acetons unter vermindertem Druck wurde der Rück stand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und ausserdem mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab destilliert und zu dem Rückstand wurde eine geringe Menge Äther zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert.
Der kristalline Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, und man erhielt 150 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-azidomethyl-2methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat. Diese Substanz wurde durch Zugabe einer geringen Menge einer Mischung aus Äther und Petroläther kristallisiert und die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert unter Bildung der reinen Verbindung, F. 105106CC.
Analyse für ClsHlsNsO4SCl3
C H N S Cl berechnet: 42,66 3,58 13,82 6,33 20,99 gefunden: 42,66 3,40 13,69 6,79 20,74
Beispiel 2-2
1,10 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2- phenylacetamido)penam-3-carboxylat wurden in 15 ml Methy lenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,28 g Anilin unter
Kühlen bei - 10 C zugegeben, und dann wurden 0,43 g Silber fluorborat zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reak tionsmischung mit einer verdünnten wässrigen Phosphorsäure lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel ab destilliert Der
Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (20 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert.
Das Eluat wurde in Fraktionen zu jeweils etwa 20 ml aufgeteilt. Die zweite bis siebte Fraktion wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,84 g 2,2,2-Trichlor äthyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam- 3-carboxylat erhielt, F. 148-1490C.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3): 3400, 1780, 1765,
1680 cm-l.
Beispiel 2-3
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2-2 erhielt man bei Verwendung von 0,88 g 2-Brommethyl-2-methyl-6 (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat, 0,28 g Anilin, 0,43 g Silberfluorborat und 15 ml Methylenchlorid 0,41 g öliges Methyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat aus der dritten bis siebten Fraktion.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3): 3410, 1785, 1748, 1690 cm-l.
Nach demselben Verfahren wurde hergestellt:
EMI11.1
<tb> No. <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Y <SEP> Eigenschaften
<tb> <SEP> des <SEP> Produkts
<tb> 1 <SEP> o:-i2 <SEP> OONu <SEP> -COOH <SEP> CH3 <SEP> -Nt <SEP> j <SEP> F. <SEP> 1200C
<tb> Nach der Reaktion IX # X wurden die folgenden - Verbindungen hergestellt:
EMI11.2
EMI11.3
<tb> <SEP> Nr. <SEP> R2" <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> y <SEP> X <SEP> Eigenschaften <SEP> des <SEP> Produkts
<tb> 1 <SEP> $%¸\o2oo:- <SEP> -COOCH2CCl3 <SEP> -CH3 <SEP> CON <SEP> - <SEP> F.
<SEP> 105-1060C
<tb> <SEP> -COOCH2 <SEP> CCI3 <SEP> -CH3 <SEP> -N3 <SEP> -S- <SEP> F.105-106"C
<tb> 2 <SEP> O- CU2C NH- <SEP> -COOCH3 <SEP> -CHt <SEP> -NH <SEP> IR-Absorptionsspektrum <SEP> (CHCl3)
<tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> 3410, <SEP> 1785, <SEP> 1748, <SEP> 1690 <SEP> Cm-1
<tb> 3 <SEP> OH2CONH- <SEP> -COOCH2CC13 <SEP> -CH3 <SEP> -NH- <SEP> - <SEP> F. <SEP> 141490C
<tb> 4 <SEP> )OH2OONH <SEP> -COOH <SEP> -CHt <SEP> - <SEP> F. <SEP> 1200C
<tb>
Beispiel 3-1
1,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2- phenylacetamido)penam-3-carboxylat wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,5 ml Essigsäure und dann Zinkpulver unter Kühlen bei - 15 C zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Zinkpulver abfiltriert und das Filtrat wurde in Äthylacetat gegossen.
Die Lösung wurde 4mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in einer geringen Menge Methanol gelöst und dann durch Zugabe von Wasser zu der Lösung pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 0,50 g 2-Anili nomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3 -carbon- säure, F. 1200C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3400, 1780, 1745 cm-1.
AnalysefürC22H2304N3S- 1/2H20
C H N berechnet: 60,81 5,56 9,67 gefunden: 60,49 5,40 9,44