CH630887A5 - Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivaten. Download PDF

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyl-Derivaten.
In der BE-PS 219 754 und in der GB-PS 1 474 377 sind u.a. Verbindungen der Formel beschrieben, in der X die Carbonyl- oder die Hydroxymethy-lo lengruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, Rx ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxy-oder Methylthiogruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung bedeutet. Diese 15 Verbindungen besitzen einen guten Wirkungsgrad hinsichtlich einer entzündungshemmenden Aktivität.
Es ist jetzt eine neue Gruppe von Naphthyl-Verbindun-gen gefunden worden, die ein breites Spektrum entzündungshemmender Wirkung, verbunden mit einem niedrigen 20 Spiegel von Nebenwirkungen, wie gastrointestinaler Reizung oder Wirkung auf den Östrogenhaushalt, besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-25 Derivaten der Formel
CH"
oder einem reaktiven acylierenden Derivat davon umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Rx in den Formeln II und V für Chlor oder Methoxy steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Rj Chlor bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in den Formeln II und VI R2 für Methyl oder gegebenenfalls in Salzform überführtes Aminomethyl steht.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R2 Methyl bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel V verwendet, in welcher das chirale Zentrum die S-Konfiguration aufweist.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
30
35
y
"ch-ch-ch I
o.co,
3
FIr n 2
(ii)
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen der Formel (II) umfasst solche der Formel IV, in der Rj und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, doch ist eine noch geeignetere Gruppe von Verbindungen der Formel II diejenige der For-40 mei III, und zwar wegen ihrer grösseren Freiheit von Nebenwirkungen.
ch-ch-ch-ch,
I 3
(iii)
o.co.r,
50
*1
(iv)
ch2-ch2- ch-ch3
O.CO.R2
- .HI)
Besonders geeignete Reste für Ri bei den Verbindungen so der Formeln (II), (III) und (IV) sind das Chloratom, die Methyl-, Methoxy- und die Methylthiogruppe. Besonders bevorzugt ist bei diesen Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) die Methoxygruppe.
Besonders günstige Verbindungen sind solche der For-65 mei (III), in der Rx die Methoxygruppe ist.
Beispiele für den Rest R2 sind Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylreste od.dgl., die durch Alkoxy-, Carboxyl-, Carboxamido-, Hydroxyl-, Acyloxy-,
3
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Amino-, Acylamino-, Alkylamino, Dialkylaminoreste od. dgl. substituiert sein können, wobei die Aminogruppe auch in Salzform vorliegen kann. Besonders zweckmässig für den Rest R2 sind solche Gruppen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugte Reste für R2 sind die Phenylgruppe, Alkyl-reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppen oder eine dieser Gruppen, die durch Hydroxyl-, Acetoxy-, Methoxy-, Acetamido-, Amino-, niedere Alkylamino-, Di-nieder-Alkylamino-, Carboxylgruppen oder in Salzform überführte Aminogruppen od. dgl. substituiert sein kann.
Besonders geeignete Reste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Hy-droxymethyl-, Aminomethyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 4-Meth-oxyphenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl- oder die 3,4,5-Trimeth-oxy-phenylgruppe.
Bevorzugte Reste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, 2-Methoxyäthyl-, Phenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder die in Salzform überführte Aminomethylgruppe und ganz besonders bevorzugt sind die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe, wie die 2-Acetoxyphenylgruppe.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) besitzen ein chirales Zentrum am C2-Atom. Die beschriebenen Verbindungen sind als Gemische von optischen Isomeren und in Form von im wesentlichen reinen optischen Isomeren aufzufassen. Die S-Isomeren der Verbindungen der Formeln
(II), (III) und (IV) sind bevorzugte Ausführungsformen, insbesondere das S-Isomere von Verbindungen der Formel
(III), bei der Ri die Methoxygruppe bedeutet, da die entsprechenden Zwischenverbindungen bzw. Ausgangsverbindungen durch das nachstehend näher beschriebene Verfahren in einfacher Weise erhältlich sind.
Als Arzneimittel kam eine Verbindung der Formel (II) in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln, formuliert werden.
Am zweckmässigsten werden solche Arzneimittel für orale Verabreichung formuliert, obwohl Arzneimittel für andere Verabreichungsarten, wie für Injektionszwecke, ebenfalls in Betracht kommen.
Die Arzneimittel können übliche Trägermaterialien, wie Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Geschmacksstoffe und auch andere übliche Exzipientien enthalten, wie sie bei der Formulierung üblicher entzündungshemmender Mittel, wie Naproxen, Ketoprofen, Acetylsalicylsäure, Indo-methacin od. dgl., bekannt sind.
Gewöhnlich liegen derartige Arzneimittel in Einzeldosierungen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets oder ihren Äquivalenten, vor. Derartige Einzeldosierungen enthalten gewöhnlich 25 bis 500 mg, bevorzugter jedoch 50 bis 250 mg Aktivsubstanz. Die Arzneimittel können täglich einmal oder mehrmals gewöhnlich ein- bis sechsmal täglich und noch zweckmässiger zwei-, drei- oder viermal täglich, genommen s werden. Die Tagesdosis an Aktivsubstanz liegt im allgemeinen im Bereich von 200 bis 1200 mg für einen 70 kg schweren Erwachsenen.
Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete reaktionsfähige acylierende Derivate einer Verbindung der For-lo mei (VI) sind beispielsweise Säurehalogenide, wie Säurechloride, Säureanhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester oder andere übliche Acylierungsmittel, wie solche Derivate, die durch Umsetzung einer Säure der Formel (VI) mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodi-15 imid, erhältlich sind.
Wenn der Rest R2 eine acylierbare Gruppe, wie eine Amino- oder Hydroxylgruppe, enthält, dann sollte sie während der Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Protonierung oder Silylierung od. dgl., geschützt vorliegen. 20 Die Acylierung wird im allgemeinen in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Pyridin oder Toluol, durchgeführt. Wenn ein nichtbasisches Lösungsmittel verwendet wird, dann sollte ein Säureakzeptor, wie Pyridin, Triäthyl-25 amin od. dgl., während der Umsetzung mitverwendet werden.
Die Acylierung wird gewöhnlich bei nicht extremen Temperaturen, beispielsweise bei —10 bis 100 °C und insbesondere bei etwa 0 bis 25 °C, durchgeführt. Es ist häufig äusserst 30 zweckmässig, die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchzuführen.
Wenn die Verbindung der Formel (V) ein Gemisch von Isomeren darstellt, dann wird gewöhnlich die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel 35 (II) als Isomerengemisch erzeugt. Wenn die eingesetzte Verbindung der Formel (V) in Form eines reinen optischen Isomeren, wie des S-Isomeren, vorliegt, wird in analoger Weise die durch dieses Verfahren erzeugte Verbindung der Formel (II) in Form des reinen optischen Isomeren, wie des S-Isome-40 ren, vorliegen.
Die neuen S-Isomeren der Formel (V) sind als Zwischenprodukte brauchbar. Am geeignetsten sind solche S-Isome-ren von Verbindungen der Formel (V), bei denen die gestrichelte Linie keine Doppelbindung darstellt, es sich also um 45 die Butan-Derivate handelt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
50
Beispiel 1
2-Acetoxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan qcoch.
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,005 Mol) 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-ol in wasserfreiem Pyridin werden bei 0 °C 1,4 g (0,02 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Die erhaltene Lösung verfestigt sich, und es wird deshalb eine geringe Menge wasserfreies Benzol zugegeben, und dann wird die Lösung über Nacht gerührt.
Anschliessend giesst man die Lösung in Wasser und extrahiert das Gemisch mit Benzol, trocknet die Benzolschicht 65 und dampft sfe ein.
Das erhaltene Öl wird durch eine Aluminiumoxidsäule geleitet und mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C eluiert. Man erhält in etwa
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85prozentiger Ausbeute die reine Acetylverbindung als farbloses Öl.
Analyse für Q 7H20O3
ber.: C 74,97 H 7,40%
gef.: C 74,97 H 7,43%
Die Ausgangsverbindung, nämlich das Butanol, kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 5 g 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on in 500 ml Äthanol gibt man bei 5 °C in kleinen Anteilen 1 g Natriumborhydrid hinzu. Nach weiteren 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit wässrigem Ammoniumchlorid behandelt, dann eingeengt und mehrmals mit Di-äthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,7 g 4-(6-Methoxy-2-naph-thyl)-butan-2-ol vom Fp. 94 bis 95 °C.
Das 2-Acetoxy-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan hat sich als wirksam beim Ratten-Carageenin-Test bei oraler 5 Verabreichung von 45 mg/kg Körpergewicht und auch wirksam beim Wattekügelchen-Test bei der Ratte bei einer oralen Verabreichung von 50 mg/kg Körpergewicht gezeigt, was daraufhinweist, dass die Verbindung eine gute entzündungshemmende Wirkung besitzt. Es wird keine gastritische Rei-10 zung bei oral verabreichten Dosen bis zu 100 mg/kg Körpergewicht beobachtet, und während der Versuche sind auch keine Todesfalle bei den Testtieren aufgetreten.
15
Beispiel 2
2-Acetoxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-but-3-en
0.c0.ch,
In analoger Weise zu Beispiel 1 wird 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-but-3-en-2-on mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, und man erhält 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-but-3-en-2-ol vom Fp. 123 bis 125 °C, das wie in Beispiel 1 angegeben acetyliert wird und 2-Acetoxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-but-3-en vom Fp. 78 bis 80 °C liefert.
Die vorstehend genannte Verbindung besitzt eine Wirksamkeit beim Wattekügelchen-Test bei der Ratte bei einer Verabreichung von 50 mg/kg Körpergewicht.
30
Beispiel 3
Halbester der 3,3-Dimethyl-glutarsäure mit2-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan ch,
I 5
o.co.ch2-C-ch2c02h ch,
ch3
Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Hydroxy-4-(6-meth-oxy-2-naphthyl)-butan, 1,56 g (0,011 Mol) 3,3-Dimethyl-glutarsäureanhydrid, 3 ml Pyridin und 50 ml Toluol wird 48 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingeengt und zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 2 g den Halbester der 3,3-Dime-50 thyl-glutarsäure des 2-Hydroxy-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-butans vom Fp. 85 bis 86 °C.
Beispiel 4
55 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureester des 2-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butans och3 »•«-0-och3
~ch3 0ch3
5
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Zu einer gerührten Lösung von 1,15 g (0,005 Mol) 2-Hy-droxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan in 45 ml Toluol mit einem Gehalt von 3 ml wasserfreiem Pyridin fügt man 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid hinzu, das aus 1,06 g (0,005 Mol) der entsprechenden Säure und 1 ml Oxalyl-chlorid hergestellt worden ist. Nach 48stündigem Stehen bei Zimmertemperatur fügt man zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Der ätherische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen,
h3c
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 1 unter Verwendung von S(+)-4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-bu-tan-2-ol als Ausgangsverbindung hergestellt.
Das farblose Öl, das man nach der vorstehend beschriebenen Chromatographie erhält, verfestigt sich beim Stehen. Nach dem Unkristallisieren erhält man festes S( — )-2-Acetoxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan vom Fp. 41 bis h
In ein gerührtes Gemisch von 9,3 g (0,05 Mol) 6-Meth-oxy-2-naphthaldehyd und 5,1 ml (0,05 Mol) 1,3-Propan-dithiol in 50 ml Methylenchlorid leitet man wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein, bis die Lösung gesättigt ist.
Das Rühren wird 1 Stunde lang fortgesetzt, und dann verteilt man die erhaltene Aufschlämmung zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser, In Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach dem Unkristallisieren des erhaltenen Feststoffes aus Methanol erhält man 11,7 g (= 95% der Theorie) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l,3-dithian als farblose Nädelchen.
Zu einer Lösung von 9,3 g (0,038 Mol) der zuletzt genannten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran tropft man bei —40 °C 25,2 ml einer l,6n ätherischen Butyllithium-
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wird an 100 g Aluminiumoxid unter Verwendung von lOprozentigem ätherischem Hexan als Eluierungs-mittel chromatographiert. Man erhält den 3,4,5-Trimeth-5 oxy-benzoesäureester des 2-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naph-thyl)-butans als blassgelbes Öl.
Beispiel 5
S-2-Acetoxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan
43 °C. Spez. Drehung: [a]p20'° = —16,2° in Chloroform.
Die vorgenannte Verbindung zeigt eine Wirksamkeit beim Ratten-Carageenin-Test bei einer oralen Verabrei-25 chung von 45 mg/kg Körpergewicht.
Beispiel 6
S(+)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan lösung (0,038 Mol) und anschliessend 2,67 ml (0,038 Mol) S(—)-Propylenoxid hinzu. Die erhaltene Lösung lässt man 55 über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure engt man das Gemisch ein und extrahiert es mit Chloroform. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält in so quantitativer Ausbeute rohes 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxypropyl-l ,3-dithian.
Dieses rohe Dithian wird 3 Stunden lang in 500 ml Äthanol in Gegenwart von 200 g Raney-Nickel unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren durch Kieselgur und Einengen wird 65 das Rohprodukt (7,3 g) an 400 g Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffes aus Äther erhält man S(+)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan vom
630 887
6
Fp. 94 bis 95 °C. Spez. Drehung: [a]D26'2 = 12,04° in Chloroform.
Beispiel 7
2-Acetoxy-4-(6/-chlor-2'-naphthyl)-butan Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen, jedoch unter Verwendung von 4-(6'-Chlor-2'-naphthyl)-butan-2-on anstelle der entsprechenden 6'-Methoxyverbindung, wurde die Titelverbindung vom Fp. 38-39 °C mit den nachstehenden Analysendaten hergestellt:
Analyse für C16H17C102
ber.: C 69,43 H 6,15 Cl 12,84%
gef.: C 69,44 H 6,29 Cl 12,78%
Beispiel 8
2-Acetoxy-4-(6'-methyl-2'-naphthyl)-but-3-en Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurd die Titelverbindung unter Verwendung von 4-(6'-Methyl-
2'-naphthyl)-but-3-en-2-ol anstelle von 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-ol hergestellt. Die erhaltene Verbindung zeigte die nachstehenden Anaiysenresultate:
Nmr: 5 (CC14) 7,05-7,75 (m, 6H), 6,65 (d, 1H), 6,1 (dd, s 1H), 5,42 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,39 (d, 3H).
Beispiel 9
4-(6'-Methyl-2'-naphthyl)-but-2-yl-benzoat Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehen wurde io die Titelverbindung unter Verwendung von Benzoylchlorid anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid hergestellt. Die erhaltene Verbindung zeigte die nachstehenden Analysenresultate:
Nmr: S (CDC13); 7,03-8,22 (m, 11H), 4,87-5,48 (m, 1H), i5 2,62-3,0 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 1,8-2,24 (m, 2H), 1,34 (d, 3H).

Claims (3)

  1. 630 887
    2
    mei
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-
    CH-_-irCH-CH-CH.
    O.CO R0 n £
    (ii)
    "CH-X-CH.
    (I)
    worin R1 Chlor oder Brom, Methoxy oder Methylthio oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R2 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest einer pharmakologisch annehmbaren Säure mit bis zu 12 C-Atomen, n 1 oder 2 bedeuten und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung oder für zwei an den benachbarten C-Atomen substituierte H-Atome steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
  2. C. h r.h-hh-r.h
    I
    OH
    (V)
    mit einer Verbindung der Formel
    R2OnC-OH
    (VI)
    CH -CH -CH-CH-Z Z i 3
    O.CO.R,
    eine Ausgangsverbindung der Formel V, worin die gestrichelte Linie für zwei an den benachbarten C-Atomen substituierte H-Atome steht, verwendet.
  3. 8. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel II.
CH597777A 1976-05-13 1977-05-12 Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivaten. CH630887A5 (de)

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