DE2558869A1 - Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittelzubereitungen - Google Patents
Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittelzubereitungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ~t" 1973
Dr.-Ing. K. Schönwaid, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. VV. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
Fu/Ax
5 Köln l, den 2j5. ßez. 1975
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
No. 25-1, Dojima-hama-dori 1-chome, Kita-ku, Osaka-shi,
Gsaka, Japan
'
Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
sovjie Arzneimittelzubereitungen.
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit antimikrobieller Aktivität mit breitem antimikrobiellem
Wirkungsspektrum, ihre Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Cephalosporinderivate sind bekanntlich Verbindungen mit antimikrobieller Aktivität. Um eine ausreichende antimikrobielle
Wirkung zu erzielen, müssen diese bekannten Cephalosporinderivate jedoch in großen Mengen verwendet
werden".
Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, Cephalosporinderivate
mit höherer antimikrobieller Wirkung und ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporinderivate
verfügbar zu machen.
In dem Bemühen, neue Cephalosporinderivate mit höherer antimikrobieller Aktivität und breitem antimikrobiellem
V.irkungsspektrum verfügbar zu machen, wurde von der Anmelderin nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in der die SuIfinylgruppen in der η-Form vor-
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Telefon: 02 21) 234541-4 · Teiex: 8882307 dopa d - Telegramm: Dompaimt Köln
liegen, eine höhere antimikrobielle Aktivität aufweisen:
O R?
R-S -fCH)-CO - NH—I i I v-i-J
1 η
In dieser Formel steht R-, für eine heterocyclische Gruppe
oder einen mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten niederen Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest, R„ für
ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, A für einen niederen Alkanoyloxyrest, eine basische stickstoffhaltige
Gruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe, eine N-substituierte oder N-unsubstituierte Carbamoyloxygruppe,
einen Aroyloxyrest, einen Aralkanoyloxyrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Mercaptogruppe, eine mit einem niederen
Alkylrest substituierte Mercaptogruppe, eine Arylmercaptogruppe, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte
Mercaptogruppe oder eine Azidogruppe, M für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest,
eine trisubstituierte Silylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHgOCOR^, in der R^ ein niederer Alkylrest, Arylrest
oder Aralkylrest ist, für eine Phenacylgruppe, ein pharmakologisch unbedenkliches ungiftiges Kation, eine
anionische Ladung oder bildet gemeinsam mit A eine einwertige Kohlenstoff-Säuerstoff-Bindung, und η hat
einen Wert von 1, 2 oder 3j wobei die R-Form als .optisches
Isomeres definiert wird, das die gleiche sterische Struktur wie ein optisches Isomeres hat, das eine
positive spezifische Drehung BlJ-q in Äthanol von zwei
Sulfinylgruppen-Stereoisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 R0
Is I2
Is I2
R1-S -(CH)5- COOH (II)
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hat, in der R., R? und η die oben genannten Eedeutungen
haben.
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II)
ist in der SuIfinylgruppe asymmetrisch und umfaßt zwei
optische Isomere. Demgemäß umfassen die von dieser Verbindung abgeleiteten Cephalosporine zwei Arten von optischen
Isomeren in der SuIf inylgruppe. E ε wurde coi'undan
caii Cephalosporine, die von einem optischen Isomeren
mit einer positiven spezifischen Drehung Ij\7Ώ in Äthanol
zv.'ischen zwei Isomeren der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II) abgeleitet sind, und Cephalosporine,
die von einem Gemisch abgeleitet sind, das ein optisches Isomeres der Verbindung der vorstehenden Formel
(II) mit einer positiven spezifischen Drehung IhJ in
Äthanol enthält, eine höhere antimikrobielle Aktivität als entsprechende Cephalosporine aufweisen, die vom
anderen optischen Isomeren der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II) mit negativer spezifischer Drehung
/cc/ in Äthanol aufweisen.
Die Definitionen der entsprechenden Symbole in der vorstehenden allgemeinen Formel (I) werden nachstehend gegeben.
Im Rahmen der Erfindung ist unter einer heterocyclischen
Gruppe ein Rest eines heterocyclischen Rings zu verstehen, der wenigstens ein Heteroatom aus der aus Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe in der monocyclischen oder bicyclischen Struktur enthält. Demgemäß
kann die heterocyclische Gruppe außerdem einen oder mehrere Substituienten enthalten. Als spezielle Beispiele der
heterocyclischen Gruppe seien genannt: Eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe , eine Pyridylgruppe, eine Imidazolylgruppe,
eine Oxazolylgruppe, Oxadiazolylgruppen, z.B.
ι 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-0xadiazolyl !
und 1,3,4-Oxadiazolyl, eine Thiazolylgruppe, Thiadiazolyl-
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gruppen, z.B. 1,2,3-Thiadiazolylgruppen, 1,2,5-Thiadiazolylgruppen
und 1,3,4-Thiadiazolylgruppen, Tetrazolylgruppen,
z.B. 1-H-Tetrazolyl- und 2-H-Tetrazolylgruppen,
Benzothiazolylgruppen, Isoxazolylgruppen, Benzoxadinylgruppen,
Benzothiazinylgruppen und Pyradizinylgruppen. Diese heterocyclischen Gruppen können substituiert oder
unsubstituiert sein. In den Pyridyl- und Pyridazinylgruppen kann eines der Stickstoffatome in Form eines
Oxyds vorliegen. Ferner kann in der Pyridylgruppe das Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest quaternisiert
sein.
Als Substituent für die heterocyclische Gruppe sind niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Halogenatome,
Arylreste, Aralkylreste und Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff enthaltende Reste zu nennen. Als spezielle
Beispiele sind Hydroxylgruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Monoalkylaminogruppen,
uialky!aminogruppen, Dialkylaminomethylreste,
niedere Alkoxyreste, niedere Alkoxymethylreste, niedere Alkylthiogruppen, Sulfonylgruppen, Mercaptogruppen und
Pyridy!gruppen zu nennen.
Als niedere Alkylreste kommen lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen in Frage. Als spezielle
Beispiele sind Methylreste, Äthylreste, Propylreste, Isopropylreste, Butylreste, Isobutylreste, tert.-Butylreste
und Amylreste zu nennen. Als niedere Alkoxyreste und niedere Alkylmercaptogruppen kommen auch entsprechende
Alkoxyreste und Alkylmercaptogruppen in Frage.
Als Aralkylreste kommen die vorstehend genannten niederen Alkylreste und Arylreste, die an die genannten niederen
Alkylreste gebunden sind, in Frage. Der Arylrest kann ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit
1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise mit 1 Substituenten sein. Die Substituenten können beispielsweise Halogenatome,
niedere Alkoxyreste (wobei der niedere Alkylrest
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die oben genannte Bedeutung haben kann), Hydroxylgruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen und Di-(niederalkyl)-aminogruppen
in Frage.
Als spezielle Beispiele von Arylresten seien genannt:
Fhenylreste, o-, m- und p-Chlorphenylreste, o-, m- und
p-Eromphenylreste, 3,4-Dichlorphenylreste, 3,5-Dibromphenylreste,
o—, m— und p—Tolylreste, p-Methoxyphenylreste,
3,4,5-Trimethoxyphenylresto , p-Hydroxyphenylreste,
o-Carboxyphenylreste und Naphthylreste. Als spezielle
Beispiele der Aralkylreste sind die verstehend genannten Aralkylreste zu nennen, z.B. Benzylreste, o-, m- und p-Brombenzylreste,
o—, m— und p-Methoxybenzylreste, Phen—
äthylreste, p-Chlorphenäthylreste, 3,5-Diäthylbenzylreste
und 3,4,5—Trichlorbenzylreste.
Als niedere Alkanoyloxyreste, Aroyloxyreste und Aralkanoyloxyreste
kommen Gruppen in Frage, die einen Acyl- . rest eines Säureesters enthalten. Im einzelnen ist die
niedere Alkanoylkomponente der niederen Alkanoyloxygruppe ein Acylrest einer niederen Fettsäure, die einen
niederen Alkylrest der vorstehend genannten Art enthält. :
Als spezielle Beispiele der niederen Alkanoyloxygruppe sind Acetoxygruppen, Propionyloxygruppen und Butyryloxygruppen
zu nennen. Als Aroyloxygruppen kommen die gleichen Gruppen, die von den vorstehend genannten Arylresten
abgeleitet sind, in Frage. Als Aralkanoyloxyreste eignen sich die gleichen vorstehend genannten Gruppen, die aus
einem Alkanoyloxyrest der vorstehend genannten Art, an die einer der vorstehend genannten Arylreste gebunden ist,
bestehen.
Als Gruppe, die basischen Stickstoff enthält, kommen Aminreste, z.B. Reste von Alkylaminen wie Methylamin, ι
Äthylamin, Dimethylamin und Triäthylamin, in Frage. Als quaternäre Ammoniumgruppen eignen sich Reste von N,Nf-Dibenzylpyridinium,
Pyridinium, 1-Chinolium und 1-Picolium.
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Als Beispiele geeigneter substituierter oder unsubsti— tuierter Carbamoyloxygruppen seien genannt: Car barnoyl oxy-Thiocarbamoyloxy,
N-niederalkyl-Carbamoyloxy, N-niederalkyl-Thiocarbamoyloxy,
N,N—Di—(niederalkyl)—carbamoyl—
oxy und N,N-Di-(niederalkyl)-thiocarbamoyloxy.
Wie bereits erwähnt, können A und M gemeinsam eine einwertige C-O-Bindung im Lactonring bilden.
Als Beispiele geeigneter ungiftiger Katione M seien genannt: Ionen von Metallen wie Aluminium, Alkalimetallen,
z.B. Natrium und Kalium, und Erdalkalimetallen, z.B. Calcium und Magnesium, und Ionen von Aminsalzen, z.B.
allgemein bekannten Aminosalzen, z.B. Salzen von Benzylamin,
N,N-Dibenzyläthylendiamin, Methylamin, Triäthylamin,
Prokain und N—Äthylpiperidin.
Als trisubstituierte Silylgruppen kommen Silylgruppen in Frage, die drei Substituenten aus der aus niederen
Alkylresten, Arylresten und Aralkylresten der vorstehend
genannten Art enthalten.
9 R2
T* ι
Als spezielle Beispiele der Komponente Rn-S-(CH) -
1 η
in den Verbindungen gemäß der Erfindung seien genannt: ;
1^-S-CH2- , Cl-
COOH
ι C
S-CH,
CH3O-
— S— CH0-
S-CH,
N \
-S-CH,
, , ,»-s-ciV
609 8 27/1034
λt/ \« C Γ*TT - . ,,
— Λ! S— O — \^Γ1 Λ ^^
ι3 ι
S-
— Ν
., Ji Q ·
N Ii
O
-S-CiI2-
-S-CiI2-
N jL_ 5 -CH2-
C2H5
S -CiU-
N — N
if ϋ
if ϋ
I1I
K N O
1 Il *
>-S-CH- ,
N-
Ii
O S-
O l—S — CI-L
CfU
N — N O
— S - CH2-
CH.
N N
L^nJ-S-CIL
N N O
N/ S-CH2-
J— S- CH,
— S- CH,
II
N
CIL
N
I H
CE
N O
I, ^
O/ S~CH2
609827/1034
τ s-CIi2-
M-N ? (' V
CH.
T>-s-
CII
3 N
N 9
X-S-CH2-- ,
\S
AIs spezielle Beispiele für A in der vorstehenden allgemeinen
Formel (I) seien genannt:
CH „
r ~
-II, -OCOCH3,
-S-C- NH.
-NH . ,
CE
-S-C -
-OCONH.
-OCON
.CH,
CH.
-OCO
-OCO-CH
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-OCH0
-SCH.
N3 , -S-
Il N
N N
— S ν
N M
-.ς a
N
-S-j U-CH2N(CH3) ο ,
-S-j U-CH2N(CH3) ο ,
CH. N-
N N
2 3 '
-s
-S \. J'-CF, -S —^v ^n ,
N jT- C-Hr
Ii 2 5
N. M
-S —V /-CH0NHCH- ,
N N
_Q
Ν—Ν
\ /S
CH2OCH3
609827/1034
N N
, -S —
CII2COOH
-S _
-S
NH
N=N
—Α -
Ν—ϋϊ
. -4 J ,
N-N
C2H5
N — N ίί
-CH,
ir
-s -J
-N
Ii
N
I
H
I
H
N N
N N
OH CH
Π11
-s-L Je
if
OBL
CH.
-S
CH,
N N
CH.
609827/1034
CH0 — N iT-CH-
-> ι j! -J
-s-\ A
ν—ρ—cn
-U
N CH. -s
I/ If
VN
VN N-
ί N
CIL
-S
N
i
CH.
i
CH.
-S
C II
25
25
-S
CH0=CHCH0-N
N CH2OCH3
-s4 ft
J, ,
CH
C2H5- N-J1-C
N
OH CH _—* N
N CH.
-S
C2H5
609827/1034
CH3OCH2 — N-
-s—^
—S —
-S
ί ϋ
! CH OCH
π—N ■s-O. _s_
CII3 ,
CB3T~i"
r
Nc/
-s_ll IJ- SS"
C0Hn 2 5 -S
-N
-S-
CH.
-S-Ü Ji_CH? -S-J J
^O / X-/
-N
CH
C2H5
C2H5 -S·
N '-C2H5
Besonders bevorzugt als Reste R. werden Thienyl, Pyridyl,
Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrini- ; dyl, Isoxazolyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, Tolyl und p-Meth-' oxyphenyl, die unsubstituiert oder mit niederen Alkyl- j resten oder Arylresten substituiert sein können.· Besonders bevorzugt für R^ werden 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, j 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-,
l,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Imidazolyl-, 3-Isoxazolyl-, \ l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 2-Pyri- j midyl- und Phenylreste. ί
Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrini- ; dyl, Isoxazolyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, Tolyl und p-Meth-' oxyphenyl, die unsubstituiert oder mit niederen Alkyl- j resten oder Arylresten substituiert sein können.· Besonders bevorzugt für R^ werden 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, j 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-,
l,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Imidazolyl-, 3-Isoxazolyl-, \ l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 2-Pyri- j midyl- und Phenylreste. ί
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A ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein niederer
Alkanoyloxyrest, ein Pyridiumrest, ein Tetrazolylthiorest,
ein Thiazolylthiorest, ein Triazolylthiorest, ein Methoxyrest oder ein Methylthiorest. Besonders bevorzugt
für A werden beispielsweise Wasserstoff, Acetoxy, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio
und 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I), in der R9 ein Wasserstoffatom ist und η für 1 steht, haben
die höchste antimikrobielle Aktivität.
^ie Verbindungen gemäß der Erfindung können nach den folgenden
Verfahren hergestellt werden:
Verfahren (A)
Verbindungen der allgemeinen Formel
(III)
in der A und M die oben genannten Bedeutungen haben, oder
ihre reaktionsfähigen Derivate werden mit einer Verbindung
der durch die vorstehende allgemeine Formel (II) dargestellten R-Form oder ihren aktivierten Formen umgesetzt.
durch die vorstehende allgemeine Formel (II) dargestellte Carbonsäure der R-Form ist eine Carbonsäure, die
durch Bindung einer Gruppe der Formel -COOH an den Teil ι
O R
f i2 ;
R.-S-(CH)0 !
1 c. I
der R-Form in der gewünschten Verbindung gemäß der Erfin-
dung gebildet wird. Mit anderen Worten, die Carbonsäure j der vorstehenden Formel (II) hat eine positive spezifische
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Drehung LvJn in Äthanol.
Als reaktionsfähige Derivate der Verbindung der Formel
(III) sind die Silylester und Aminsalze zu nennen.
Als Beispiele von aktivierten Formen der Carbonsäure der Formel (II) sind Säurechloride, Säureanhydride, Amide,
Azide, aktive Ester und Salze, die mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall, Ammoniak oder einer organischen
Base gebildet werden.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) wird in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Chloroform oder Methylenchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat
oder Kaliumbicarbonat, bei Raumtemperatur oder unter
Kühlung durchgeführt.
Wenn die Verbindung der Formel (II) in Form einer freien Säure oder eines Salzes umgesetzt wird, wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimxd, Diphenylphosphor- !
säureazid, Diäthylphosphorsäurecyanid, Hexachlortriphos- :
photriazih oder Triazintrichlorid, durchgeführt.
Verfahren(B)
Wenn der Substituent A eine nucleophile Gruppe ist, wird
die gewünschte Verbindung durch Kondensation von 7-Aminocephalosporansäure mit einer Carbonsäure der Formel (II)
und Substitution der Acetoxygruppe des erhaltenen Cephalosporins mit einer nucleophilen Gruppe hergestellt.
Methode (C) .. j
I Eine Verbindung der Formel (III) wird mit einer Carbon- : :
säure der Formel (II) oder ihrer aktivierten Form mit Hilfe eines acylierenden Enzyms hergestellt, wobei ein
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Cephalosporin der Formel (I) gebildet wird.
Wenn die als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäure
der Formel (II) in der R-Form eine gleiche oder geringere Menge eines Isomeren enthält, das in der SuIfinylgruppe
eine Stereostruktur aufweist, die zu derjenigen der R-Form entgegengesetzt ist (mit negativer spezifischer
Drehung ZOJn in Äthanol), wird das erhaltene
Cephalosporin der Chromatographie, z.E. der Teilungs— Chromatographie der umgekehrten Phase, oder einer Umkristallisation
unterworfen, wodurch die gewünschte Verbindung der R-Form erhalten wird.
Die Reaktionstemperatur beim Verfahren gemäß der Erfindung ist im allgemeinen nicht wesentlich, jedoch wird
die Reaktion vorzugsweise unter Kühlung, z.B. auf etwa -20° bis O0C, oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die
Reaktionszeit ist ebenfalls nicht entscheidend wichtig und kann in Abhängigkeit von der Art des Ausgangsmaterials
und des verwendeten Lösungsmittels für die Reaktion, der angewandten Temperatur und anderen Faktoren
beispielsweise von einigen Minuten bis zu mehreren Stun—" den variieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) haben eine hohe antimikrobielle Aktivität gegen i grampositive und gramnegative Bakterien bei Tier und [
Mensch. Sie sind demgemäß wirksam für die Bekämpfung von Krankheiten, die durch Infektion mit diesen Bakterien !
hervorgerufen werden, wie Erkrankungen der Atemwege5
z.B. Bronchitis, Pneumonia und Pleuritis, Erkrankungen j der Leber, Galle und des Unterleibs, z.B. Cholecystitis [
und Peritonitis, Erkrankungen der Blut- und Herzgefäße, j z.B. Scheidewandentzündungen (septicemia), Erkrankungen j
der Harnwege, z.B. Pyelitis, Nephritis und Cystitis, ' und Hals-, Nasen- und Ohrenerkrankungen, z.B. Tympanitis;
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und Parotitis.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen,
die eine Verbindung der Formel (I) als wesentlichen
Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen ungiftigen Träger enthalten.
die eine Verbindung der Formel (I) als wesentlichen
Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen ungiftigen Träger enthalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden bei oraler
oder parenteraler Verabreichung wirksam vom lebenden
Körper aufgenommen. Bei parenteraler Verabreichung sind
die Wirkstoffe in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. sterilisiertem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Glucoselösung und gewöhnlichen Injektionsflüssigkeiten und
elektrolytischen Lösungen,gelöst.
oder parenteraler Verabreichung wirksam vom lebenden
Körper aufgenommen. Bei parenteraler Verabreichung sind
die Wirkstoffe in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. sterilisiertem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Glucoselösung und gewöhnlichen Injektionsflüssigkeiten und
elektrolytischen Lösungen,gelöst.
Die zu verabreichende Menge, d.h. die Dosierung der aktiven Cephalosporinverbindung (I) ist vom Arzt unter
Berücksichtigung von Alter und Gewicht der Patienten,
Art und Schwere der Krankheit und Störungen und anderer ; Faktoren zu bestimmen, jedoch beträgt die Tagesdosis für Erwachsene im allgemeinen etwa 250 bis 1000 mg. Diese
Dosis wird vorzugsweise in mehrere Gaben, z.B. drei oder \ mehr Gaben pro Tag unterteilt. In gewissen Fällen können ' auch größere Gesamttagesdosen wirksam verwendet werden.
Berücksichtigung von Alter und Gewicht der Patienten,
Art und Schwere der Krankheit und Störungen und anderer ; Faktoren zu bestimmen, jedoch beträgt die Tagesdosis für Erwachsene im allgemeinen etwa 250 bis 1000 mg. Diese
Dosis wird vorzugsweise in mehrere Gaben, z.B. drei oder \ mehr Gaben pro Tag unterteilt. In gewissen Fällen können ' auch größere Gesamttagesdosen wirksam verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter ,
erläutert.
Bezugsbeispiel 1 i
11,6 g 2-Mercaptothiophen und 10,4 g Monochloressigsäure
wurden 3 Stunden mit 8,8 g Natriumhydroxyd und 100 ml ι
ι Wasser am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch j
wurde mit Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt, wobei eine j ölige Substanz ausgefällt wurde. Die Fällung wurde mit
Äthylacetat extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei 12,1 g hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Die NMR-Spektralanalyse (CDCl3) des
Produkts hatte die folgenden Ergebnisse:
Äthylacetat extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei 12,1 g hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Die NMR-Spektralanalyse (CDCl3) des
Produkts hatte die folgenden Ergebnisse:
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J3,5 (Singlett, 2H), (^6,9-7,4 (Multiplett, 3H)
ill,6 (Singlett, IH).
8,7 g 2-Thienylthioessigsaure wurden in 30 ml Essigsäure
gelöst. Der Lösung wurden 6,8 ml 30%iges wässriges Wasserstoffperoxyd zugesetzt, während mit Eis gekühlt und
gerührt wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Essigsäure wurde vom Reaktionsgernisch
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 5,3 g
2-Thienylsulfinylessigsäure vom Schmelzpunkt 114-116°C erhalten wurden. Die NMR-Spektralanalyse (DMSO-d,-)
dieser Verbindung hatte die folgenden Ergebnisse:
ύ4,1 (Singlett, 2H), i>7,15 (Multiplett, IH)
ο 7,55(Triplett, IH), S 7,9 (Dublett, IH)
Elementaranalyse des Produkts als CcHcSnO0:
O D C. O
Berechnet: C = 37,88%, H = 3,18%, S = 33,71% Gefunden: C = 37,76%, H = 3,31%, S = 33,48%
1,00 g 2-Thienylsulfinylessigsäure und 2,57 g Glycin
wurden in 25 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde eingeengt und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand
erhaltene Pulver wurde mit 35 ml heißem Benzol gewaschen. Der unlösliche Feststoff wurde aus 20 ml Äthanol umkristallisiert.
1,50 g der erhaltenen Kristalle wurden mit \ Salzsäure behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die '
organische Schicht wurde eingeengt und aus Äthylacetat [ kristallisiert, wobei 0,35 g optisch aktive 2-Thienyl- !
sulfinylessigsäure erhalten wurden. Die in dieser Weise ι
erhaltene Verbindung hatte eine spezifische Drehung/a/^
in Äthanol von +11,0° t>ei C = 1,0 (Konzentration 1,OiS in .
Äthanol) .
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In 8 ml trockenem Aceton wurden 0,38 g 2-Thienylsulfinyl-
- —22°
essigsäure (Zoo/ : + 11,0°, C = 1,00, Äthanol), die a,uf die in Bezugsbeispiel 3 beschriebene Weise hergestellt worden war, gelöst. Der Lösung wurden 0,28 ml Triäthylamin und 3 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf -100C gekühlt, worauf 0,24 g Pivarylehlorid zugesetzt, wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -IG0C gerührt. Bei dieser Temperatur wurde ein flüssiges Gemisch von 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure, 0,28 g Triäthylamin, j5 ml Aceton und 3 ml Wasser auf einmal unter kräftigem Rühren ; dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei —10°C, eine Stunde bei O0C und eine.weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur unterhalb von 40°C eingeengt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit 2n-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,43 g rohe Kristalle erhalten wurden, die 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure der R-Form ent- ; hielten, die im SuIfoxyd optisch aktiv war. Die rohen Kristalle wurden der Säulenchromatographie unter Verwen- ; dung des Ionenaustauscherharzes "Sephadex Lh—20" (Her- ί steller Pharmaira Fine Chemicals AB) und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel unterworfen. Das reine Produkt wurde durch Fraktionieren gewonnen. '
essigsäure (Zoo/ : + 11,0°, C = 1,00, Äthanol), die a,uf die in Bezugsbeispiel 3 beschriebene Weise hergestellt worden war, gelöst. Der Lösung wurden 0,28 ml Triäthylamin und 3 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf -100C gekühlt, worauf 0,24 g Pivarylehlorid zugesetzt, wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -IG0C gerührt. Bei dieser Temperatur wurde ein flüssiges Gemisch von 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure, 0,28 g Triäthylamin, j5 ml Aceton und 3 ml Wasser auf einmal unter kräftigem Rühren ; dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei —10°C, eine Stunde bei O0C und eine.weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur unterhalb von 40°C eingeengt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Gemisch wurde mit 2n-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,43 g rohe Kristalle erhalten wurden, die 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure der R-Form ent- ; hielten, die im SuIfoxyd optisch aktiv war. Die rohen Kristalle wurden der Säulenchromatographie unter Verwen- ; dung des Ionenaustauscherharzes "Sephadex Lh—20" (Her- ί steller Pharmaira Fine Chemicals AB) und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel unterworfen. Das reine Produkt wurde durch Fraktionieren gewonnen. '
NMR-Spektrum (DMSO-dg), § ppm: j
2,0 ( Singlett, 3H), 3,6 (Quadruplett, 2H), 4,1 (Quadru- j
plett, 2H), 4,8 (Quadruplett, 2H), 5,1 (Dublett, IH),
5,7 (Quadruplett, IH), 5,1 (Dublett, IH), 5,7 (Quadruplett,
IH), 7,2 Triplett, IH), 7,6 Dublett, IH),
8,0 (Dublett, IH), 9,2 (Dublett, IH).
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Elementaranalyse für
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C = 42,3%, H = 3,78%, N = 6,18%,S = 21,21%
C = 42,52%, H = 4,15%, N = 5,78%,S= 20,85%
uIe hemmenden Mindestkonzentrationen (ug/ml) (MIC) der
in dieser Weise hergestellten Verbindung für verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien sind in Tabelle 1
genannt. Zum Vergleich sind die hemmenden Mindestkon— zentrationen eines aus 2-Thienylsulfonylessigsäure mit
20°
einer spezifischen Drehung Zo-7n von -9,2° auf die im folgenden Vergleichsbeispiel beschriebene Weise hergestellten Cephalosporinderivats genannt.
einer spezifischen Drehung Zo-7n von -9,2° auf die im folgenden Vergleichsbeispiel beschriebene Weise hergestellten Cephalosporinderivats genannt.
Eakterien
7-(2-Thienyl- 7-(2-Thiesulfinylacet- nylsulfiamido)cephalosnylacetporansäure
amido)ce—
phalospo— ransäure
- -22°
/CxZn der eingesetzten
/CxZn der eingesetzten
Thienylsulfinylessigsäure
in Äthanol
Staphylococcus aureus, ATCC 6538 P
Staphylococcus aureus, ATCC MS 27
Escherichia coli, NIHJ Escherichia coli, W 3
Salmonella enteritidis gaertner
Klebsiella pneumoniae, ATCC 10031
Shiqella sonnei
E
Proteus rettgeri, ACR Pseudomonas aeruginosa
+ 11,0
0.8
1.6
| 1 | .6 |
| 12 | .5 |
| 1 | .6 |
| 0 | .8 |
| 3 | .1 |
| 100 | |
| 100 |
-9,2 1.6
6.3
6.3 50 12.5
6.3
25 100 100
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Auch bei Verwendung der oben genannten rohen Kristalle
wurden ebenfalls ausgezeichnete hemmende Wirkung erzielt.
22°
C,38 g 2-Thienylsulfinylessigsäure (/ex/ : -9,2°,
C = 1,OC, Äthanol) wurden in 8 ml trockenem Aceton gelöst. Der Lösung wurden 0,28 ml Triethylamin und 3 Tropfen
N,N-Dimethylbenzylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde
gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf -10°C gekühlt und mit 0,24 g Pivarylchlorid unter Rühren versetzt.
Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -10°C gerührt. Bei dieser Temperatur wurde ein flüssiges Gemisch von 0,54 g
7-Aminocephalosporansäure, 0,28 g Triethylamin, 3 ml Aceton und 3 ml Wasser auf einmal unter kräftigem Rühren
zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -100C,
1 Stunde bei O0C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei " einer Temperatur unter 400C eingeengt und der Rückstand
in 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst
und mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert wurde mit 2n-Salzsäure auf 3 eingestellt, worauf mit Äthylacetat
extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde eingeengt; und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,38 g
rohe Kristalle von 7-(2-Äthenylsulfinylacetamido)eephalosporansäure,
die im Sulfoxyd optisch aktiv war, erhalten-wurden. Das NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit
dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung im
wesentlichen überein.
150 g eines Gemisches von Diastereomeren von 7-(2-Thie- !
nylsulfinylacetamidojcephalosporansäure, die im Sulfoxyd!
im wesentlichen optisch inaktiv waren, wurden durch j umgekehrte Phasenchromatographie unter Verwendung eines '
nichtpolaren Überzugsharzes als Träger und Wasser-Metha-!
nol als Lösungsmittel zerlegt. Es wurde festgestellt,
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daß die Hauptkomponenten der in dieser V/eise abgetrennten
beiden Fraktionen mit den beiden Arten von 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)cephalosporansäure,
die von im Sulfoxyd optisch aktiver 2-Thienylsulfinylessigsäure abgeleitet waren, übereinstimmten. Die Fraktion, die die
Verbindung gemäß Beispiel 1 ir. größerer Menge enthielt, hatte eine spezifische Drehung C0J^ von +115,9°
(C = G,80, Chloroform).
30C g 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)cephalosporansäure
der im Sulfoxyd optisch aktiven R-Form, hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, 130 g Natriumhydrogencarbonat
und 140 mg 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol
wurden 5 Stunden in 6 ml einer Phosphorsäurepufferlösung mit einem pH-V.;ert von 6,5 bei 6C°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf pH 2,5 eingestellt. Die gebildete Fällung wurde abgetrennt und getrocknet,
wobei 220 mg rohe Kristalle der im Sulfoxyd optisch aktiven 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden. Das reine Produkt wurde durch Umkristallisation der rohen Kristalle aus Ivasser-Aceton erhalten.
Das Produkt war in der hemmenden Mindestkonzentration dem Produkt, das in der gleichen Weise aus der gemäß dem
Vergleichsbeispiel hergestellten Verbindung hergestellt worden war, weit überlegen.
NKR-Spektrum (DKSQ-d^) , <$ppn:
2,7 (Singlett, 3H), 3,7 (Quadruplett, 2H), 4,1 (Quadruplett, 2H), 4,5 (Quadruplett, 2H), 5,1 (Dublett, IH),
5,7 (Guadruplett, IH), 7,2 (Triplett, IH), 7,6 (Dublett,
IH), 8,0 (Dublett, IH), 9,2 (Dublett, IH).
154 mg tert._Butyl-7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
und 83 mg Dicyclohexyl-
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carbodiimid v/urden in 5 ml Benzol gelöst. Der Lösung
- -22° wurden 76 mg 2-Thienylsulfinylessigsäure UzJn +11,0°,
C - 1,CO, Äthanol zugesetzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt, dann filtriert,
an 2 g Kieselgel adsorbiert und der Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Xthylacetat (50:50)
unterworfen, wobei 145 mg tert.-Butyl-7-(2-thienylsulfinylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurden. Der so hergestellte Ester wurde in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung
wurde 5 Minuten bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann tropfenweise zu 70 ml Äther gegelen. Die gebildete Fällung
wurde abgetrennt und in 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung in einer solchen Menge gelöst, daß 100 ml
Lösung erhalten wurden. Die Lösung wurde, mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf pH 2,0 eingestellt
und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und auf ein Volumen
von 5 ml eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 30%iger Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Propanol
gemischt. Dem Gemisch wurde Äther zugesetzt. Das ausgefällte Salz wurde abgetrennt, aus Methanol-Äther umkristallisiert
und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 51 mg Natrium-7-(2-thienylsulfinylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5—ylthiomethyl)-3-cephem—4-carboxylat
in der im SuIfoxyd optisch aktiven R-Form erhalten wurden. Es wurde festgestellt, dass das NMR—Spektrum mit dem des
gewünschten Produkts übereinstimmte. Die hemmende Wirkung :
der in dieser Weise hergestellten Verbindung gegen Bakterien war derjenigen des Produkts, das in der gleichen
Weise unter Verwendung von 2—Thienylsulfinylessigsäure
22°
mit /ft7n von -9,2° als Ausgangsverbindung hergestellt worden war, weit überlegen.
mit /ft7n von -9,2° als Ausgangsverbindung hergestellt worden war, weit überlegen.
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7 -Amino-jJ-heteroeyclo-thiomethyl-jJ-eephern^ -carbonsäuren
oder ihre tert.-Butylester wurden mit 2-Thienylsulfinylessigsäure
(/q/22 : +11,0°, C = 1,00, fithanol) nach dem in
Beispiel 1 bzw. Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei die nachstehend genannten entsprechenden ?-(2-Thienylsulf
inylacetamido)-3-heterocyclo-thiomethyl-3-cepheiri-4-carbonsäuren
bzw. ihre Natriumsalze erhalten wurden, die sämtlich im Sulfoxyd optisch aktiv sind und ausgezeichnete
hemmende Wirkung gegen Bakterien haben.
7- (2-Thienylsulf inylacetamido) -3- (2,-pyridylthiomethyl) -3-caphem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(4-pyridylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsaure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(l-oxo-4-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
. 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(4-pyrimidylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure,. 7- (2-Thienylsulf inylacetamido) -3-(2-oxo-4-pyrimidylthiomethyl)-3-cephem-4-carbq1- j
säure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-oxo-5-methyl-4-pyrimidylthiomethyl)3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulf inylacetamido) -3-(3-pyridazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (2-T.hienylsulf inylacetamido)-3- (l-oxo-3-pyridazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-oxo-3-pyridazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-thienylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulf inylacetamido)-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
.7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-{5-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbcn-
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säure,, 7- (2-thienylsulfinylacetamido) -3- (1-methyl-l, 2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem-S-carbonsäure,
, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(1-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(l,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(1,3-dimethyl-l,
2,4-triazol-5-ylthimethyl) -S-cephem^-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(4,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(4-ätnyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylaceta-; mido)-3-(5-äthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(1-äthyll,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureί
7- (2-T-hienylsulf inylacetamido) -3- (1- äthyl-1, 2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinyl* acetamido)-3-(1,6-diathyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(4,5-diäthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbcα-säure,
7-(2-.hienylsulfinylacetamido)-3-(1,3-diathyl-l,2,4-
triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(4-methoxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (2-T.hienylsulf inylacetamido)
-3-(4-methyl-5-trifluor- methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3- (4-allyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2- hienylsulfinylacetamido)-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure,
7- (2-
S09827/103 4
T-hienylsulfinylacetamido)-3-(3-methyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (2-T.hienylsulf inylacetamido)
-3-(5-methyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3,5-dimethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboisäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3-athyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2^Thienylsulfinylacetamido) -3-(5- äthyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3,5-diäthyll,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)
-3-cephem-4"-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3-methoxymethyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3- (l-.äthyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(l-methoxymethyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethyl-S-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carboiisäurei
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)
-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(5-athyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure>
7- (2-Thienylsulf inylacetamido) -3- (5-trif luor-'methyl-l ,3,4-thiadiazol--2-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carboasäure, 7- (2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(5-n-butyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurei
7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
S09827/1034
carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5~ylthiomethyl)^-cephem^-carbonsäure,
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(thiazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, ■ 7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(4-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbcnsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-dimethyl- ι thiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulf inylacetamido) -3-(2-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-di tyl- , • thiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbaisäure, 7-(2-' Thienylsulfinylacetamido)-3-(oxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-methyloxazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbo.nsäure, 7- (2-Thienyl-
: sulfinylacetamido)-4-methyloxazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-dimethyl- , oxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienyl- ( sulfinylacetamido)-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- ; 4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-diethyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.und ι
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(thiazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, ■ 7-(2-Thienylsulfinylacetamido) -3-(4-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbcnsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-dimethyl- ι thiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulf inylacetamido) -3-(2-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-di tyl- , • thiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbaisäure, 7-(2-' Thienylsulfinylacetamido)-3-(oxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-methyloxazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbo.nsäure, 7- (2-Thienyl-
: sulfinylacetamido)-4-methyloxazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-dimethyl- , oxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Thienyl- ( sulfinylacetamido)-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- ; 4-carbonsäure, 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2,4-diethyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.und ι
7- (2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(2-pyrazinylthiomethyl)-3- \
cephem-4-carbonsäure. I
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187 g Natriumsalz von 7-(2-Thienylsulfiny!acetamido)-cephalosporansäure
in der im SuIfoxyd optisch aktiven R-Form, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren, wurden in 1 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurden 780 mg Kaliumthiocyanat und 0,05 ml Pyridin gegeben. Das
Gemisch wurde 6 Stunden auf 65 bis 70 C erhitzt und dann gekühlt. Die erhaltene Lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt.
Die wäßrige Lösung wurde durch eine mit 13 g des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" gefüllte Säule
geleitet, mit Wasser gewaschen und mit 95^±gem Äthanol entwickelt.
Das Eluat wurde eingeengt, wobei I05 mg Natrium-7-(2-thienylsulfinylacetamido)-3-(l-pyridiummethyl)-^-
cephem-4-carboxylat in der im Sulfoxyd optisch aktiven R-Form erhalten wurden.Das Produkt hatte ausgezeichnete
hemmende Wirkung geben Mikrobien.
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure anstelle von
7-Aminocephalosporansäure wiederholt, wobei 7-(2-Thienylsulfinylaeetamido)-5-methyl-j5-cephem-4-carbonsäure
in der im Sulfoxyd optisch aktiven R-Form erhalten wurde. Dieses :
Produkt war in der antibiotischen Aktivität dem Produkt,
das in der gleichen Weise unter Verwendung von 2-Thienylsulfinylessigsäure
mit negativer spezifischer Drehung hergestellt worden war, weit überlegen.
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von 7-Amino-3-azidomethyl-3-cephem—^-carbonsäure an- ;
stelle von 7-Aminocephalosporansäure wiederholt, wobei j
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in der im Sulfoxyd optisch aktiven R-Form erhalten wurde.
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Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von Y-Amino-J-carbamoyloxymethyl-^-cephem-^carbonsäure
anstelle von 7-Aminocephalosporansäure wiederholt, wobei 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in der im SuIfoxyd optisch aktiven-R-Porm
erhalten wurde.
0,52 g 4-Pyridylsulfinylessigsäure in der R-Form wurden in
20 ml trockenem Aceton gelöst. Zur Lösung wurden 0,5 ml
Triäthylamin und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin gegeben.
Die Lösung wurde gerührt und auf -20°C gekühlt, worauf '■
0,36 ml Pivalylchlorid der Lösung unter Rühren zugetropft
wurden. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten
bei -20°C gerührt. Bei dieser Temperatur wurde ein Gemisch . von 0,81 g 7-Aminocephalosporansäure, 0,5 ml Triäthylamin
und 10 ml Methanol auf einmal unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei -200C,
1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in ■
Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat und mit j Chloroform gewaschen und auf pH '2,0 eingestellt. Die gebil-;
dete Fällung wurde abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht\
wurde mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,27 g 7-(4-Pyridylsulfinylacetamido)
cephalosporansäure in der R-Form erhalten wurden. Die Infrarot- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit ;
denen der gewünschten Verbindung überein, Die hemmenden ',
ι Mindestkonzentrationen der so hergestellten Verbindung sind
nachstehend in Tabelle 2 genannt.
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- 29 Tabelle 2
Bakterien
Hemmende Mindestkonzentration von 7-(4-Pyridyisulfinylacetamido)cephalosporansäure
(R-Form) ng/ml
Staphylococcus aureus, ATCC 6538 P Staphylococcus aureus, MS 27
Escherichia coli, NIHJ Escherichia coli, W 3630 Salmonella enteritidis gaertner
Klebsiella pneumoniae, ATCC 10031 Shigella sonnei E 33 Proteus vulgaris, OX 19
Proteus rettgeri, ACR
0.4
1.6
0.8
12.5
3.2
0.8
6.3
1.6
100
0,52 g 4-Pyridylsulfinylessigsäure in der R-Porm wurden in
einem flüssigem Gemisch von I^ ml trockenem Dimethylsulfoxyd
und 7 ml trockenem Aceton gelöst. Zur Lösung wurden
0,5 ml Triäthylamin und 2 Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin
gegeben. Die Lösung wurde gerührt und auf -5°C gekühlt, worauf der Lösung O,j56 ml Pivalylchlorid tropfenweise unter
Rühren zugesetzt wurden. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 20 Minuten bei -5°C gerührt. Bei dieser Temperatur
wurde ein flüssiges Gemisch von 0,64 g 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure,
0,5 ml Triäthylamin und 10 ml Methanol , dem Gemisch auf einmal unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -5°C, 1 Stunde ;
bei O0C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das j
flüssige Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur unter-i
halb von 40°C zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft'. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Durch die in Beispiel
10 beschriebenen Nachbehandlungen wurden 0,12 g 7-(4-Pyri- ;
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dylsulfinylacetamido)-deacetoxycephalosporansäure in der
R-Porm erhalten. Die Infrarot- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit denen des gewünschten Produkts überein.
0,57 g 2-Thienylsulfinylessigsäure, die vollständig in der
R-Porm vorlag und durch weitere Reinigung der gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellten 2-Thienylsulfinylessigsäure
erhalten worden war, wurden in 20 ml trockenem Aceton gelöst. Zur Lösung wurden 0,5 ml Triäthylamin und 2 Tropfen
Ν,Ν-Dimethylbenzylamin gegeben. Die Lösung wurde gerührt und
auf -200C gekühlt. Dann wurden 0,36 ml Pivalylchlorid der
Lösung unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minu- ]
ten bei -20°C gerührt. Bei dieser Temperatur wurde ein flüssiges Gemisch von 0,8l g 7-Aminocephalosporansäure,
0,5 ml Triäthylamin und 10 ml Methanol dem Gemisch auf einmal unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -200C, 1 Stunde bei 0 C und
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeitung ! des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise wurden 0,31 g 7-(2-Thienylsulfinylacetamido)- ; cephalosporansäure in der R-Form erhalten. Die Infrarot- !
und NMR-Spektren der Verbindung waren mit denen des gewünschten Produkts identisch.
Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von 3-Thienylsulfinylessigsäure in der R-Form
anstelle von 2-Pyridylsulfinylessigsäure wiederholt. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1 ■ beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 7-(3-Thienyl- j
sulfinylacetamido)-cephalosporansäure in der R-Form erhal- ι
ten wurde. j
Beispiel 14 j
Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung
von 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylessig-
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säure in der R-Form anstelle von 2-Pyrldylsulfinylessigsäure
wiederholt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergab
7-(5-Methyl-l,j5,4-thiadiazol-2-ylsulfinylacetamido) cephalosporansäure
in der R-Form.
Der in Beispiel 11 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfinylessigsäure
anstelle von 4-Pyridylsulfinylessigsäure wiederholt. Die
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergab 7-(l-Methyl~lH-tetrazol-5-ylsulfinylacetamidojdeacetoxycephalosporansäure
in der R-Fonn.
0,46 g Natriumsalz von 7-(2-Pyridylsulfinylacetamido)-cephalosporansäure
in der R-Form, hergestellt auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise, wurden in 1 ml Wasser
gelöst. Zur Lösung wurden 1,97 g Kaliumthiocyanat, 0,5 ml
Wasser und 0,11 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf 65 bis 700C erhitzt und dann gekühlt. Die
erhaltene Lösung wurde mit 20 ml V/asser verdünnt. Die Lösung wurde durch eine Säule geleitet, die mit 40 g des
Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" gefüllt war. Die
Säule wurde mit V/asser gewaschen und mit 9 5$ i gem Äthanol
entwickelt. Das Eluat wurde aufgefangen und eingeengt, wobei 0,127 g Natrium-7-(2-pyridylsulfinylacetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat
in der R-Form erhalten wurden. Die I.R,- und NMR-Spektren stimmten mit
denen der gewünschten Verbindung überein. - j
Beispiel 17 ί
Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wurde unter Ver- j wendung von 7-Amino-3-(2-methyl-l,j5j^-thiadiazol-5-yl- !
thiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure anstelle von 7-Amino- !
cephalosporansäure wiederholt, wobei 7-(2-Pyridylsulfinyl- j acetamido) -j5-(2-methyl-l,;5., 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) - '
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3-cephem-4-carbonsäure in der R-Form erhalten wurde .
Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung des 3*^-Lactons von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-eephem-4-carbonsäure
anstelle von 7-Aminocephalosporansäure wiederholt, wobei das 3,4-Lacton von 7-(2-Pyridylsulfinylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in der R-Form erhalten wurde.
OQ
0,3^ g Phenylsulfinylessigsäure in der R-Bnorm {/_ aj~ :
+ 183, C = 1.00, Äthanol) wurden in 8 ml trockenem Aceton gelöst. Zur Lösung wurden 0,28 ml Triäthylamin und 1
Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin gegeben. Die Lösung wurde
gerührt und auf -20° C gekühlt. Der Lösung wurden 0,24 g Pivalylchlorid unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde
dann 30 Min. bei -20° C gerührt. Bei dieser Temperatur
wurde ein flüssiges Gemisch von 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure, 0,28 ml Triäthylamin und 4 ml Methanol auf einmal
unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Das Gemisch wurde dann 30 Min bei -20° C, 1 Std. bei 0° C
und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand
in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit 2n Salzsäure auf pH 2,5
eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer geringen Chloroformmenge und dann mit Äthylacetat extrahiert.
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Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,18 g 7-(Phenylsulfinylacetamido)cephalosporansäure
in der R-Form erhalten wurden. Die Infrarot- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit denen der gewünschten Verbindung
überein.
Die hemmenden Mindestkonzentrationen der so hergestellten Verbindung für verschiedene grampositive Bakterien und
gramnegative Bakterien sind in Tabelle 3 genannt. Zum Vergleich sind die Werte für ein Produkt angegeben, das
in der gleichen Weise unter Verwendung von Phenylsulfinylessigsäure mit einer spezifischen Drehung £~a_J^Q
von -I820 hergestellt worden war ebenfalls in Tabelle 3
ΡΩ
genannt. Die spezifische Drehung /a/ D wurde in Äthanol
bei einer Konzentration von 1,00 % gemessen.
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Bakterien
7-(Phenylsulfinylacetamido)cephalosporansäure
7-(Phenylsulfi-
nylacetamido)ce-
phalosporansäure
'J (Λ
fa J -Q der eingesetzten
Phenylsulfinylessig-
+ 183°
säure
| Staphylococcus aureus, | 0.2 |
| 6538 P | |
| Staphylococcus aureus, | 0.8 |
| MS 27 | |
| Escherichia coli, NIHJ | 1.6 |
| Escherichia coli. | 12.5 |
| W 3630 | |
| Escherichia coli, PS 3 | 6.3 |
| Escherichia coli, | 12.5 |
| RGN 14 | |
| Escherichia coli, | 12.5 |
| RGN 238 | |
| Salmonella enteritidis gaertner | 3.2 |
| Enterobacter | 100 |
| 0655 | |
| Shigella sonnei | 6.3 |
| E 55 | |
| "roteus vulgaris, | 1.6 |
| OX 19 | |
| ,r,.e..;, r:.._t::srii ACR | |
| :: B^uco ::Oi'; :... ^s; iginosa, | |
- 182'
25 50
100 100
100 100
100
50 100
100 100
ι ο βίο q.
0,37 g Phenylsulfinylessigsäure in der R-Form, die
geringfügige Mengen von Verunreinigungen enthielt, (/ä_7 ß° : + 134* C = 1.00, Äthanol), wurden in
8 ml trockenem Aceton gelöst. Zur Lösung wurden 0,28 ml Triäthylamin und 1 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin
gegeben. Die Lösung wurde gerührt und auf -20° C gekühlt- Dann wurden 0,24 g Isovalerylchlorid der
Lösung unter Rühren zugesetzt, worauf die Lösung 30 Min bei -20° C gerührt wurde. Dann wurde ein
flüssiges Gemisch von 0,43 g 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure,
0,28 ml Triäthylamin und 4 ml Methanol bei -20° C der Lösung unter kräftigem Rühren auf einmal
zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Min bei -20° C,
1 Std. bei 0° C und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion zu bewirken. Das Reaktionsgeraisch wurde
auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,21 g 7-(Phenylsulfinylacetamido)deacetoxycephalosporansäure
in der R-Form erhalten wurden. Die I.R.- und NMR-Sprektren des Produktes stimmten mit denen
der gewünschten Verbindung überein.
Zu 8 ml Methylenchlorid wurden 0,37 g Phenylsulfinylessigsäure in der R-Form {/ü_/ D : + I830, C = 1.00
Äthanol) und 0,41 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde eine Lösung aus 0,69 g 7-Amino-3-(2-Methyl-Ij
3* 4-Thiadiazol-5-ylthiomethyl) ^-cephem^-carbonsäure,
0,28 ml Triäthylamin und 8 ml Methylenchlorid zum oben genannten Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch vjurde filtriert und das Filtrat auf die in Beispiel
19 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,17 g 7-(Phenylsulfinylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4,-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in der R-Form erhalten wurde. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts
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stimmten mit denen der gewünschten Verbindung überein.
1,84 g Natriumsalz von 7-(Phenylsulfinylacetamido)cephalosporansäure
der R-Form, hergestellt auf die in Beispiel beschriebene Weise unter Verwendung von Phenylsulfinylessigsäure
in der R-Form, mit einer spezifischen Drehung /ä_/ ^ von + 134° (C = 1.00, Äthanol) wurden in 1 ml
Wasser gelöst. Zur Lösung wurden 780 mg Kaliumthiocyanat
und 0,05ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde dann 6 Std.
auf 65 bis 70° C erhitzt und dann gekühlt. Die erhaltene Lösung wurde mit 10 ml Wassor verdünnt, durch eine mit
13 g des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" gefüllte " Säule geleitet, die mit Wasser gewaschen und mit 95 tigern
Äthanol entwickelt wurde. Das Eluat wurde eingedampft, wobei 110 mg Natrium-7(Phenylsulfinylacetamido)-3-(l-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat
in der R-Form erhalten wurden. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts stimmten
mit denen der gewünschten Verbindung überein.
Der in Beispiel 19 beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von 7-Amino-3(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
anstelle von 7-Aminocephalosporansäure wiederholt, wobei 7-Phenylsulfinylacetamido)-3-(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in der R-Form erhalten wurde.
Der in Beispiel 19 beschriebene Versuch wurde unter Ver- \
wendung eines 3Λ-Lactons von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
anstelle von 7-Aminocephalosporansäure wiederholt, wobei das 3i^-Lacton von 7-(Phenylsulfinylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in der R-Form erhalten wurde.
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Claims (1)
- Patentansprüche1.1 Cephalosporine, in denen die SuIfinylgruppe in der y R-Form vorliegt, mit der allgemeinen Formel0 R21 I:o - NH —0 COOMin der R. für eine heterocyclische Gruppe oder einen mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten niederen Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest, R2 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, A für einen niederen Alkanoyloxyrest, eine basische stickstoffhaltige Gruppe/ eine quaternäre Ammoniumgruppe, eine N-substituierte oder N-unsubstituierte Carbamoyloxygruppe, einen Aroyloxyrest, einen Aralkanoyloxyrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Mercaptogruppe, eine mit einem niederen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe, eine Arylmercaptogruppe, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Mercaptogruppe oder eine Azidogruppe, M für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, eine trisubstituierte Silylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH0OCOR.,, in der R^, ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, für eine Phenacy!gruppe, ein pharmakologisch unbedenkliches ungiftiges Kation, eine anionische Ladung steht oder gemeinsam mit A eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff- : Bindung bildet, und η einen Wert von 1, 2 oder 3 hat, wobei die R-Form als optisches Isomeres definiert wird, das die gleiche sterische Struktur wie ein optisches ; Isomeres hat, das eine positive spezifische Drehung {öjy. in Äthanol von zwei Sulfinylgruppen-Stereoisomeren ! einer Verbindung der allgemeinen Formel Io R.-, ;-? ΓR1-S -fCH>—COOII609827/1034hat, in der R1, Rp und η die oben genannten Bedeutungen haben.2. Cephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- eine heterocyclische Gruppe oder ein mit einer heterocyclischen Gruppe substituierter niederer Alkylrest ist.j5. Cephalosporine nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine heterocyclische Gruppe ist.4. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis j5, dadurch gekennzeichnet, daß R. für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiadia- ; zolyl, Pyrimidyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, ; Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Benzo- ' thiazolyl, Benzoxazinyl, Benzothiazinyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl oder Pyridinium steht,· wobei jede dieser Gruppen einen Substituenten aus der aus niederen Alkylresten, Halogenatomen, Arylresten, Aralkylresten, Hydroxylgruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen, niederen Alkoxyresten und niederen Alkylthiogruppen bestehenden ■ Gruppe enthalten kann, A für Wasserstoff, einen niederen . Alkanoyloxyrest, eine basischen Stickstoff enthaltende i Gruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe, einen niederen j Alkoxyrest, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Mercaptogruppe oder eine Azidogruppe steht, M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Aminsalz- , ion oder eine anionische Ladung ist, η für 1 und Rp für ; ein Wasserstoffatom steht.;>. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe R1 eine Thienyl-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Pyrimidyl- oder Isoxazolylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen einen niederen Alkylrest oder Arylrest als Substituenten enthalten kann, und A ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoyloxyrest,609827/1034eine Pyridiniumgruppe, eine TetrazoIylthiogruppe, Thiadiazolylthiogruppe, Triazolylthiogruppe, ein Methoxyrest oder eine Methylthiogruppe ist.6. Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß R1 für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 5-Methyl-l,3,4-thiaziazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 1-MethyllH-tetrazol-5-ylj l,2,4-Triazol-3-yl oder 2-Pyrimidyl unl A für Wasserstoff, Aeetoxy, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio oder 5-Methyl-l,3i^-thiadiazolyl-2-ylthio steht.7- Cephalosporine nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Phenylrest, ein Naphthylrest oder ein Phenylrest, der einen Substituenten aus der aus niederen Alkylresten, Halogenatomen, Arylresten, Aralkylresten, niederen Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen bestehenden Gruppe enthält, eine Dialkylaminogruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe ist, A für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyloxyrest, eine basischen Stickstoff enthaltende Gruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe, einen niederen Alkoxyrest, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte j Mercaptogruppe oder eine Azidogruppen M für ein Wasser- : Stoffatom, ein Alkalimetall, ein Aminsalzion oder eine anionische Ladung, η für 1 und Rg für ein Wasserstoffatom steht.8. Sphalosporine nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, ■daß R1 ein Phenylrest, ein p-Chlorphenylrest, ein ; 1 ιTolylrest oder ein p-Methoxyphenylrest ist.9. Cephalosporine nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Phenylrest und A ein Wasserstoffatom, ein Acetoxyrest, eine l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiogruppe oder eine 5-Methyl-l,3,4-Thiazol-2-ylthiogruppe ist.609827/103410. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet., daß man Verdingungen der allgemeinen FormelCH2Ain der A für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkanoyloxyrest, eine basischen Stickstoff enthaltende Gruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe, einen N-substituierten oder N-unsubstituierten Carbamoyloxyrest, einen Aroyloxyrest, einen Aralkanoyloxyrest, einen niederen Alkoxyrest.. eine Mercaptogruppe, einen niedere Alkylmercaptogruppe, eine Arylmercaptogruppe, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Mercaptogruppe oder eine Azidogruppe, M für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, eine trisubstituierte Silylgruppe, eine Gruppe der Formell -tCHoOCOR^, in der R^ ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, eine Phenacy!gruppe, ein salz- j bildendes Ion steht oder gemeinsam mit A eine einwertige '■ Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung im Lactonring bildet, mit einer die Sulfinylgruppe in der R-Form enthaltenden Carbonsäure der allgemeinen Formel0 R9"r IR-S -fCH}~ COOH
1 ηin der R. eine heterocyclische Gruppe, ein mit einer heterocyclischen Gruppe substituierter niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis j5 ist, wobei die R-Form als optisches Isomeres definiert wird, das die gleiche stereochemische Struktur wie ein optisches Isomeres hat, das eine positive spezifische Drehung /a/D in Äthanol zwischen zwei609827/1034Sulfinylgruppen-Stereoisomeren der vorstehenden allgemeinen Formel hat, oder mit einer aktivierten Form dieser in der R-Form vorliegenden Carbonsäure, deren Carboxylgruppe in eine aktivierte Gruppe umgewandelt ist, umsetzt.609827/1034
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