DE2424740C3 - Thiophenderivate, Verfahren zu - Google Patents

Thiophenderivate, Verfahren zu

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DE2424740C3
DE2424740C3 DE2424740A DE2424740A DE2424740C3 DE 2424740 C3 DE2424740 C3 DE 2424740C3 DE 2424740 A DE2424740 A DE 2424740A DE 2424740 A DE2424740 A DE 2424740A DE 2424740 C3 DE2424740 C3 DE 2424740C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

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Description

in der einer der Substituenten R1, R2. R} und R4 eine HS-Gruppe bedeutet. I oder 2 Substituenten die angegebene Bedeutung von R» haben und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff bedeuten, oder ein Alkalimetallsal/ des Thiols
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der R-Substituenten die Gruppe
— S — CM — COOH
mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
R5
X — CH- COOR6 (ΙΠ)
in der
R5 die angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci_4-Alkylgruppe ist, umsetzt und erhaltene Verbindungen mit R6 in der Bedeutung einer Alkylgruppe verseift oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der einer der R-Subs\coenten die Gruppe
-S-CH2-CH2-OH
darstellt
mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel IV
X-CH2-CH2-OH
in der X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft und sie gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
bedeutet,
Pathologisch erhöhte Blutserumkonzentrationen an Triglyceriden werden u. a. für die Entstehung und das i Fortschreiten arteriosklerotischer Gefäßwandveränderungen verantwortlich gemacht. Außer aus der Nahrung stammen die im Serum enthaltenen Triglyceride aus der Leber, wo sie z.T. unter Verwendung freier Fettsäuren (FFS) aus dem Blut synthetisiert werden. Eine Senkung
ν« des FFS-Gehaltes im Serum hat eine Erniedrigung der Tri^lyceridkonzentration in der Leber und im Blut zur Folge (Paolelti et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch.
Pharmak.,269.317.1971).
Da die FFS-Konzentration im Serum in erster Linie
ϊί vom Ausmaß der Triglyceridspaltung (Lipolyse) im Fettgewebe abhängt, stellt eine pharmakologische Hemmung dieses Vorganges eine wirksame Maßnahme zur Senkung des Triglyceridspiegels im Serum und zur Verhinderung arteriosklerotischer Veränderungen von
ho Blutgefäßen dar. Dies wurde tierexperimentell bewiesen (Bizzi et al., J, Pharm. Pharmac, 18,611,1966).
Auch beim Menschen wurde eine Abnahme der Trigiyceridkonzentralion im Serum nach Behandlung mit Lipolysehemmstoffen gemessen (Beringer et al, Horm.Metab. Res., 2,81,1970).
Eine Senkung der FFS-Konzentrafion im Serum durch Lipolysehcrnmurtg im Fettgewebe ist darüber hinaus auch ein sinnvolles Therapieprinzip zur Behänd-
lung des Diabetes mellitus. Nach Untersuchungen von Gruppe Rändle et al. (in: B. S. Leibel and G. A. Wrenshall, Editors: On the Nature and Treatment of Diabetes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam — New York — London — Milan — Tokyo — Buenos Aires, S. 361, 1965) interferieren FFS mit der Verwertung von Glucose zum Zwecke der Energiegewinnung in der Körperperipherie (Muskulatur). Die Glucoseaufnahme in die Muskelzellen ist ein insulinabhängiger Vorgang. Da Insulin zugleich auch die Lipolyse und damit Abgabe von FFS aus dem Fettgewebe an das Blut hemmt, ist beim Diabetes mellitus, der durch eine eingeschränkte Insulinsekretion und -produktion gekennzeichnet ist, die Glucoseverwertung in der Körperperipherie aus zweifachem Grunde gestört.
Primär führt der Insulinmangel zu einer Aufnahmestörung für Glucose in die Muskelzellen. Sie wird verstärkt durch die zugleich bestehende Erhöhung der FFS-Konzentration im Blut und dem damit einhergehenden gesteigerten FFS-Angebot an die Körperperipherie. Bei einer pharmakologischen Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe fällt dieser Faktor weg, die Glucoseutilisation wird verbessert und die erhöhte Blutglucosekonzentration nimmt ab.
Bisher bei derartigen Untersuchungen als Lipolysehemmstoffe verwendete Verbindungen wie Nicotinsäure, 5-(3-Pyridyl)-tetrazol, 3,5-Dimethylpyrazol und 3,5-DimethyIisoxazol, führen nach Abklingen ihrer FFS-senkenden Wirkung zu einem überschießenden Anstieg der freien Fettsäuren im Serum über das Ausgangsniveau (Rcoound-Phänomen) und heben damit die positiven Folgen ihres anfänglich /1 Effektes wieder auf (Bizzi et al. in: Metabolie Fffects of Nicotinic Acid and Its Derivatives, Hans Huber-Ver' g. Pern, S. 207, 1971). Pyrazol- und Isoxazolderivate sowie auch Pyridyltetrazol verlieren darüber hinaus bei mehrmaliger Applikation an aufeinanderfolgenden Tagen nach kürzerer oder längerer Zeit ihre Fähigkeit, die Lipolyse zu hemmen und damit die FFS-Konzentration im Serum zu senken (Tachyphylaxie).
Antilipolytisch wirksame Adenosinderivate haben zwar weder nach der initialen Senkung ein überschießendes Ansteigen des FFS im Serum über das Ausgangsniveau noch einen Wirkungsverlust nach mehrmaliger Applikation zur Folge, sie besitzen jedoch nur eine äußerst geringe therapeutische Breite, da sie bereits in lipolytisch wirksamen oder nur geringfügig darüber liegenden Dosen die Herztätigkeit beeinflussen und zu einer Abnahme der Schlagfrequenz führen.
Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Thiophenderivate weder das Phänomen der Tachyphylaxie noch des Überschießens der freien Fettsäuren nach initialer Senkung (Rebound-Phänomen) zeigen. Außerdem wurde kein Einfluß auf die Herzfrequenz festgestellt; die therapeutische Breite ist in dieser Hinsicht sehr groß.
Die Erfindung betrifft Thiophenderivate der allgemeinen Formel I
R5
—S — CH-COOH
wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Ci_6-Alkylgruppe ist oder die Gruppe
-S-CH2-CH2-OH
bedeutet,
1 oder 2 Substituenten die Bedeutung R* haben und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff darstellen,
und R» ein Halogenatom, eine Ci_6-Alkoxygruppe, eine Cy-io-Aralkyigruppe, eine gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-e-Aikylcsrbonyigruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R5 ein Wasserstoffatom bedeuten muß, wenn R* ein Halogenatom darstellt, sowie, wenn R5 eine Alkylgruppe darstellt, ihre Enantiomeren und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen und organischen Basen.
Unter Ci-6-Alkylgruppen sind beispielsweise Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tertButyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppen, vorzugsweise· Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppen zu verstehen.
Als Alkoxygruppen kommen beispielsweise n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxygruppen, vorzugsweise aber Methoxy- und Äthoxygruppen, in Frage.
Unter C7-io-Aralkylgruppen sind vorzugsweise Benzyl- und Phenyläthylgruppen zu verstehen.
Unter Halogenatomen sind Fluor- und Jodatome, vorzugsweise aber Brom- und Chioratotnc zu verstehen. Als pharmakologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht:
Natriumhydroxid, Calciumhydroxid,
Magnesiumhydroxid, Glucamin,
N-Methylglucamin.N.N-Dimethylglucamin,
Äthanolamin, Diathanolamin,
2- Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol oder
Morpholin.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(D
in der einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 die
tsO in der einer der Substituenten R1', R2', R3' und R*' eine HS-Gruppe bedeutet, 1 oder 2 Substituenten die angegebene Bedeutung Von R* haben und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff bedeuten, oder ein Alkalimetallsalz de.s Thiols
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der einer der R-Substituenten die
r\ A r\ a
^t £t
"j λ η
! ti/
Gruppe
Rs
— S — CH-COOH
bedeutet,
mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel M5
R5
X —CH-COOR6
(Π)
in der
R5 die angegebene Bedeutung hat,
X ein Halogenatom und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci_4-Alkylgruppe ist, umsetzt und erhaltene Verbindungen mit R6 in der Bedeutung einer Alkylgruppe verseift oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der einer der R-Substituenten die Gruppe
-S-CH2-CH2-OH
darstellt,
mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel IV
X-CH2-CH2-OH
in der X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft und sie gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt
Unter Alkalisalzen des Thiols der allgemeinen Formel II sind Nitrium- und Kaliumsalze, vorzugsweise aber das Lithiumsalz, zu verstehen.
Als Halogenatome in den Halogenverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV kommen vorzugsweise Chlor- und Bromatome in Frage.
Die Umsetzung des Thiols oder eines Alkalisalzes mit einem Halogenester der allgemeinen Formel III (R6 = Alkyl) analog Reaktion a) oder mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel IV analog Reaktion b) erfolgt unter Verwendung eines Äthers, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Dabei erfolgt die Zugabe des Halogenesters bsi Temperaturen zwischen -70°C und O0C1 vorzugsweise bei — 20°C. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels gerührt.
Die Verseifung des erhaltenen Thienylthioesters erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen, vorzugsweise mil Natriumhydroxid in alkoholischer Lösung.
Die Umsetzung eines Thiols oder eines Alkalisalzes davon mit einer Haiogencarbonsäure der allgemeinen Formel III (R6 = H) erfolgt in wäßrig-alkalischer Lösung bei Temperaturen zwischen O und 60°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Thiole oder deren Alkalisalze sind entweder literaturbekannt oder können nach litryaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, ein entsprechend substituiertes Thiophenderivat mit Butyllithium zu lithiieren und anschließend mit Schwefel in das Thiel zu überführen. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß das als Lithiumsalz anfallende Thiol nicht isoliert zu werden braucht, sondern direkt weiterverarbeitet werden kann.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur permanenten Senkung der freien Fettsäuren im
ίο Blutplasma von Tier und Mensch, ohne daß es nach initialer Senkung zu einem überschießenden Wiederanstieg kommt oder mit unerwünschten bzw. schädlichen Einflüssen auf das Herzkreislaufsystem zu rechnen ist Die Verbindungen eröffnen eine vom Prinzip her völlig neuartige Behandlungsmöglichkeit von Stoffwechselkrankheiten, wie z. B. Diabetes mellitus, Hyperlipämie und Arteriosklerose. Bei der Behandlung des Diabetes mellitus ist diese Behandlungsmöglichkeit den drei gebräuchlichen medikamentösen Therapien (Insulin, Sulfonylaminoverbindungen und biguanide) als ebenbürtige vierte Möglichkeit an die Seite zu stellen.
Dabei haben die erfindungsgemäßen Verbindungen besondere Bedeutung in der Kombinationstherapie mit den in der Behandlung des Diabetes mellitus georäuchlieher Medikamenten.
In der folgenden Tabelle ist eine der erfindungsgemäßen Verbindungen den als Standard bezeichneten Vergleichssubstanzen S-Methylisoxazol-S-carbonsäure oder S-Methylpyrazol-S-carbonsäur? in ihrem »Tagesprofil« der FFS-Senkung (bei einmaliger Applikation) und in ihrem Profil der FFS-Senkung bei täglicher Applikation über mehrere Tage — »Tachyphylaxieprofil« — gegenübergestellt
Die als Beispiel ausgewählte 5-Methoxy-thienyl(2)-thioessigsäure senkt, wie aus Tabelle I und A b b. I hervorgeht, nach einmaliger oraler Applikation die freien Fettsäuren (FFS) im Serum nüchterner Ratten signifikant. Bei der erfindungsgemäß^n Verbindung kommt es nach initialer Senkung der FFS nicht zum unerwünschten Wiederanstieg, wie es nach Behandlung ■nit der Referenzsubstanz 5-Methylpyrazol-carbonsäure beobachtet wird. Dieses auch bei anderen herkömmlichen Lipolysehemmstoffen beobachtete, dosisunabhängige »Rebound«-Phänomen hebt die positiven Folgen
der anfänglichen Senkung auf und macht den therapeutischen Wert einer solchen Verbindung zweifelhaft.
In Abb. II ist die antilipolytische Wirkung von 5-Methoxy-thienyl(2)-thioessigsäure nach mehrtägiger Behandlung dargestellt Die Verbindung zeigt nach 5 Tagen, zu einem Zeitpunkt, an dem die Referenzsubstanz 5-MethyliiiOxazol-3-carbonsäure bereits keine Senkung der FFS mehr bewirkt, unveränderte antilipolytische Wirkung. Dieses für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristische Fehlen tachyphylaktischer Wirkungen ist unbedingte Voraussetzung für die chronische Anwendung eines Lipolysehemmstoffes.
Die neuen Wirkstoffe können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Konfektionierung kann ohne Zusätze oder r it den in der galensischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien u. a. erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragdes, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann zwisehen 1 und lOOnig/kg, vorzugsweise zwischen 1 und 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, schwanken. Dosiseinheiten können 10 mg bis 1 g Wirkstoff, vorzugsweise 50 bis 550 mg Wirkstoff, enthalten.
Tabelle I
Tugesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit 5-Methoxy-thienyl(2)-thioessigsäure (I) Und 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich tür unbehandelten Kontrollgruppe (III)
Mittelwerte von 10 Tieren:
FFS nach : Sigi FFS in mVal/l nach H, Kontrolle
Stunden I, 5 mg/kg III
10 mg/kg 1,247
0 1,082 0.289 0,974
i 0.622 0,317 0;866
2 0,623 0.486 0,808
4 0,643 1,076 0,931
7 0,641 1,172 0,832
9 0,573 1,334 0,828
14 0,846 1,003 1,244
19 0,941 0,788 0,896
24 0,664 lirikant verschieden von der Konti 0,826
■ollcruppe.
130 208/163
Abb. I Tapespfofil 3er freien Vttlzr.urcn C F ?i») S» Se Sw« 2* SW. nu«Tii*:mer W»^it^n ntfch,
oraler Behandlunc nit ('i-Mothox7-?-thienyl)-thioessiKsaure (I) und 5-MethyIpyrnr.ol-5-carbonsäure (II) 121 Vergleich zur unbehandolten -Kontrollgruppi; (III).
PPS in
- III Kontr.
- II 5 cS/fc^
I IO 215/ks
Std.
Si^^ ^gjSSBSgB
tiLeWgraWWgga^SBi^^
PPS in
mVal/1 Serum
FFS-scnkende Wirkung von 5-Methoxy-thienyl-<2) -thioessigsfiure IJlV 5-Mefchyl.~i8oX'Tzol-5-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III) an Tag 1 und 5 der oralen Behandlung von 24 Std. nüchternen Ratten. (Tachyphylaxie-Test)
U) (U ω ω V
El
H 		ti*· • H
IT ΙΛ rH
S O
O U
O P
c:
O
up O
I II
Θ
O
H
III
III
I
hO
signifikant verschieden von d#r Kontrollgruppa,
Tag 5
Beispiel 1
5-Methoxy*thienyl(2)-thioessigsäure
Zu 233 g .(204 mMol) 2-Methoxy-thiophen in 100 ml trockenem Äther werden bei -2O0C 92 ml (204 mMol) ca. 22%iger Butyllithiüiiilösung (in Hexart) getropft. Dabei wird die dazu benötigte Vorrichtung mit trockenem Stickstoff gespült. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, hält eine Stunde bei Raumtemperatur, kühlt auf -40°C und gibt über einen Feststoff-Dosiertrichter innerhalb 15 Minuten 6,6 g (204 mMol) Schwefelblüte zu. Man hält das Gemisch dann 30 Minuten bei 0° und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Danach gießt man in 200 ml Eiswasser, trennt die organische Oberphase ab, extrahiert sie einmal mit 50 ml Wasser und gibt die vereinigten wäöngen Lösungen unter Rühren zi1 einer Natriumchloracetatlösiing, die man vorher aus 20,8 g (204 mMol) Chloressigsäure und 14,1 g (102 mMol) Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser bereitet hat Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther und versetzt die wäßrig-alkalische Phase mit konzentrierter Salzsäure bis zu pH 1. Das sich ausscheidende, braune Öl wird ausgeäthert (3- 150 ml), der Äther zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Die Destillation (Kpo.001: 1270C) ergibt ein schwachgelbes öl, das noch mit Spuren Chloressigsäure verunreinigt ist. Das Destillationsprodukt wird zur Abtrennung der Chloressigsäure 3 Stunden am Rotationsverdampfer bei ölpumpenvakuum und 70° Badtemperatur gehalten und kristallisiert dann beim Stehen aus.
Schmelzpunkt: 68 bis 69° C (aus Hexan).
Ausbeute: 57% der Theorie.
Beispiel 2
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 3-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Bromessigsäure hergestellt
Das Rohprodukt wird destilliert (Κρο,οβ: 135 bis 146° C), und das Destillat kristallisiert nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 53 bis 54° C
(Tetrachlorkohlenstoff).
Ausbeute: 32% der Theorie.
Beispiel 4
5-PhenyI-thienyl(2)-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 2-Phenylthiophen (Kpo,7:74 bis 78°C), Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt
Schmelzpunkt: 116 bis 118" C (Acetonitril).
Ausbeute: 60% der Theorie.
2-Phenylthiophen wird nach literaturbekannter Methode aus Thiophen und Anilin hergestellt
Beispiel 5
5-(p-Chlorphenyl)-thienyl(2)-th:oessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel ί aus 5-p-Chiorphenylthiophen (F. 85 bis 860C), Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt Abweichend von Beispiel 1 werden für den 50-mMol-Ansatz anstelle von Äther 100 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt muß durch Chromatographie an Kieselgel
(Eluationsmittel: Cyclohexan : Aceton : Ameisensäure
= 85:13,5:1,5)
gereinigt werden. Das durch Eindampfen gewonnene Rohprodukt wird einmal aus Propanol-Wasser umkristallisiert
Schmelzpunkt: 115° C (Propanol-Wasser).
Ausbeute: 15% der Theorie.
Das 5-p-Chlorphenylthiophen wird nach literaturbekannter Methode aus p-Chloranilin und Thiophen hergestellt
Beispiel 6
5-Benzyl-thienyl(2)-thioessigsäure
Die V^r^indun0' Wir^ onalrur Rpicnipl 1 gijc ^-Rpn^vl-
thiophen (Kp2s: 1500C), Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt Das Rohprodukt wird 5 Stunden in einer Kugelrohrapparatur bei 1200C Badtemperatur und Ölpumpenvakuum gehalten, um mitgeschleppte Chloressigsäure zu entfernen und dann beil · 10-3 Torr und 2300C Heizbadtemperatur kugelrohrdestilliert. Man erhält ein schwachgelbes zähflüssiges öl, dessen NMR- und IR-Daten mit der angegebenen Struktur im Einklang stehen.
Ausbeute: 44% der Theorie.
Beispiel 3
5-Propoxy-thienyI(2)-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 2-Propoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt
Die Säure läßt sich auch im ölpumpenvakuum nur unter Zersetzung destillieren. Das Rohprodukt wird durch Filtration über eine Kieselgelsäure
(Eluent: Hexan—Aceton : Ameisensäure = 84 :15 :1)
von Spuren an Verunreinigungen befreit
Die NMR- und IR-Daten stimmen mit der angegcuenen Struktur überein.
Beispiel 7
5-Brom-thienyl(2)-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 2,5-Dibromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt Die nach dem Ansäuern erhaltene Ätherphase wird nach Waschen und Trocknen mit Aktivkohle teilweise entfärbt und eingeengt Das dünnschichtchromatisch nur spurenweise verunreinigte, leicht grünliche Öl, das sich bei einem separat vorgenommenen Destillationsversuch bei 0,01 Torr zersetzte, wird im gleichen Volumen Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen und über eine mit einem Gemisch aus Aktivkohle und Kieselgur gefüllte Säule filtriert (auf 9,0 g rohe Säure in 9,0 ml Tetrachlorkohlenstoff wird ein Gemisch aus 20 g Aktivkohle und 10 g Kieselgur eingesetzt die nach dem Aufziehen der Verbindung mit
150 ml Tetrachlorkohlenstoff eluiert wird). Das Eluat zeigt keine Verunreinigungen im Dünnschichtchromatogramm. Die nach dem Abziehen des Tetrachlorkohlenstoffs verbleibendt, ölige Carbonsäure wird bei 50°C und Ölpumpenvakuum getrocknet und kristallisiert nach mehrtägigem Stehen in der Kälte.
Schmelzpunkt: 34 bis 35° C
(auf Ton abgepreßt).
Ausbeute: 43% der Theorie.
Beispiel 8
4-Brom-thifinyl(3)-thioessigsäure
Unter Spülung der Vorrichtung mit trockenem Stickstoff werden 24,2 g (100 mMol) 3,4-Dibromthiophen in 50 ml trockenem Äther bei — 600C mit 46 ml (~ 100 mMol) ~22%iger Butyllithiumlösung(in Hexan) versetzt und 10 Minuten bei -6O0C gehalten. Man versetzt bei -60 bis -700C mit 3,2 g (100 mMol) gut getrocknete.· Schwefelblume und rührt 45 Minuten bei dieser Temperatur nach. Danach werden 12,2= g (100 mMol) Chloressigsäureäthylester in 50 ml Äther bei — 700C zugetropft, das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und in ein Gemisch aus 250 g Eis und 100 ml 5 π HCl gegeben. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Äther, wäscht den Äther dreimal mit je 80 m! gesättigter Natriumbicarbonatiösung und dreimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung. Der Ätherextrakt wird über CaSO* getrocknet eingeengt und destilliert Der 4-Brom-thienyl(3)-thioessigsäureäthylester wird in 49%iger Ausbeute als Öl erhalten (Kpo.7: 143°C).
Zur Verseifung werden 14,06 g (50 mMol) 4-Bromthienyl(3)-thioessigsäureäthylester mit einem kleinen Überschuß 1 η NaOH (51 ml) und 50 ml Methanol VIi Stunden unter Rückfluß gekocht Die Lösung wird mit 50 ml Wasser versetzt, der Alkohol abdestilliert und die verbleibende wäßrig-alkalische Phase dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert mit 6 η HCl auf pH 3 angesäuert und erneut dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert Die aus der angesäuerten Lösung gewonnenen Essigesterextrakte werden dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über CaSO4 getrocknet und eingedampft, wobei sich 4-Bromt!iienyl(3)-thioessigsäure als kristallines Monohydrat abscheidet
Schmelzpunkt: 92°C
(Acetonitril-Wasser).
Ausbeute: 83% der Theorie, berechnet auf zur
Verseifung eingesetzten Ester.
Beispiel 9
5-ChIor-lhienyI(2)-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 8 aus dem als Rohprodukt zur Verseifung eingesetzten 5-Chlor-thi· enyl(2)-thioessigsäuremethylester hergestellt.
Kpoi: 136° C (gelbes Öl).
Ausbeute: 45% der Theorie, bezogen auf zur Verseifung eingesetzten Ester.
Beispiel 10
4-Brom-thienyl(2)-thioessigsäure
Analog Beispiel 8 wird 2,4-Dibromthiöphen bei -500C mit Butyllithium metaiÜert, nach Schwefelbehandlung mit Chloressigsäuremethylester zum 4-Bromthienyl(2)-thioessigsäuremethylester (83% Ausbeute) umgesetzt, der als Rohprodukt verseift wird. Aufarbeitung analog Beispiel 8 ergibt ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel
(Eluent: Hexan : Aceton : Ameisensäure = 96 :5 :1)
gereinigt wird. Die dünnschichtchromatographisch reine 4-Brom-thienyl(2)thioessigsäure ist ein nicht kristallisierendes Öl, das die zu erwartenden physikochemischen Daten und korrekte Elementaranalysen (C, H, S, Br) liefert
Beispiel 11
3-Brom-thienyl(2)-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 10 durch Verseifung des mit 76% Ausbeute aus 23-Dibromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellten, rohen 3-Brom-thienyl(2)-thioessigsäuremethylesters hergestellt und nach Chromatographie an Kieselgel
(Eluent: Hexan : Aceton : Essigsäure - 93 :5 :2)
als nichtkristallisierendes Öl erhalten. Die Verbindung zeigt die zu erwartenden physikochemischen Daten (IR-, NMR-Spektrum) und ergibt korrekte Elementaranalysen für C, H, S uiid Br.
Beispiel 12
3,5-Dibrom-thienyI(2)-lhioessigsäure
Analog Beispiel 8 wird aus 23,5-Tribromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester der 3,5-Dibrom-thienyl(2)-thioessigsäuremethylester hergestellt der mit 32% Ausbeute als öliges Rohprodukt erhalten wird. Die Carbonsäure wird durch Verseifung des Esters analog Beispiel 8 in glatter Reaktion erhalten.
Schmelzpunkt: 83° C (Eisessig/Wasser).
Ausbeute: 90% der Theorie.
Beispiel 13
•»5 [5-(l-Oxo-pentyI)-thienyl(2)]-thioessigsäure
Zu 203 g (13OmMpI) Thiophen-2-carbonsäuredimethylamid in 150 ml Äther werden bei -2O0C unter Stickstoffspülung 100 ml (~ 230 mMol) ~ 22%ige Butyllithiumlösung (in Hexan) getropft Man läßt auf Raumtemperatur kommen, kühlt nach zweistündigem Rühren auf -6O0C und gibt portionsweise 7.04 g (220 mMol) Schwefel zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man in 400 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die organische Phase 2ma! mit je 75 ml Wasser und gibt die vereinigten wäßrig-alkalischen Phasen zu einer Lösung von 20.8 g (22OmMoI) Chloressigsäure und 15.2 g (HOmMoI) Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser, Man rührt über Nacht, schüttelt einmal mit Äther aus und versetzt die Wasserphase mit konzentrierter HCI bis zum pH 3 und äthert aus. Die Ätherextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Das erhaltene, braune öl wird an der ölpumpe bei 50° C getrocknet und kristallisiert teilweise beim Stehen über Nacht.
Die Kristalle werden abgesaugt und aus Essigester/ Hexan umkristallisiert.
130 208/163
Schmelzpunkt: 56 bis 57° C
(aus Essigester/Hexan). Ausbeute: 6% der Theorie.
10
Thiophen^-carbonsäure-dimethylamid wird Thiophen^-carbonsäurechlorid und 40%iger Dimethylaminlösung hergestellt
Kpie: 151 bis 152° C
Ausbeute: 62% der Theorie.
Beispiel 14 2-[3-Methoxy-thienyl(2)]-äthanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 11,4 g (10OmMoI) 3-Methoxythiophen, 45,5 ml (-10OmMoI) ~22°/oiger Butyllithiumlösung (in Hexan), 3,2 g (100 mMol) Schwefel und 8,05 g (100 mMol) Chloräthanol hergestellt
r^ugciiuiiiucauuauuii m;i u,\rr iuii \JBetJ· Ho uio -
129° C) ergibt den Alkohol als schwachgelbes ÖL
Beispiel 16
2-[(5-Methoxy)-thienyl(2)]-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 2-Methaus 5 oxythiophen, Butyllithium, Schwefel und oc-Brompropionsäure hergestellt
Das bei Κρο,κ: Γ44 bis 151°C siedende, schwachgelbe Öl kristallisiert beim Stehen in der Kälte.
Beispiel 15 3,4-Dimethoxy-thienyl(2)-thioessigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt Man erhält ein leicht bräunliches ÖL das beim Stehen kristallisiert
Schmelzpunkt: 79bis81°C
(auf Ton abgepreßt). Ausbeute: 19% der Theorie.
Das 3,4-Dimeihoxythiophen wird nach Turnbull, US-PS 24 53 103, hergestellt
Kpis: 140° Badtemperatur
(Kugelrohrdestillation).
25
35
Schmelzpunkt: 43 bis 45" C
(auf Ton abgepreßt).
Ausbeute: 61% der Theorie.
Beispiel 17
Methylglucaminsalz der
5-Methoxy-thienyI(2)-thioessigsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 204 mg (1 mMol) der Carbonsäure und 195 mg (1 mMol) N-Methylglucamin in 5 ml Äthanol kurz zum Sieden und kühlt ab.
Schmelzpunkt: 126 bis 128° C (aus Äthanol).
Ausbeute: 95% der Theorie.
Zubereitung 1
500 g 5-Methoxy-thienyl(2)-thioessigsäure> 3 g disperse Kieselsäure (Aerosil®) und 47 g Maisstärke werden gesiebt, homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 550 mg/Kapsel eingefüllt
Zubereitung 2
500 g 5-Methoxy-thienyl(2)-thioessigsäure, 3 g disperse Kieselsäure (Aerosil®), 45 g Maisstärke, 50 g Trokkenbinderzellulose (Avicel PH 101°) und 2 g Magnesiumstearat werden homogen gemischt und in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse zu Tabletten von 600 mg gepreßt Die Tabletten werden anschließend mit einem Überzugslack bestehend aus 8 Teilen Hydroxypropylcellulose (Klucel LP8), einem Teil Ricinusöl und 1 Teil Talkum versehen.

Claims (3)

  1. Patentansprüche;
    l.Thiophenderivate der allgemeinen Formel I
    R3 R2
    (D
    10
    in der einer der Substituenten R1, R^, R3 und R4 die Gruppe
    R5
    — S —CH-COOH
    wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-e-Alkylgruppe ist, oder die Gruppe
    -S-CH2-CH2-OH
    bedeutet,
    1 oder 2 Substituenten die Bedeutung R> haben und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff darstellen, und
    R> ein Halogenatom, eine Ci_6-Alkoxygruppe, eine C7-io-AralkyIgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-6-Alkylcarbonylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R5 ein Wasserstoffatom bedeuten muß, wenn R* ein Halogenatom darstellt, sowie, wenn R5 eine Alkylgruppe darstellt, ihre Enantiomeren und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen und organischen Basen.
  2. 2.5-Methoxy-thienyl(2)-thioessigsäure.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R'
    (II)
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