DE2145203C2 - 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate, deren Salze und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate, deren Salze und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind die anspruchsgemäß definierten 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate,
dessen Salze und diese enthaltende Arzneimittel.
Der Ausdruck »pharmakologisch verträgliche Salze« bezeichnet solche Salze, die sich von pharmakologisch
verträglichen anorganischen und organischen Basen ableiten. Zu geeigneten Salzen gehören solche von Alkalimetallen,
beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium, solche von Erdalkalimetallen, beispielsweise Magnesium
und Calcium, Ammoniumsalze und Salze organischer Amide, beispielsweise Äthylamin, Triethylamin, Äthanolamin.
Diethanolamin. Diäthylaminoäthanol. Athylendiamin, Ben/.ylamin, Procain, Pyrrolidon, Piperidin, Morpho-Hn,
1-Äthylpiperidin und 2-Piperidinoäthanol.
Die erfindungsgemäßen 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate besitzen ein hohes Ausmaß an eritzündungshemmender,
analgetischer und antipyretischcr Wirksamkeit.
Sie zeichnen sich im Vergleich mit dem in der DD-PS 70 880 beschriebenen Cinmetacin durch eine besonders
günstige Wirksamkeit aus. Sie sind wertvoll zur Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen
oder ähnlichen Krankheitszuständen, die auf entzündungshemmende Arzneimittel ansprechen. Im allgemeinen
sind sie für eine große Vielzahl von Krankheits/uständcn angezeigt, wo ein oder mehrere Symptome von
Entzündungen, Fieber und Schmerzen in Erscheinung treten. In dieser Kategorie sind Krankheiten eingeschlossen,
wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöse Arthritis, rheumatisches Fieber
und Entzündungszustände des Ocularsystems. Es hat sich gezeigt, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch durch eine Hemmwirkung auf die Aggregation von Blutplättchcn auszeichnen.
L-Formen und Racemate erfindungsgemäßer ^-Mcthyl-4-(benzoxazol-2-yf)-phenylessigsäurederivate können
leicht durch übliche Razeminisierungs- bzw. Spaltungstechniken in die aktiveren Deformen übergeführt werden.
Für pharmakologische Zwecke können die Verbindungen der Erfindung oral, topisch, parenteral, durch
Inhalationsspray oder rectal in Dosierungseinheits/.ubereiiungcn verabreicht wcVden. die übliche nicht toxische
pharmazeutisch verträgliche Träger, Zusal/miitcl und Verdünnungsmittel enthalten. Der hier verwendete Ausdruck
parenteral umfaßt subcutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder
Infusionstechniken. Außer der Behandlung warmblütiger Tiere, wie beispielsweise Mäuse, Ratten, Pferde, Hunde
und Katzen, sind die erf indungsgemäöen Verbindungen wirksam in der Humantherapie.
Die den aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimittel können in einer zur oralen Anwendung geeigneten
Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Pastillen, wäßrige oder ölige Suspensionen. Elixiere dispergierbare
Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln. Zubereitungen, die zur oralen Anwendung
bestimmt sind, können nach üblichen Methoden zur Herstellung von Arzneimitteln hergestellt werden, und
diese Zubereitungen können ein oder mehrere Mittel, wie Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und
Konservierungsmittel enthalten, um ein pharmazeutisch elegantes und schmackhaftes Präparat zu ergeben.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zu Suppositorien zur rectalen Verabreichung formuliert
werden.
Zur topischen Anwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen verwendet.
Dosierungshöhen im Bereich von 0,5 bis 140 mg je kg Körpergewicht je Tag sind zur Behandlung der oben angegebenen Krankheitszustände geeignet (25 mg bis 7 mg je Patient je Tag).
Dosierungshöhen im Bereich von 0,5 bis 140 mg je kg Körpergewicht je Tag sind zur Behandlung der oben angegebenen Krankheitszustände geeignet (25 mg bis 7 mg je Patient je Tag).
Die Menge an wirksamem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien unter Erzeugung einer einzigen Dosierungsform
kombiniert werden kann, hängt von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart ab.
Beispielsweise kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmte Zubereitung 5 mg bis 5 g aktiven
Bestandteil compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die zwischen etwa 5
und etwa 95% der Gesamtmasse variieren kann, enthalten. Dosierungseinheitsformen enthalten im allgemeinen
etwa 25 mg bis etwa 500 mg aktiven Bestandteil.
Vergleich der pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cinmetacin:
Als Vergleichsgrundlage wurde die effektive Dosierung für eine 50%ige Inhilierung der Schwellung beim Carragheen-Fussödem-Test ermittelt (EDw). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering. Die LDw p. o. für die 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluor-phenyl]-propionsäiire liegt bei 1172 mg/kg. Der Literaturwert der LD51. für Cinmetacin liegt p.o. oberhalb 1500 mg/kg (Ratte)
Als Vergleichsgrundlage wurde die effektive Dosierung für eine 50%ige Inhilierung der Schwellung beim Carragheen-Fussödem-Test ermittelt (EDw). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering. Die LDw p. o. für die 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluor-phenyl]-propionsäiire liegt bei 1172 mg/kg. Der Literaturwert der LD51. für Cinmetacin liegt p.o. oberhalb 1500 mg/kg (Ratte)
Inhibierende Wirkung auf das Carragheen-Fußödem
Verbindung
Cinmeiacin (DD-PS 70 880) 4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsatire
4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure D,L-24-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenyl-propionsäure
D-24-(Benzoxazol-2-yl-3-fluorphenyl-propionsaure
D,L-2-4-(Benzoxazol-2-yl)-pheny !-propionsäure D-24-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl-propionsäure
i:D-,o(mg/kg Körpergewicht)
p.o. Ratte
p.o. Ratte
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
NH2
OH
Stufe A
NH
OH
R1
Stufe B
Stufe C
Stufe D
worin R^ je nach der hergestellten anspruchsgemäßen Verbindung H oder CHj bedeutet und R1 je nach der
hergestellten anspruchsgemäfJen Verbindung Wasserstoff oder den 2- oder 3-Fluorsubstituenien darstellt.
Imfolgenden ist eine gesonderte Erläuterung jeder oben genannten Stufe aufgeführt:
15
15
Stufe A
Umsetzung eines geeigneten o-Aminophenols mit einem geeigneten Benzoesäurehalogenid in Pyridin bei
Raumtemperatur während 1 bis 12 Stunden unter Erhalt des entsprechenden Amids.
Stufe B
Erhitzung des in der obigen Stufe A gebildeten Amids über seinen Schmelzpunkt auf eine Temperatur, die
hoch genug ist, um den Ringschluß zum Benzoxazol herbeizuführen — eine Temperatur von 240 bis 250°C
während einer Stunde ist gewöhnlich ausreichend.
Stufe C
Behandlung des in Stufe B gebildeten Alkylphenylbenzoxazols mit N-Bromsuccinimid in unter Rückfluß
befindlichem Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Dibenzoylperoxid,
um das entsprechende Bromalkylphenylbenzoxazol zu ergeben.
Stufe D
Behandlung des in Stufe C gebildeten Bromalkylphenylbenzoxazols mit Natriumcyanid in Methanol oder
DMSO bei 60 bis 7O0C während 1 bis 3 Stunden, wobei das entsprechende Cyanoalkylphenylbenzoxazol erhalten
wird.
Stufe E
Säurehydrolyse des in Stufe D gebildeten Cyanoalkylphcnylbcn/oxazols durch einstündiges Erhitzen auf 85
bis 950C in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, wobei die gewünschte Ben/.oxazolphenylessigsäure erhalten
wird.
Die nicht toxischen Phenylessigsäureadclitionssalze der Säure können aus der Säure durch jedes beliebige
bekannte doppelte Umsetzungsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Säure mit einer anorganischen
Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ainmoniumhydroxid oder Bariumhydroxid, umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
50" Beispiell
4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure
A. 2'-Hydroxy-3-fluor-p-toluanilid
A. 2'-Hydroxy-3-fluor-p-toluanilid
Zu einer Lösung aus 4,5 g o-Aminophenol in 50 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung aus 3-Fluor-p-toluylchlorid
(hergestellt aus 5 g 3-Fluor-p-toluylsäure und Thionylchlorid) in 10 ml Benzol zugegeben. Es erfolgt eine
exotherme Reaktion, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum konzentriert und zwischen 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure und Chloroform aufgenommen! Die
organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 2'-Hydroxy-3-fluor-p·toluanilid. Fp. 195 bis 1970C.
B. 2-(3-Fluor-4-niethylphenyl)-benzoxazol
7 g 2'-Hydroxy-3-fluor-p-toluanilid werden in einem Wood-Metallbad während einer Stunde auf 225 bis
2450C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in einem Gemisch aus Äther/Benzol (Verhältnis 1 : 1)
aufgenommen und aufeinanderfolgend mit 2,5n-NaOH und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie auf 200 g Silicagel und Eluierung
mit Äther in Hexan (O bis 2%) ergibt 2-(J-I •'luor-4-mcthylphenyl)-benzoxa/.ol, Ip. 121 bis 122 1C'.
C. 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-benzoxazol
Zu einer Lösung aus 5,1 g 2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-benzoxazol in bO ml Tetrachlorkohlenstoff werden
6.23 g N-Bromsuccinimid und 100 mg Dibenzoylperoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden
unter Rückfluß gehalten, /um Entfernen von Succinimid filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der
Rückstand wird auf 500 g Silicagel Chromatographien. Eluicrung mit 1% Äther in Petroläther ergibt 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-benzoxazol.
Γρ. 150 bis 152"C.
D. 4-(Benzoxazol-2-yl) -2-fluorphenyl-acetoniiril
Zu einer Lösung aus 0,6 g Nalriumcyanid in 25 ml Dimcthylsuifoxid. die auf 65 bis 70 C vorei hitzt ist, werden
langsam 2,5 g 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-bcnzoxazol zugegeben. Das Reaklionsgeniisch wird auf 60 bis
7(TC während einer Stunde erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird
abfiltriert und auf 300 g Silicagel Chromatographien. F.luierung mit Methylenchlorid ergibt 4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylacetonitril.
E. 4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure
Eine Lösung aus 2,0 g 4-(Benzoxazol-2-yl)-2Huorphenylacetonitril in 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
wird auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch ein gesintertes
Glasfilter in 200 ml Wasser filtriert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluoiphenylessigsäure, Fp.213 bis216°C.
25 Beispiel 2
4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure
A. 2'-Hydroxy-2-fluor-p-toluanilid
Zu einer Lösung aus 33 g o-Aminophenol in 50 cm' trockenem Pyridin wird eine Lösung aus 4 g 2-Fluor-p-toluylchlorid
(hergestellt aus 3,3 g 2-Fluor-p-toluylsäure und 25 cm3 Thionylchlorid) in 25 ml Benzol zugegeben. Es
erfolgt eine exotherme Reaktion, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und zwischen 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure und einem Gemisch
aus Chloroform und Methylenchlorid (Verhältnis 1:1) aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt
und mit einer gesättigten NaHCGvLösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Einengung im Vakuum und
anschließender Umkristallisation aus Methanol erhält man 2'-Hydroxy-2-fluor-p-toluanilid, Fp. 181 bis 183°C
B. 2-(2-Fluor-4-mcthylphenyl)-benzoxazol
3,5 g 2'-Hydroxy-2-fluor-p-toluanilid werden eine Stunde in einem Wood·Metallbad, das auf 25O°C vorerhitzt
worden war, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Chloroform aufgenommen, mit verdünntem Natriumhydroxid
und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt, wobei 2,7 g rohes Produkt erhalten werden. Chromatographie auf 500 g Silicagel und Eluierung mit
Methylenchlorid ergibt reines 2-(2-Fluor-4-methylphenyl)-benzoxazol, Fp. 115 bis 117"C.
C. 2-(4-Brommethyl-2-fluorphenyl)-benzoxazol
Zu einer Lösung aus 5,0 g 2-(2-Fluor-4-methylphenyl)-benzox;izol in 200 cmJ Tetrachlorkohlenstoff werden
4,5 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylpcroxid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß
gehalten, zum Entfernen von Succinimid filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Toluol
umkristallisiert, und man erhält 2-(4-Brommethyl-2-fluorphenyl)-benzoxazol, Fp. 170 bis 1730C.
D. 4-(Benzoxazol-2-y!)-3-fluorphenylacetonitril
Zu einem Gemisch aus 1,0 g 2-(4-Brommethyl-2-fluorphenyl)-benzoxazol in 50 cm1 trockenem Methanol, das
in einem Eis-Wasserbad gekühlt worden war, werden 1,5 g Natriumcyanid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 10 Minuten kalt gerührt, man läßt es auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird schließlich auf dem
Dampfbad erhitzt. Es tritt Lösung des Ausgangsmaterials ein, und nach 5minütiger Rückflußbehandlung wird t>o
das Reaktionsgemisch gekühlt, auf etwa 25 cm1 eingeengt und in 100 cmJ eiskalte 2.5 n-Chlorwasserstoffsäure
gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, an der Luft getrocknet, und man erhält rohes 4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenylacetonitril.
E. 4-(Ben/oxazol-2-yl)-3-l'luorphenylessigsäure
Ein Gemisch aus 0,7 g des obigen rohen 4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenylacetonitrils und 30 cm3 konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch
ein gesintertes Glasfilter in Eiswasser filtriert und der erhaltene Niederschlag gesammelt, wobei 0,65 g Rohprodukt erhalten werden. Die rohe Säure wird mit 50 bis 60 cm' gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt, eine
kleine Menge Aktivkohle wird zugegeben, und das Gemisch wird dann filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag gesammelt und getrocknet, wobei 4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure.
Fp. 207 bis 211 °C(Zers.) erhalten wird.
Beispiel 3
2[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphcnyl]-propionsäure
2[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphcnyl]-propionsäure
A. 2-Amino-4-äthylbenzoesäure-äthylester
Ein Gemisch aus 59,4 g 4-Äthylanthranilsäure und 1000cm* Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas
gesättigt und dann über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt
und der Rückstand zwischen Äther und Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Der Ätherextrakt wird getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei 2-Amino-4-äthylbcnzoesüure-äthylestcr als ein Öl erhalten wird
(durch IR-und NMR-Spektren charakterisiert).
B. 4-Äthyl-2-fluorbenzoesäurc-äthylester 20
Zu einer Aufschlämmung aus 44 g 2-Amino-4-äthylbenzoesäureäthylester, 150 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
und 150 cm:) Wasser, die vorher auf 0 bis —5" C gekühlt worden war, wird langsam eine Lösung aus
27,6 g Natriumnitrit in 50 cm' Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis Lösung
eintritt, und dann werden 70 g Fluorborsäure (48%ig) zugegeben. Das Diazoniumfluorborat fällt aus und wird
abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 15,9 g Material erhalten werden. Das Filtrat wird im Vakuum bei
niedriger Temperatur konzentriert, und man erhalt rohes Diazoniumsalz. Zersetzung des obigen Diazoniumfluorborats
bei 150° ergibt rohen 4-Äthyl-2-fliiorbenzoesäureäthylester als ein öl.
C. 4-Äthyl-2-fluorbenzoesäure
Ein Gemisch aus 22.8 g 4-Äthyl-2-fluorbenzoesäuΓe-äthylester. 200 cm' Äthanol und 100 ml 2,5 n-Natriumhydroxid
wird 4 Stunden bei 60° erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser
aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag
wird gesammelt und an der Luft getrocknet, und man erhält 4-Äthyl-2-fluorbenzoesäure.
D. 4-Äthyl-2-fluor-2'-hydroxybenzanilid
Zu einer Lösung aus 13.08 g o-Aminophenol in 150 cm' trockenem Pyridin, das in Eiswasser gekühlt ist, wird
eine Lösung aus 4-Äthyl-2-fluorbenzoylchlorid (hergestellt aus 20.0g Säure und Thionylchlorid) in 30cm'
trockenem Benzol zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und der Niederschlag abfiltriert, wobei rohes
4-Äthyl-2-fluor-2'-hydroxybcnzanilid erhalten wird, das durch Infrarotspektrum charakterisiert wird und dann in
der folgenden Stufe verwendet wird.
E. 2-(4-Äthyl-2-fluorphenyl)-ben/oxa/.ol
29,0 g 4-Äthyl-2-fluor-2'-hydroxybenzanilid weiden 40 Minuten in einem Wood Metallbad bei 240"C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit Kohle
behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 2-(4-Äthyl-2-fluor-phenyl)-benzoxazol
erhalten wird.
F. 2-[4-( I -BiOinäthyl)-2-fluorphenyl]-benzoxazol
Zu einem Gemisch aus 26 g 2-(4-Äthyl-2-nuorphenyl)-benzoxazol, 19,76 g N-Bromsuccinimid und 50 mg
Dibenzoylperoxid in 150 cm1 Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluß gehalten, bis das N-Bromsuccinimid
verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 2-[4-(l-BromäthyI)-2-fluorphenyI]-benzoxazol
erhalten wird, Fp. 103 bis IO4"C
G. 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenyl]-propionitril
Ein Gemisch aus 16 g 2-[4-(l-Bromäthyl)-2-fluorphenyl]-benzoxazol. 17 g Natriumcyanid und 150 cm' trockenem
Methanol wird auf dem Dampfbad etwa 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Eis-Wasser,
das 25cmJ konzentrierte Chlorwasscrstoffsäure enthielt, gegossen und das erhaltene Gemisch gut mit
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlorformextraktc werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
to Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt (14 g) wird auf 1000 g Silicagol Chromatographien. Nach L'kiierung mit
Methylenchlorid erhält man 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphcnyl]-propionitril.
H. 2-[4-(Benzoxazol-2-yl) -3-fluorphenyl]- propionsäure
Ein Gemisch aus 3.1 g 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3 fluorphenyl]-propionitril und 25 cm1 konzentrierte Chlorwasseistoffsäure
wird 1 1I1 Stunden bei 90C erhitzt. Das Rcaktionsgeinixch wird in Eiswasscr gegossen und gut mit
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherexlrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei 2-[4-(Benzoxa/ol-2-yl)-3-fluorphenyl]-propionsäure erhalten wird, Fp. 168 bis
l7tJC.
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionsäure
A. 4-Äthyl-2'-hydroxybenzanilid
Zu einer Lösung aus 8,2 g o-Aminophenol in 70 cm1 trockenem Pyridin wird eine Lösung aus p-Äthylbenzoylchlorid
(hergestellt aus 10 g p-Äthylbenzoesäure und Thionylchlorid) in 20 cmJ Benzol zugegeben. Es erfolgt eine
exotherme Reaktion, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch
wird im Vakuum eingeengt und zwischen einem Gemisch aus Benzol und Äther (Verhältnis 1:1) und 2,5
n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat. Wasser
gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan erhält man
4-Äthyl-2'-hydroxybenzanilid, Fp. 103 bis 1050C.
B. 2-(4-Äthylphcnyl)-benzoxazol
10,2 g 4-Äthyl-2'-hydroxybenzanilid werden eine Stunde in einem Wood-Metallbad bei 235 bis 245°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Äthanol-Äther (Verhältnis 1:1) aufgenommen und mit verdünntem
Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Chromatographie auf 500 g Silicagel und Eluierungmit Äther in Petroläther(l bis
2%) ergibt 2-(-Äthylphenyl)-benzoxazol, Fp. 84 bis 860C.
C. 2-(4-[l-Bromäthyl]-phenyl)-benzoxazol
Zu einer Lösung aus 7,1 g 2-(4-Äthylphenyl)-benzoxazol in 125 ecm Tetrachlorkohlenstoff werden 6,2 g N-Bromsuccinimid
und 50 ml Bcnzoylperoxid zugegeben. Das Gemisch wird etwa '/_> Stunde unter Rückfluß
gehalten, wonach das N-Bromsucciniinid verbraucht war. Nach Filtration und anschließender Einengung des
Filtrats erhält man 2-(4-[1-Bromäthyl]-phenyl)-benzoxazol, Fp. 128 bis 1310C.
D. 2-(4-[Benzoxazol-2-yl]-phcnyl)-propionitril
Zu einer Lösung aus 2,45 g Natriumcyanid in 100 ecm Dimethylsulfoxid. die auf 70"C in einem ölbad erhitzt
worden ist, werden 10,0g 2-(4-[l-Bromäthylj-phenyl)-benzoxazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
1 '/2 Stunden bei 65 bis 75"C erhitzt, während das Gemisch eine rotbraune Farbe annimmt. Das Reaktionsgemisch
wird in Eiswasser gegossen und gut mit Mcthylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wird.
Chromatographie des rohen Materials auf 400 g Silicagel und F.luierung mit Methylenchlorid ergibt reines
2-(4-[Benzoxazol-2-yl]-phcnyl)-propionitril, Fp. 116 bis 117JC(Methylenchlorid-Hexan).
E. 2-(4-[Bcn/.oxiizol-2-yl]-phcnyl)-piOpionsäure
Ein Gemisch aus 1,8 g 2-(4-[Benzoxazol-2-yl]-phenyl)-propionitril und 20 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
wird auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wird dann durch Sinterglas in 200 ecm Eiswasser
filtriert, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei das Rohprodukt
erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 2-(4-[Benzoxazol-2-yl]-phenyl)-propionsäure,
Fp. 174 bis 178° C.
Da die Λ-Methylphenylessigsäure-Verbindungen der Erfindung asymmetrische Kohlcnstoffatome enthalten,
liegen sie gewöhnlich in Form eines racemischen Gcmischs vor. Die Trennung dieser Racemate kann durch eine
große Anzahl bekannter Methoden erfolgen. So können die racemischen Gemische als Eutektika anstelle von
Mischkristallen ausgefällt werden und können auf diese Weise rasch getrennt werden und können in derartigen
Fällen manchmal selektiv ausgefällt werden. Die üblichere Methode der chemischen Trennung kann verwendet
werden. Nach dieser Methode werden Diasiereomere aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit t>o
einem optisch aktiven Trennungsmittel hergestellt. So kann eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe
umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den gebildeten Diastereomeren ermöglicht die
selektive Kristallisation einer Form und Regenerierung der optisch aktiven Säure aus dem Gemisch. Es gibt
jedoch eine dritte Methode zur Trennung, die vielversprechend ist. Sie besteht in chemischen Verfahren unter
Verwendung selektiver enzymatischer Umsetzung. Die raeemische Säure kann also einer asymmetrischen b5
Oxidase oder Decarboxylase unterworfen werden, die durch Oxidation oder Decarboxylierung eine Form
zerstört, während die andere Form unverändert bleibt. Von Interesse ist die Anwendung einer Hydrolysase auf
ein Derivat des racemischen Gemischs unter Bildung vorzugsweise einer Form der Säure. Somit können Ester
oder Amide der Säuren einer Esterase unterworfen werden, die eine cnantiomorphe Form selektiv verseift und
die andere unverändert läßt.
Ferner sei bemerkt, daß die obigen Trennungsmethoden in jeder beliebigen Stufe der Synthese auf solche
Zwischenprodukte, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, angewendet werden können.
Wie vorstehend angegeben, sind das D-Isomere der 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionsäure und
2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenyl]-propionsäure von besonderem Interesse. Das gewünschte D-Isomere der
freien Säure kann nach irgendeiner der vorstehend angegebenen Trennungsmethoden hergestellt werden,
wobei vorzugsweise von der freien Säure als Ausgangsmaterial ausgegangen wird. Beispielsweise können Amid-
oder Salzdiastereomere der freien Säure mit optisch aktiven Aminen, z. B. Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin,
Hydroxyhydrindamin, Menthylamiri, Morphin, ,-v-Phenyläthylamin, Phenyloxynapthylmethylamin, Chinidin,
1-Fenehylamin, Strychnin, basische Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin, Arginin und Aminosäureester gebildet
werden. In ähnlicher Weise können Esterdiastcreomere der freien Säure mit optisch aktiven Alkoholen, wie
beispielsweise Borneol, Menthol, 2-Octanol und dergleichen, hergestellt werden. Besonders bevorzugt ist die
Verwendung von Cinchonidin zur Herstellung des leicht /ersetzbaren diastereomeren Salzes, das dann durch
Lösung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, und Destillation des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck,
bis Kristalle auftreten und weitere Kristallisation durch Abkühlung des Gemischs auf Raumtemperatur,
wodurch sich die beiden enantiomorphen Formen trennen, getrennt werden kann. Die d-Säure kann dann aus
dem d-Salz durch Extraktion des Salzes /wischen einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther und
verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gewonnen werden.
Zusammenfassend kann die Zerlegung der Säure in die D- und L-Formen unter Anwendung bekannter
Methoden erfolgen. Vergleiche beispielsweise »Stereochemistry of Carbon Compounds« \i. L. Eliel, McGraw
Hill (1962), Seite 47 bis 85, worin Methoden zur Trennung angegeben sind, die zur Durchführung der Erfindung
angewendet werden können. Beispiele derartiger Methoden sind folgende:
a) Spaltung durch mechanische Trennung der Kristalle,
b) Trennung durch Bildung von Diastereoisomeren,
c) Trennung durch asymmetrische Gleichgewichtsumwandlung,
d) Trennung durch kinetische asymmetrische Umwandlung,
e) biochemische asymmetrische Umwandlung,
f) absolute asymmetrische Synthese,
f) absolute asymmetrische Synthese,
g) asymmetrische Synthese unter Einbeziehung symmetrischer Verbindungen.
Außer den obigen Beispielen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch unter Anwendung klassischer
Verfahren hergestellt werden, beispielsweise unter Bildung des Benzoxazolringes über das o-Aminophe-
Vj nol wie in »Heterocyclic Chem., Elderfield. Band 5, Seite 442 ff. (1957)". Chem. Abs., 62, 1639, (1965).
Jour. Amer. Chem. Soc, 73, 1155 (1951) und Chem. Abs., 70, 4101 (1969), beschrieben; über Ringschluß wie in
Heterocyclic Chem., Elderfield, Band 5, Seite 427. 428 und 429 (1957), Chem.& Pharm. Bull., 12, 1135, (1964),
Ber.,91,1479(1958)und )our.Org.Chem,,30.Seite 259,(1965),beschrieben.
Man kann auch über die Bildung der Carbonsäuregruppen arbeiten durch Hydrolyse von entsprechenden
Nitrilen, Estern, Amiden, Säurechloridcn, Hydraziden, Orthoestern und Iminoestern. Oxidation von Alkoholen,
•Ketosäuren oder Aldehyden und deren Derivate, z. B. Oximcn, lmincn und Diazoketonen, oder ausgehend von
Benzoxazolphenylmalonsäurecster oder -säure, ausgehend von Acetophenon über die Willgerodt-Reaktion
oder ausgehend von entsprechenden Mclallalkylen oder Metallhalogeniden (z. B. Grignard-Reagens), durch
Umsetzen mit Kohlendioxid.
Weitere Methoden bestehen in der Umsetzung entsprechender Halogenide mit Kohlenmonoxid, in der
Hydrocarboxylierung von Olefinen und in der Spaltung entsprechender längerkettiger ungesättigter Säuren mit
Alkali (Vasentroff).
Trennung von 2-(4-[Benzoxazol-2-yl]-phenyl)-propionsäure
A. L-Isomeres
Zu einer Lösung aus 3,0 g 2-(4-[Benzoxazol-2-yl]phenyl)-propionsäurc in 200 ecm Äther-Methylenchlorid
(Verhältnis 1:1) werden 3,0 ml (—)-<*-Methylbenzylamin zugegeben. Das erhaltene Salz fällt aus und wird
abfiltriert, wobei 4,0 g des Aminsalzes der Säure erhalten werden. Wiederholte Umkristallisation aus Aceton
(5 χ aus 100 bis 150 ecm Aceton) ergibt 0,666 g Salz, das dann in Methanol-Wasser gelöst wird und mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, und man erhält l-2-(4-[Benzoxazol-2-yl]-phenyl)-propionsäure,
Fp. 175bis 177°C,[λ>>
= -45.1 ± 0,8".
B. D-Isomeres
Ein Gemisch aus 2,0 g D-angereicherte 2-(4-[Benzoxa/.ol-2-yl)-phenyl)-propionsaure, die aus den Mutterlauh5
gen der obigen Umkristallisationen erhalten wurden und 2,5 g Chinehonidin wird in 500 ecm Chloroform erhitzt,
bis Lösung eintritt und wird dann im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbweißer Feststoff erhalten wird. Nach
wiederholter Umkrisiallisation aus Aceton (5 χ) erhält man 1,6 g Salz, das, nach Aufnahme zwischen-Benzol-Äther
und verdünnter Chlorwasserstoffsäure aus der organischen Schicht D-2-(4-[Bcnzoxazol-2-yl]phc-
nylj-propionsäurc ergibt. Umkristallisation aus Methanol-Wasser ergibt das reine Produkt. Fp. 175 bis 178"C.
[>]»= +44.2 ±0°.
Die folgenden Beispiele erläutern Methoden, die zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet
werden können.
Kin Gemisch aus 250 Teilen 4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsüure und 25 Teilen Lactose wird mit
geeigneter Menge Wasser granuliert, und dazu werden 100 Teile Maisstärke zugegeben. Die Masse wird durch
ein Sieb mit Sieböffnungen von 1,2 mm gegeben. Die Granulate werden bei einer Temperatur unterhalb von
600C getrocknet. Die trockenen Granulate werden durch ein Sieb mit Sieböffnungen von 1,2 mm gegeben und
mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann zu Tabletten gepreßt, die sich zur oralen Verabreichung
eignen.»-.
Das in dem vorstehenden Beispiel verwendete spezielle Benzoxazol kann durch 25, 100, 250 oder 500 Teile
andere Benzoxazole der Erfindung zur Erzeugung von Tabletten ersetzt werden, die sich zur oralen Verabreichung
als entzündungshemmendes, antipyretisches und/oder analgctisches Mittel gemäß dem Verfahren der
Erfindung eignen.
B c i s ρ i e I 7
Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-(Benzoxazol-2-yl)-3Huorphenylessigsaure, 3 Teilen Calciutnsalz der Ligninsulfonsäure
und 237 Teilen Wasser wird in der Kugelmühle vermählen, bis die Größe praktisch sämtlicher Teilchen
der Säure unterhalb von 10 μηι liegt. Die Suspension wird mit einer Lösung verdünnt, die 3 Teile Natriumcarboxymethylccllulosc
und 0,9 Teile Butylester der p-llydroxybenzoesäure in 300 Teilen Wasser enthält. Es wird
somit eine wäßrige Suspension erhalten, die sich zur oralen Verabreichung zu therapeutischen Zwecken eignet.
Beispiel 8
Tabletten
10 000 eingekerbte Tabletten zur oralen Anwendung, die jeweils 500 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden
aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
5000 g
35
| 4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylessig«iure | 5000 g |
| Stärke | 350 g |
| Talk | 250 g |
| Calciumstearat | 35 g |
Die gepulverte Phenylessigsäure wird mil 4%iger Gcw./Vol. wäßriger Lösung von Methylcellulose
(150OmPa · s) granuliert. Zu den trockenen Granulaten wird ein Gemisch aus dem Rest der Bestandteile
zugegeben und das fertige Gemisch zu Tabletten von geeignetem Gewicht gepreßt.
Weiche elastische Kapseln
Einteilige weiche elastische Kapseln zur oralen Anwendung, die jeweils 200 mg Benzoxazol enthalten, werden
in üblicher Weise hergestellt, indem zunächst das piilverförmige wirksame Material in eine ausreichende Menge
Maismehl dispergierl wird, um das Material einkapselungsfähig zu machen.
Wäßrige Suspension
50
Eine wäßrige Suspension zur oralen Anwendung, die jeweils 5 ml, Ig Benzoxazol enthält, wird aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenyl-essigsäure 2000 g
Methylparaban 7,5 g
Propylparaban 2,5 g
Na-Saccharin 12,5 g
Glycerin 3000 ml
Tragantpulver 10 g
Organgenölgeschmacksmittel 10 g ^1
organgefarbener Farbstoff 7,5 g
entionisiertes Wasser q. s. auf 10000 mg
65
Claims (5)
1. 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenyl]-propionsäure und pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische
Salze.
2.4-(Benzoxazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure und pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Salze.
3.
4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure und pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Salze.
4.2-[4-(Benzoxazol-2^yl) -phenyl]-propionsäure und pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Salze.
4.2-[4-(Benzoxazol-2^yl) -phenyl]-propionsäure und pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Salze.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 neben
üblichen Trägern bzw. Verdünnungsmitteln.
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