DE2804837C2

DE2804837C2 - Arzneimittel auf der Basis von Cysteinol- und Homocysteinol-Derivaten

Info

Publication number: DE2804837C2
Application number: DE2804837A
Authority: DE
Inventors: Pierre Muller; Christian Jean Marie Warolin; Roger Paris Zaoui
Original assignee: RECHERCHES PHARMACEUTIQUES ET SCIENTIFIQUES PARIS FR
Current assignee: RECHERCHES PHARMACEUTIQUES ET SCIENTIFIQUES PARIS FR
Priority date: 1977-02-07
Filing date: 1978-02-04
Publication date: 1985-02-28
Also published as: DE2804837A1; FR2379516A1; ES466677A1; FR2379516B1; FI780353A; JPS6030288B2; BE868135A; ZA78455B; JPS5399329A; NZ186350A; US4153729A; AU518324B2; AU3288578A; GB1576560A

Description

Diamino-2,8-dithia-4,6-nonandiol-l,9;

Diamino^ll-dithia-^-dodecandiol-l,^;

Diamino-2,13rdithia-4,ll-tetradecandicl-l,14;

Diamino-2,15-dithia-4,13-hexadecandiol-l ,16;

Diamino^n-dithia-^lS-cotadecandiol-l.lS;
Diamino-2,''-dithia4,5-octandiol-l,8;

Diamino-2,15-dithia-5,12-hexadecandiol-l,16;

ddillJS

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel auf der Basis von Alkylen-bis-cysteinolen und Alkylen-bis-

homocysteinolen mit hypolipämischer Wirkung. Die Wirkstoffe können dabei in Form der Base oder in Form

pharmakologisch akzeptabler Salze vorliegen. |

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe entsprechen der allgemeinen Formel ρ

HOH₂C-CH-(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-S-(CH₂)_m-CH-CH₂OH

NH₂ ^NH2

in welcher η null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und m die Zahl 1 oder 2 ist.

Die Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung eines AJkandihalogenids mit der Formel II

in welcher X ein Halogenatom und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellt,

mit dem S-Benzylcysteinol oder dem S-Benzylhomocysteinol entsprechend den Formeln lila, bzw. ind

^ -CH₃-S-CH₂-CH-CH₂OH und <Q>-CH₂-S-(CH₂)_I-CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

unt°r Reduktion mittels Natrium, in flüssigem Ammoniak. Das Dihalogenid mit der Formel II kann als solches ode~r als Lösung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther verwendet werden; es kann in stöchiometnscher Menge oder im Überschuß von z. B bis zu 100% eingesetzt werden.

Die Abtrennung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch erfolgt in bekannter Weise: Verdamplen des Ammoniaks, Extraktion der organischen Phase, Reinigungen.

Im Falle solcher Verbindungen, bei denen η = 0, werden die S-benzyherten Derivate in Thiole umgewandelt, dann liefert eine Oxidation mit Luft das entsprechende Disulfid.

Das als Ausgangsmaterial verwendete S-Benzylcysteinol mit der Formel HIa kann auf die folgende Weise in drei Stufen erhalten werden:

1) Herstellung von S-Benzylcystein nach der von M. D. Armstrong beschriebenen Methode (J. Org.Chem. 16,

2) Herstellung des Chlorhydrats und der Base des Äthylesters des S-Benzylcysteins gemäß J. C. Crawall, D. F. Elliott und K.C. Hooper (J.Chem.Soc. 4066-68, 1956); ..

3) Herstellung des S-Benzylcysteinols durch reduzierende Verseifung in Gegenwart von Aluminium- und Lithiumhydrid oder Triäthyllithiumborhydrid; diese Verbindung ist in unreiner Form als Oxalat erhalten worden von J. C. Crawall (loc.cit.).

Das S-Benzylhomocysteinol der Formel fflb kann in analogen Schritten wie den vorstehend beschriebenen hergestellt werden. Die erste Stufe, das ist die Herstellung des S-Benzylcysteins, ist beschrieben in Biochem. prep. 5, 87.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von bestimmten Verbindungen.

Beispiel A S-Benzylcysteinol

-CH₂-S-CH₂-CH-CH₂OH NH₂

In einen 2000 ml-Dreihalskolben, der mit einem dichten mechanischen Rührer, einem Kühler mit Chlorcalziumrohr und einem gegen atmosphänsche Feuchtigkeit geschützten Bromkolben ausgerüstet ist, gibt man:

c%	berechnet	60,87	gefunden	61,19-61,27
H%	berechnet	7,66	gefunden	7,81- 7,80
N%	berechnet	7,09	gefunden	7,01- 7,01
S%	berechnet	16,25	gefunoen	16,16

Das S-Benzylcysteinol kann durch Destillation gereinigt werden. Siedep.: 142-144°C unterO,25 mm; Schmp.: 44° (Tottoili).

Analyse für C₁₀H₁₅ONS = 197,29:

c%	berechnet	60,87	gefunden	60,78
H%	berechnet	7,66	gefunden	7,98
N%	berechnet	7,09	gefunden	7,10
S%	berechnet	16,25	gefunden	16,51
IR-Spektrum:

NH₂-Bande bei 1600 cm"¹ CH₂OH-Bande bei 1050 cm"¹.

Kernmagnet. Resonanz-Spektrum: Bezug TMS (Tetramethylsilan)

2,5 p.p.m (m) 2,5 p.p.m (m) 3,48 p.p.m (m) 3,67 p.p.m (s)

7,3 p.p.m (s)

350 ml wasserfreien, über LiAlH₄ destillierten Äther und

15,8 g LiAlH., (das ist das Vierfache der theoretischen Menge, die Vi Mol LiAlH₄ pro Mol Ester betragen

würde).

Die Suspension wird unter Rühren zum Rückfluß erwärmt. Die Lösung der Esterbase (50,3 g) in wasserfreiem Äther wird mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß der Rückfluß aufrechterhalten bleibt.

Das Sieden des Reaktionsgemisches wird noch 10 Min. nach Ende der Zugabe der Esterbaselösung fortgesetzt.

Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit einer minimalen Menge Wasser zerstört, die Tropfen für Tropfen zugesetzt wird.

Das Aluminium wird abzentrifugiert und mit Äther gewaschen. Die ätherischen Lösungen werden destilliert. Der Rückstand kristallisiert.

Man erhält 29,5 g weiße Kristalle.

Ausbeute: 71,2%; Schmp.: 38-40° (Tottoli).

Analyse für C₁₀Hi₅ONS = 197,29:

35 40

60 65

Dünnschichtchromatographie: (Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, Merck; H = 8 cm)

Lösungsmittel:

PrOH (Propanol) 60

S NH₄OH 30

Äthylendiamin «J

Entwickler:

Ninhydrin - J₂.

Beispiel B

S-Benzylhomocysteinol a) Amino-benzylthio-4-äthyl-butanoat

/Q)^CH₂-S—(CH^—CH-COO —C₂H₅

NH₂

300 g S-Benzylhomocystein werden unter Rühren in 3,9001 absolutem Äther suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart eines starken Stroms von trockenem HCl 5 Std. zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mittels Aktivkohle entfärbt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Die mit 1200 ml Äther und 135 g Triäthylamm aufgenommene Masse wird 1 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Unlösliche wird unter Rühren mit Äthyläther gewaschen. Die ätherischen Filtrate werden vereinigt .und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand

von 315,4 g ist ein gelbes Öl, das unter 0,8 mm Hg destilliert wird. Sdp.: 170-178⁰C; Ausbeute 71,5 % (226,2 g).

Analyse für C₁₃H₁₉O₂NS = 253,36:

C% berechnet 61,63 gefunden 61,66-61,27

H% berechnet 7,56 gefunden 7,83

N% berechnet 5,53 gefunden 5,72- 5,81

S% berechnet 12,66 gefunden 12,59

IR-Spektrum:

. NH₂-Bande: 1580 cm"¹

35 COOR-Bande: 1748 cm"¹

Dünnschichtchromatographie (Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254; H = 8 cm). BuOH (Butanol) 40

AcOH (Essigsäure) 10

ÄD (Äthylendiamin) 50

Entwickler: Ninhydrin - J₂.

Chlorhydrat (gereinigt in Äthylalkohol/Äthyläther): Schmp.: 62,5 - 63,5° (Tottoli).

Analyse für C₁₃H₂₀O₂NSCl = 289,82:

C% berechnet 53,87 gefunden 53,79-53,78

H% berechnet 6,95 gefunden 7,09

N% berechnet 4,83 gefunden 4,84- 4,88

S% berechnet 11,06 gefunden 11,02

Kernmagnet. Resonanz-Spektrum - Bezug TMS —^CÜ2—^CH3 4,3 p.p.m. (m)

-CH₃ 1,5 p.p.m. (t)

^fio "xO/^ ⁷'^{4 p}-^p-^m-^(S)

/Q\—CH₂—S— 3,8 p.p.m. (s)

— S—CH₂— . 2,6 p.p.m. (m)

-S-CH₂-CH₂ 2,3 p.p.m. (m)

Diese beiden letzteren Signale bilden ein System A₂B₂, dem sich das Signal des —C—H—zugesellt

b) S-Benzylhomocysteinol

-CH₂-S-(CHj)₂-CH-CH₂OH

Analvse Tür C_nH₁₇ONS =	berechnet	211,32	gefunden	62,34
C%	berechnet	62,52	gefunden	8,37
H%	berechnet	8,11	gefunden	6,74
N%	berechnet	6,63	gefunden	15,00
S%		15,17
1R-Spektrum:			1585 cm"¹
NH₂-Bande			1053 cm"¹.
OH-Bande:

Kemmagn. Resonanzspektrum - Bezug TMS Aromaten 7,4 p.p.m (s)

-CH₂-S- 3,7 p.p.m. (S) -S-CH₂-CH₂- 2,5 p.p.m (m)

-C — CH 3 p.p.m (massiv)

Zu einer Suspension von 43 g LiAlH₄ (4-fache Menge des theoretischen Wertes) in 1000 ml wasserfreiem Äther, die unter mechanischem Rühren zum Rückfluß erhitzt wird, gibt man eine Lösung von 144 g des Äthylesters von S-Benzylhomocystein in 600 ml wasserfreiem Äther mit einer solchen Geschwindigkeit, daß das Reaktionsgemisch am Kochen bleibt. Nach beendeter Zugabe wird für eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt.

Das überschüssige LiAlH₄ wird mit Wasser zerstört.

Nach Abzentrifugieren und Waschen mit Äthyläther werden die ätherischen Lösungen zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wird unter vermindertem Druck bei 170-180⁰C unter 0,6 mm Hg destilliert.

Man erhält ein farbloses Öl, das im Kühlschrank kristallisiert.

Ausbeute: 73% (88 g); Schmp.: 31-32°C (Tottoli)

-CH₂OH

3,4 p.p.m (massiv)

Dünnsch.Chromatogr.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel 1

Diamino-2,8-dithia-4,6-nonandiol-l,9 (Djenkolol)
HOH₂C-CH-CH₂-S-CH₂-S-Ch₂-CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

500 ml flüssiges Ammoniak werden in einen 1000 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem dichten mechanischen Rührer, einem Kaliumcarbonatrohr und einem Bromkölbchen ausgerüstet ist. Man gibt 12 g S-Benzylcysteinol und nach und nach 2,8 g (theoretischer Wert) Natrium in feinen Blättchen hinzu. Dann führt man Tropfen fürTropfen 6,2 g Dibromäthan (20 % Überschuß über die theoretische Menge von5,2 g) ein. Die Blockierung der — SH-Gruppen erfolgt praktisch augenblicklich (Test mit Natrium-Nitroprussiat).

Das überschüssige Amid wird mit der theoretischen Menge Ammoniumchlorid zerstört. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur unter einem schwachen Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wird unter Vakuum

getrocknet und mit dreimal 200 ml THF extrahiert. Die Extrakte werden mit Kohle entfärbt und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus Athylacetat umkristaUisiert.

Praktische Ausbeute: 58,8% (4,0 g); Schmp.: 82-84° (Tottoli). s Die Verbindung ist in der Kälte in Wasser, Alkohol, Äther löslich.

Analyse fur C₇H₁₈O₂N₂S₂ = 226,35:

C% berechnet 37,14 gefunden 37,25-37,26

H% berechnet 8,01 gefunden 8,10

lü N% berechnet 12,37 gefunden 12,53-12,56

S% berechnet 28,33 gefunden 28,35

IR-Spektrum:

NH₂-Bande: 1600 cm"¹

OH-Bande: 1050 cm"¹

Kernm. Res. Spektrum: Bezug TMS

-S-CH₂-S- 3,9 p.p.m (s)

-C]I₂OH Ϊ 3,6 p.p.m (m)

— C—H ;> massiv von 2,5 bis 3,3 p.p.m.

I

-CH₂-S-

Dünnschicht Chromatographie: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254; H = 8 cm PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin-J₂

Beispiel 2

Diamino-2,ll-dithia-4,9-dodecandiol-l,12 -_n HOH₂C-CH-CH₂-S—(CHz)₄-S—CH₂-CH-CH₂OH

! i

NH₂ NH₂

Man wendet die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise an, wobei man Dibrom-l,4-butan anstelle von Dibromäthan verwendet. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert und aus Athylacetat umkristaUisiert. Ausbeute: 25%. Schmp.: 78-80° (Tottoli); weiße Kristalle, löslich in Wasser, Alkoholen, Äther.

Analyse für C₁₀H₂₄O₂N₂S₂ = 268,44:

C% berechnet 44,74 gefunden 44,89

so H% berechnet 9,01 gefunden 9,27

N% berechnet 10,43 gefunden 10,18

S% berechnet 23,88 gefunden 23,97

IR-Spektrum:
NH₂-Bande bei 1600 cm"¹

OH-Banden bei 1050 cm"¹ und 1350 cm"¹

Kernmagn. Resonanz-Spektrum: Bezug TMS so —CI^-OH 3,6 p.p.m (m)

— C—_H 3 p.p.m (rn) ' ,

-S-(CHj)₄—S 2,6 p.p.m (m) ' f^_; ^ ,. .v.;^"'

-CH₂-CH₂- 1,7 p.p.m (m) "<

Dünnschichtchromatographie: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254; H = 8 cm PrOH 60

NH₄OH 30

ÄD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel 3

HOH₂C-CH-CH₂-S—(CHj)₆-S- CH₂-CH-CH₂OH NH₂ NH₂

Man wendet das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren an, wobei man Dibrom-l,6-hexan anstelle von Dibrom- 15 äthan einsetzt. Das erhaltene Produkt wird mit Benzol extrahiert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 63%; Schmp.: 83-84° (Tottoli); weiße Kristalle, löslich in Wasser, Alkoholen, Äther.

Analyse für C₁₂H₂₈O₂N₂S₂:

C% berechnet 48,61 gefunden 48,91 20

H% berechnet 9,52 gefunden 9,71

N % berechnet 9,44 gefunden 10,67

S% berechnet 21,63 gefunden 21,78

IR-Spektrum: 25

NH₃-Bande bei 1600 cm"¹
CHJOH-Banden bei Ϊ050 cm"¹ und 1350 cm"¹

Kernmagn. Resonanz-Spektrum: Bezug TMS

-CH₂OH 3,5p.p.m(m) ³°

— C —H 2.9p.p.ra(m)

-CH₂-S-CH₂- 2,6p.p.m(m)
—(CH₂)₄— 1,5 p.p.m (m)

Dünnschicht-Chromatographie: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm PrOH 60

NH₄OH 30

ÄD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂ 45

Beispiel 4

HOK₂C-CK-CH₂-S—(GH,)»—S—CK₂- CH-CK₂OK ⁵°

NH₂ NH₂

Man wendet das in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsverfahren an, wobei man Bibrom-l,8-oktan anstelle von 55 Dibromäthan einsetzt. Das erhaltene Produkt wird mit Benzol extrahiert, danach zunächst aus Äthylacetat und dann aus Dichlormethan umkristallisiert.

Ausbeute: 50%; Schmp.: 92-94° (Tottoli); weiße Kristalle, löslich in Wasser, Alkoholen, Äther.

Analyse für C₁₄H₃₂O₂N₂S₂ = 324,54: 60

C% berechnet 51,81 gefunden 51,97

H% berechnet 9,93 gefunden 10,23

N% berechnet 8,63 gefunden 8,77

S% berechnet 19,75 gefunden 19,67

IR-Spektrum:

NH₂-Bande: 1580 cm"¹

OH-Banden: 1037 cm"¹ und 1350 cm"¹

Kernmagn. Res.Spektr. - Bezug TMS

-CH₂OH 3,55p.p.m(m)

— C — H 2,9 p.p.m(m)

-CH₂-S- 2,55 p.p.m (m)

—(CH₂)₆ 1,4 p.p.m (m)

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm

PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel 5 20

Diamino-2,17-dithia-4,l 5-octadecandiol-l,

HOH₂C-CH-CH₂-S-(CH₂)Io-S-CH₂-CH-CH₂OH NH₂ NH₂

Man wendet das Arbeitsverfahren von Beispiel 4 an. Schmp.: 102-104° (Tottoli); Ausbeute: 52%.

Analyse für C₁₆H₃₆O₂N₂S₂ = 352,60:

C% berechnet 54,00 gefunden 54,57

H% berechnet 10,29 gefunden 10,65

N% berechnet 7,94 gefunden 8,20

S% berechnet 18,18 gefunden 18,21

IR-Spektrum:

NH_rBande 1577 cm"¹

OH-Banden 1040 cm"¹ und 1550 cm"¹

Kemrn.Res.Spektr.: Bezug TMS

-CH₂OH 3,55 p.p.m. (m)

_4S -C-H 2,9 p.p.m. (m)

-CH₂—S-CH₂- bis 2,55 p.p.m. (m) -(CH₂)S- 1,35 P-p.m. (m)

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel 6

Diamino-2,7-dithia-4,5-octandiol-l,8 (Cystinol) HOH₂C-CH-CH₂-S-S-CH₂-Ch-CH₂OH

NH₂ NH₂

a) Cysteinol

ml flüssiger Ammoniak werden in einen 1000 ml-Dreihaiskolben eingeführt, der mit einem dichten mechanischen Rührer und einem KOH-Aufsatz ausgerüstet ist.

Man setzt 15 g S-Benzylcysteinol und nach und nach 3,51 g Na in Form feiner Blättchen zu (0,13 g Überschuß, damit die blaue Farbe bestehen bleibt).

Das überschüssige Natrium und das Natriummerkaptid des Cysteinols werden mit 7,4 g NH₄Cl zerstört.

Das Ammoniak wird unter einem Stickstoffstrom und danach unter starkem Vakuum ausgetrieben. Der weiße, feste Rückstand wird nicht isoliert. 5

b) Cystinol
(beschrieben in Form seines Dichlorhydrats durch J. C. Crawall et al. in J.Chem.Soc. 4066-68, 1956).

Der vorstehend erwähnte weiße Rückstand wird mit 400 ml destilliertem Wasser und 1,5 g FeCl₃ aufgenom- io men. Durch die erhaltene Lösung läßt man einen Luftstrom perlen, bis das Thiol verschwunden ist (Nachweis mit Natriumnitroprussiat), was mehrere Stunden in Anspruch nimmt. Die Lösung wird filtriert. Das farblose FiI-trat wird unter Vakuum auf 75 ml eingeengt und danach auf eine aktivierte 50X8 Dowex-Kolonne gegeben. Das Produkt wird mit 1 N NH₄OH eluiert.

Die ammoniakalischen Eluate werden unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml Äther 15 unter Rückfluß aufgenommen. Das Unlösliche wird zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 83%; Schmp.: 71-73° (Tottoli); weiße Kristalle, löslich in Wasser, Methanol, Äthanol.

Analyse für C₆H₁₆O₂N₂S₂: 212,33:

C% berechnet 33,94 gefunden 34,02-34,29 20

H% berechnet 7,59 gefunden 7,78

N% berechnet 13,19 gefunden 13,05-13,05

S⁰A berechnet 30,20 gefunden 30,10

IR-Spektrum: 25

NHj-Baride: 1605 cm"¹
OH-Bande: 1074 bis 1053 cm"¹

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm

PrOH 60 30

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Kernmagn.Res.Spektr.: Bezug TMS 35

-CH₂OH 3,55p.p.m(m)

— C —H 3,15p.p.m(m) «

— CIi₂—S— 2,8 p.p.m(m)

Beispiel 7

Neutrales Oxalat von Diamino-2,9-dithiä-5,6-decandiol-l,10 (Homocystinol)

HOH₂C-CH—tCH^—S—S—iCH^— CH-CH₂OH ₅₀

NH₂ NH₂

HOOC —COOH

Zu einer Lösung von 5,3 g S-Benzylhomocysteinol in 250 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter mechani- 55 schem Rühren 1 g (iheoretische Menge) Natrium in feinen Blättchen. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur bis auf ²A verdampft und das Reaktionsgemisch mit 2,67 g NH₄Cl behandelt, das in kleinen Portionen zugesetzt wird; danach wird eingedampft.

Der Rückstand wird mit 130 ml Wasser und 0,5 g FeCl₃ aufgenommen. Man läßt 5 Std. lang Luft rasch durch die Lösung perlen. Der Nachweis auf Thiol ist sodann negativ (Test mit Nitroprussiat). 60

Die Lösung wird auf eine 100 ml-Kolonne aus aktiviertem Dowex 50X8 (H = 70 cm, 0 = 2 cm) gegeben. Das Produkt wird mit 2 N Ammoniak eluiert und das Eluat zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende Öl erstarrt in Äthylacetat, und das gebildete Pulver wird 15 min in Äther erwärmt; danach wird zentrifugiert. Rohausbeute = 98 %.

Die Verbindung wird durch die theoretische Menge Oxalsäure in alkoholischem Medium in das Salz umge- 65 wandelt. Das Salz wird gereinigt in der minimalen Menge Wasser; wobei bis zum Beginn der Ausfällung Äthanol zugegeben wird.

Ausbeute: 35%; Schmp.: 205-207° (Tottoli).

Analyse für C₁₀H₂₂O₆N₂S₂: 330,42:

C% berechnet 36,35 gefunden 36,18

H% berechnet 6,71 gefunden 6,85

N% berechnet 8,48 gefunden 8,47

S% berechnet 19,41 gefunden 19,72

IR-Spektrum:

— COO-Bande: 1575 cm"¹ OH-Bande: 1060 cm"¹

Kernmagn.Res.Spektr.: Bezug TMS

CH₂—CH₂—CH 2,1 p.p.m (massiv)

S—CIi₂—CH₂ 2,8 p.p.m (massiv)

— C — ti 3,3 bis 3,9 p.p.m. (massiv)

CH₂OH

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm PrOH NH₄OH

AD Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel 8

Neutrales Oxalat von Diamino-2,10-dithia-5,7-undecandiol-l,ll (Homodjenkolol)
HOH₂C-CH-(CH₂^-S-CH₂-S—(CH₂^-CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

HOOC — COOH

Zu einer Lösung von 10,5 g S-Benzylhomocysteinol in 500 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren 2,3 g Natrium in Form feiner Blättchen (theoretische Menge) und danach die theoretische Menge Dibromethan. (4,35 g). Die Blockierung des Thiols geschieht augenblicklich. Das überschüssige Natriumamid wird durch 2,67 g NH₄Cl zerstört und der Ammoniak ausgetrieben.

Der Rückstand wird in 200 m! Äther aufgenommen. Das Unlösliche wird mit 3X100 ml Äthylacetat im Rückfluß unter Rühren extrahiert. Die Äthylacetatlösungen liefern 3,8 g (Ausbeute = 60%) Kristalle.

Das Produkt wir in absolutem Äthanol in das Oxalat umgewandelt. Dieses wird durch Auflösen in der kleinstmöglichen Menge Wasser und Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Nach 12 Stunden Stehenlassen im Kühlschrank werden 4,8 g weiße Kristalle gewonnen.

Ausbeute: 56,8 g; Schmp.: 189-190° (Tottoli). Produkt löslich in Wasser und Alkoholen.

Analyse für C_nH₂₄O₆N₂S₂: 344,45:

C% berechnet 38,36 gefunden 38,08

H% berechnet 7,02 gefunden 7,10

N% berechnet 8,13 gefunden 8,23

S% berechnet 18,62 gefunden 18,28

IR-Spektrum:

COOH-Bande: 1580 cm"¹ OH-Bande: 1073 cm ', 1300 cm"¹

Kernmagn. Res.Spektr. - Bezug TMS

-S-CH₂-S- 3,82 p.p.m (S)

-CH₂OH

3,2 bis 3,8 p.p.m (massiv)

— C —H

-S-CH₂-CH₂- -C-CH₂-

2,8 p.p.m (m) 2 p.p.m (massiv)

10

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 354, H = 8 cm
PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂ 5

Beispiel 9

Neutrales Oxalat von Diamino^ll-dithia-S.S-dodecandiol-l,^ HOH₂C-CH-(CHj)₂-S—(CH₂)Z- S—(CHj)₂-CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

HOOC- COOH 15

Man arbeitet nach der Methode von Beispiel 8, wobei man das doppelte der theoretischen Menge an Dibrommethan verwendet. Die Zeit für die Blockierung des Thiols beträgt 7 Std. Nach Durchlaufen einer Dowex-Kolonne 50x8 beträgt die Rohausbeute 86%. Ausbeute an reinem neutralen Oxalat: 40 %. Die erhaltenen weißen Kristalle sind löslich in Wasser und Alkoholen. Schmp.: 194-195,5° (Zers.) (Tottoli). 20

Analyse für C₁₂H₂₆O₆N₂S₂: 358:

C% berechnet 40,20 gefunden 39,94

H% berechnet 7,31 gefunden 7,52

N% berechnet 7,81 gefunden 8,15 25

S% berechnet 17,89 gefunden 17,71

IR-Spektrum:

COOH-Bande: 1626 cm"¹

OH-Bande: 1060 cm""¹ und 1300 cm"¹ 30

Kemmagn.Res.Spektr.: Bezug IMS
HOH₂C ^

3,4 bis 3,9 p.p.m (massiv)

-S-(CH₂)J-S- 2,83 p.p.m (s)
-S-CH₃-CH₂ 2,7 p.p.m (m)

— CH₂—CH— 2 p.p.m (massiv)

Dünnschn.Chromatogr.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm
PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin-J₂ 50

j Beispiel 10

ij Mandelat von Diamino^.lS-dithia-SJO-tetradecandiol-l.M

CH—tCH^—S—tCH^—S—(CHj)₄-S- (CHi)₂-CH-CH₂OH NH₂ NH₂

Unter Anwendung der stets gleichen Arbeitsmethode und bei Verwendung der theoretischen Menge an Dibrom-l,4-butan erreicht man die Blockierung von SH-Gruppen in 15 min. Nach Extraktion mit Dichlormethan und Umkristallisation aus Äthylacetat beträgt die Ausbeute an unreiner Base 45 %. 65

Man bildet das Salz in Äthanol und wäscht das erhaltene neutrale Mandelat mit Äther. Die gebildeten weißen Kristalle sind löslich in Wasser, Alkoholen, Dimethylformamid.

Schmp.: 153° (Tottoli); Ausbeute: 29%.

Analyse für C₂₈H₄₄O₈N₂S₂: 600,79:

C% berechnet 55,97 gefunden 56,26

H% berechnet 7,38 gefunden 7,66

N% berechnet 4,66 gefunden 4,58

S% berechnet 10,67 gefunden 10,93

IR-Spektrum:

COOH-Bande: 1577 cm"¹
Oii-Bande: 1064 cm"¹,1355 cm"¹

10

Kernmagn.Res.Spektr. - Bezug TMS

7,4 p.p.m(s)

SO

<n>-CH— 4,95 p.p.m (s)

—CH₂OH 3,6 p.p.m (m)

— CIi 3,3 p.p.m (massiv)

25

— CH₂—S—CH₂— 2,5 p.p.m (massiv)

-(CH*-

1,5 bis 2 p.p.m (massiv) -(CH₂-C-H

~ I

35

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten-Kieselgel 60 F 254, H = 8 cm PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel

45

Mandelat von Diamino^jM-dithia-S.ll-pentadecandiol-l.lS HOH₂C-C—(CH₂^-S—(CH₂)S-S—(CHj)₂- CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

(hOOC —CHOH-

Man verfährt nach der Methode von Beispiel 8; man verwendet einen Überschuß von 5 % mit Bezug auf die theoretische Menge von Dibrom-l,5-pentan. Die Zeit bis zur Blockierung der SH-Funktion beträgt 5 Std. Man extrahiert mit Dichlormethan und kristallisiert aus Äthylacetat um. Die Ausbeute an unreiner Base beträgt 63 %. Man bildet das Mandelat in Äthanol und wäscht es mit Äther.

Ausbeute: 49,5%; Schmp.: 131-132°C (Tottoli); Produkt löslich in Wasser, Alkoholen, DMF.

Analyse für C₂₉H₄₆O₈NzS₂: 614,82:

C% berechnet 56,65 gefunden 56,81

H% berechnet 7,54 gefunden 7,75

N% berechnet 4,55 gefunden 4,64

S% berechnet 10,43 gefunden 10,38

65

IR-Spektrum:

COOH-Bande: 1587 cm"¹

OH-Banden: 1064 cm"¹, 1351 cm"¹

12

Kernmagn.Res.Spektr. - Bezug TMS

7,4 p.p.m (s)

CH- 4,95 p.p.m (s)

— CH₂OH 3,6 p.p.m (massiv) I

— CH 3,3 p.p.m (massiv)

— CHz—S—CHz— 2,5 p.p.m (massiv)

-(CH₂),-

1,3 bis 2 p.p.m (massiv)
-CH₂-C-H

" I I

25 I

Dünnsch.Chrom : Fertigplatten - 60 F 254, H = 8 cm
PrOH 60

NH₄OH 30

^{ÄD 10} 30

Entwickler: Ninhydrin-J₂

Beispiel 12

Diamino-2,15-dithia-5,12-hexadecandiol-l,16 HOH₂C-C-(CH₂J₂- S—(CHj)₆-S-(CH₂)J- CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

Man verfährt nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise und erreicht mit der theoretischen Menge *° Dibrom-l,6-hexan eine Blockierungszeit fur das Thiol von 15 min. Nach Extraktion mit Dichlormethan und Umkristallisation aus Athylacetat gewinnt man weiße Kristalle.

Schmp.: 79-81° (Kofier); Ausbeute: 61%. Weiße Kristalle, löslich in Wasser, Alkoholen.

Analyse für C₁₄H₃₂O₂N₂S₂: 324,55: ^4S

C% berechnet 51,81 gefunden 51,80-51,52

H% berechnet 9,44 gefunden 10,23-10,30

N% berechnet 8,63 gefunden 8,67

S% berechnet 19,76 gefunden 19,52

IR-Spektrum:

NH₂-Bande: 1550 cm"¹
OH-Banden: 1060 cm"¹,1350 cm"¹

Kernmagn.Res.Spektr. - Bezug TMS ^SS

—(CHj)₄- ^i

I > 1,6 p.p.m (massiv) ~

-CH₂-C-H Γ «Ö

2—CH₂OH 3,5 p.p.m (m) |

4—CH₂—S— 2,6 p.p.m (m)

— C — H 3 p.p.m (massiv)

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten 60 F 254, H = 8 cm BuOH 40

AD 50

ACOH 10

Entwickler: Ninhydrin - J₂

Beispiel

Diamino-2,17-dithia-5,14-octadecandiol-l,18 HOH₂C-CH-(CH₂J₂-S—(CH₂)₈—S—(CH₂J₂-CH-CH₂OH

NH₂ NH₂ $j

Man arbeitet nach der Methode des Beispiels 8 und erreicht mit der theoretischen Menge an Dibrom-1,8-octan die Blockierung der Thiolgruppen in 1 Std. Man extrahiert mit Dichiormethan und kristallisiert aus Äthylacetat um.
Schmp.: 84° (Kofier); Ausbeute: 28%; weiße Kristalle, löslich in Wasser, Alkoholen.

Analyse für C₁₆H₃₆O₂N₂S₂: 352,6:

C% berechnet 54,50 gefunden 54,42

H% berechnet 10,29 gefunden 10,42

N% berechnet 7,94 gefunden 7,87

S% berechnet 18,18 gefunden 17,95

IR-Spektrum:

NHj-Bande: 1560 cm'¹

OH-Banden: 1064 cm"¹, 1345 cm"¹

Kernmagn.Kes.Spektr. ä

-CH₂-CH-

I I

1,6 p.p.m (massiv) —(CH₂J₆—
—

2 —CH₂OH 3,5 p.p.m (m)

4—CH₂-S- 2,6 p.p.m (m)

I

2—CH 3 p.p.m (massivj

Dünnsch.Chrom.: Fertigplatten 60 F 254, H = 8 cm

PrOH 60

NH₄OH 30

AD 10

Entwickler: Ninhydrin-J₂
50

Beispiel

Diamino-2,19-dithia-5,16-eicosandiol-l,20 HOH₂C-CH-(CH₂)J-S—(CH₂)U- S—(CHj)₂-CH-CH₂OH

NH₂ NH₂

Man folgt der Arbeitsmethode von Beispiel 8 und realisiert die Blockierung von Thiolgruppen bei Verwendung eines 20 %igen Überschusses an Dibrom-l,10-decan in 2 Std. 30 min. Man extrahiert mit Dichiormethan und kristallisiert aus Äthylacetat um. Ausbeute 27 %; weiße Kristalle, löslich in Wasser, Alkoholen.

Analyse für C₁₈H₄₀O₂N₂S₂: 380,59:

C% berechnet 56,79 gefunden 56,87

H% berechnet 10,59 gefunden 10,71

N% berechnet 7,36 gefunden 7,01 I

S% berechnet 16,85 gefunden 16,76 I

IR-Spektrum:

NH₂-Bande: 1550 cnT¹
OH-Bande: 1060 cm"¹, -1350 cm"¹

Kernmagn.Res.Spektr.
-(CH₂),-

U p.p.m (massiv)

4—CH₂—S— 2,6 p.p.m (m)

2 —CHjOH 3,4 p.p.m (m)

2 — C — H 2,9 p.p.m (massiv)

Dünnsch.Chrom. Fertigplatten 60 F 254, H = 8 cm

PrOH 60

NH₄OH 30

ÄD 10

Entwickler: Ninhydrin-J₂

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate, die als wirksame Komponente mindestens eine Verbindung mit der Formel I enthalten, in welcher η Null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und m 1 oder 2 ist, wobei diese Verbindung in Form der Base oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes vorliegen kann.

Pharmakologische Untersuchungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden verschiedenen Tests unterworfen, um ihre therapeutische Wirksamkeit bestimmmen zu können.

Toxizität

Die Verbindungen sind wenig toxisch.

Die letale Dosis 50 (DL 50) bei oraler Verabreichung (s. Tabelle) wurde bestimmt nach der Methode von Karber u. Behrens (Arch.Exp.Pathoi.Fharm. 177,1935, S. 379) an weiblichen Mäusen EVIC CEBA Swiss EOPS NMRI Han von 24 bis 26 g.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.

Hypolipämische Wirksamkeit: Experimentelle Kyperlipidämie mittels Triton

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen ausgeprägte hypolipämische Wirksamkeit.

Die hier angewandte Technik zum Nachweis dieser Eigenschaften ist beschrieben von M. Friedman u. S.O. Byers in J.Exptl.Med.97.117,1953 und gleichermaßen von S. Garattini et al. in Arzneim. Forsch. 9.206,1959.

Die Ratten erhalten auf intravenösem Wege· 0,3 ml pro 100 g Körpergewicht einer 10 %iger. Lösung von Triton 13 39. Die zu unte: suchenden Verbindungen werden simultan auf oralem Wege in einer Dosis verabreicht, die dem zehnfachen ihrer DL 50 (bestimmt auf oralem Wege bei der Maus) entspricht, wobei die angewandte Dosis jedoch 500 mg/kg nicht Obersteigt.

10 Std. nach der Injektion von Triton werden die Tiere durch Durchschneiden der Karotis getötet, und das Blut wird aufgefangen, um die folgenden Lipid-Parameter bestimmen zu können: Cholesterin, (Autoanalysator Technicon AAII Lieberman Burchard), beta-Lipoproteine (Burnstein), Gesamtlipide (Chabrol u. Charonnat), Triglyceride (Boehringer, enzymatisch).

Die optische Dichte des Serums bei 691 nm wurde injedem Falle gemessen. Jedes Produkt wurde an 10 Tieren getestet. Die statistischen Berechnungen erfolgten mit den Durchschnittswerten, die mit ihrer Abweichung vom Mittelwert im Test von Student berücksichtigt wurden.

Als Vergleichsverbindung wurde das Clofibrat verwendet. In der Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle

Verbindung	DL 50,	Hypolipämiante Wirksamkeit	Prozentuale Minderung	Lipide	Triglyceride	opt. Dichte
	g/kg			insgesamt		Serum
	per os	Dosis	Cholesterin jS-Lipopro-
		rag/kg	tein
		p.o.

Clofibrat Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp. Beisp.

2,3 >5

5 2,7

225 500 500 270 1,275 1,75 3,1

2,5

1,4

0,95

28

ρ <0,001

10

P <0,05

NS

10

ρ <0,01

ρ <0,02

40

ρ <0,0001

NS

13

ρ <0,02

NS

36

P <0,01

NS NS

39

ρ <0,01

24

ρ <0,01

NS

46

ρ <0,0001

11

ρ <0,01

23

ρ <0,001

15

ρ <0,001

27

ρ <0,01

ρ <0,001

NS

ρ <0,05

28

ρ <0,001

34

ρ <0,001

30

ρ <0,01

42

ρ <0,0001

NS

33

ρ <0,01

NS

NS NS

53

ρ <0,01

57

ρ <0,001

56

ρ <0,01

78

ρ <0,0001

NS

48

ρ <0,05

NS

NS: Ergebnis nicht signifikant

Der Einsatz dieser auf oralem Wege verabreichbaren Produkte ist angezeigt bei der Behandlung von isolierten oder assozilierten lipidischen Störungen, wie Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien, gemischten Hyperlipidämien. Die therapeutischen Indikationen erstrecken sich auf Infarkt des Herzkranzmuskels, vaskulare zerebrale Insuffizienz, Arteriites der unteren Gliedmaßen, arterielle Hypertension etc.

Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel liegt bei 0,3 bis 2 g wirksame Substanz, das sind etwa 5 bis 30 mg/kg.

Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können in verschiedenen pharmazeutischen Anwendungsformen verabreicht werden, wie z. B. Tabletten, Dragees, Raspeln, Granulat etc.

Nachstehend werden zwei Beispiele für pharmazeutische Präparate wiedergegeben:

Kaspeln:	250 mg
Verbindung von Beispiel 6	20 mg
kolloidale Kieselsäure	15 mg
Talkum
Tabletten	500 mg
Verbindung von Beispiel 6	30 mg
kolloidale Kieselsäure	50 mg
mikrokristalline Zellulose	50 mg
Lactose	10 mg
Magnesium-Stearat '

16

Claims

Patentansprüche:

1 Pharmazeutisches Präparat mit hypolipämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Substanz eine Verbindung entsprechend der folgenden allgemeinen Formel

HOH₂C-CH-(CEt)₁₁₁-S—(CH₂),- S—(CH₂),,,-CH- CH₂OH

NH₂ NH₂

in welcher η = O oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 und m = 1 oder 2 ist,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung enthält.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese wirksame Substanz eine der tolgenaen Verbindungen ist: