PL81813B1 - Chemical processes and products[au3302471a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc. Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych kwasów 4-(benzoksazolilo-2)-fenylooctowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 4-(benzoksazolilo-2)-fenylo- octowych o ogólnym wzorze 1, w którym R^ ozna- -csra atom wodoru, rodnik etylowy, metylowy, allilo- wyt chlorowcometylowy lub trójchlorowcometylo- 5 wfo B'a oznacza atom wodoru, rodnik metylowy *eb atom fluoru, a R2, R3 X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki trójchlorowcoalkilowe, ato¬ my chlorowców, grupy merkapto, nizsze grupy al- 10 kilotto, alkilosulfinylowe lub alkilosulfonylowe, gru- pgr nitrowe, grupy aminowe, nizsze grupy alkilo- fttiiinowe lub dwualkiloaminowe, grupy cyjanowe, ignipy karboksylowe, nizsze grupy acylowe lub niz- a« grupcy dwualkilosulfamylowe, przy czym Ra, R'a, 15 Ar 5fyr X i Y równoczesnie nie oznaczaja atomów wcwlara, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych mU tyteh kwasów.Zitóazki wytwarzane sposobem wedlug wynala- 3tai i ich sole maja c^nne wlasciwosci lecznicze, 20 jWl*azcza przeciwzapalne, przeciwgoraczkowe i sta- Itowia silne srodki znieczulajace.Zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie sym- fee*e X, Y, Ra, R'a, R2 i R3 równoczesnie ozna- dfcaj^ atomy wodoru, czyli kwas 4-(benzoksazolilo- 29 -2)-fenylooctowy, jest zwiazkiem znanym, ale W fiuhlJkacjach wczesniejszych nie ma zadnych in- tfcnraacji o tym, ze moze on byc stosowany jako srodek db zwalczania stanów zapalnych.•Sgfcsdlfem wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym 30 Z wzorze 1, w którym X, Y, Ra, R'a, R2 i R3 maja podane znaczenie, wytwarza sie przez hydrolize zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y, Rg, R'a, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Hy¬ drolize te prowadzi sie za pomoca mocnego kwasu, korzystnie za pomoca stezonego kwasu solnego, w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza utrzymu¬ jac mieszanine zwiazku wyjsciowego z kwasem w temperaturze 85—95°C w ciagu okolo 1 godziny.Z mieszaniny poreakcyjnej wyosobnia sie produkt korzystnie przez przesaczenie i wytracenie z prze¬ saczu za pomoca wody, zwlaszcza wody z lodem, odsaczenie wytraconego produktu i wysuszenie, albo przez ekstrahowanie mieszaniny poreakcyjnej od¬ powiednim rozpuszczalnikiem, korzystnie eterem dwuetylowym i odparowanie rozpuszczalnika. Su¬ rowy produkt mozna oczyscic przez przekrystalizo- wanie go z odpowiedniego rozpuszczalnika, korzyst¬ nie metanolu lub etanolu, albo przez przeprowa¬ dzenie go w sól, np. rozpuszczajac go w wodoro¬ weglanie sodu i ponowne wytracenie zwiazku o wzorze 1 za pomoca kwasu, np. kwasu solnego.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym R'a, X i Y oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub fluoru, a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym gdy Rja oznacza atom wodoru, wówczas co najmniej Jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom fluoru, Zwiazki te wytwarza sie na drodze hydrolizy zwiazków o ogól- 8181381813 3 nym wzorze 2, w którym R'a, X, Y, Ra, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Hydrolize te prowa¬ dzi sie za pomoca kwasu, korzystnie stezonego kwasu solnego, w podwyzszonej temperaturze.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna ewentualnie przeprowadzac w ich sole, zwlaszcza w sole dopuszczalne farmakologicznie, zwlaszcza sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas lub lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi* jak wapn lub magnez, w sole amonowe lub w sole z organicznymi aminami, takimi jak etyloamina, trójetyloamina, etanoloamina, dwueta- noloamina, dwuetyloaminoetanol, etylenodwuamina, benzyloamina, prokaina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, 1-etylopiperydyna, 2-piperydynoetanol itp. Sole te wytwarza sie w znany sposób, dzialajac na zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, odpowiednia, zasada.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2, R3, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Ra i R'a maja równiez wyzej podane znaczenie, ale nie ozna¬ czaja równoczesnie atomów wodoru, maja asyme¬ tryczny atom wegla, totez zwykle otrzymuje sie je w postaci racemicznej mieszaniny. Mieszaniny te mozna rozdzielac na poszczególne izomery wie¬ loma znanymi sposobami, przy czym stwierdzono, ze wlasciwosci lecznicze poszczególnych izomerów (+) i (—) róznia sie niekiedy dosc znacznie. Na przyklad, kwas (+)-2-[4-(benzoksazolilo-2)-fenylo]- -propionowy i kwas (+)-2-[4-(benzoksazolilo-2)-3- -fluorofenylo]-propionowy maja cenniejsze wlasci¬ wosci lecznicze niz odpowiadajace im izomery (—).W niektórych przypadkach, racemiczne miesza¬ niny zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna wytracac nie w postaci kryszta¬ lów mieszanych, lecz w postaci eutektyków, które sa latwe do rozdzielania, przy czym niekiedy moz¬ na prowadzic selektywne wytracanie. W innych przypadkach stosuje sie chemiczne metody rozdzie¬ lania, polegajace na tym, ze otrzymana miesza¬ nine racemiczna poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada, która reaguje z grupa karboksylowa zwiazku o wzorze 1. Rózna rozpuszczalnosc otrzy¬ manych zwiazków umozliwia nastepnie selektyw¬ na krystalizacje jednego z izomerów, z którego nastepnie regeneruje sie wolny kwas o wzorze 1.Mozna równiez rozdzielac izomery na drodze biochemicznej, prowadzac selektywna reakcje en¬ zymatyczna. Polega ona na tym, ze racemiczny kwas poddaje sie dzialaniu asymetrycznej oksyda¬ zy lub dekarboksylazy, niszczac jeden z izomerów, a pozostawiajac drugi w stanie nienaruszonym.Mozna równiez na pochodna otrzymanej miesza¬ niny racemicznej dzialac hydrolizaza, wytwarzajac tylko jeden izomer kwasu o wzorze 1. Ogólnie biorac, do rozdzielania racemicznyeh mieszanin zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac znane metody rozdzielania, opisane np. w publikacji E. L. EliePa Stereoche- mistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill (1962), str. 47—85.Nitryle, stosowane w procesie prowadzonym spo¬ sobem wedlug wynalazku jako produkty wyjscio¬ we, wytwarza sie na drodze szeregu reakcji, któ- 4 rych przebieg przedstawia schemat podany na ry¬ sunku. We wzorach podanych w tym schemacie symbole X, Y, Ra, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Schemat ten przedstawia proces wytwa- 5 rzania zwiazków o wzorze 2, w którym R' ozna¬ cza atom wodoru, ale zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym R'a oznacza rodnik metylowy lub atom fluoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie w sposób analogiczny. 10 Proces przedstawiony na schemacie prowadzi sie w ten sposób, ze odpowiedni o-aminofenol poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu benzoesowego w srodowisku pirydyny, w temperaturze pokojowej, w ciagu 1—12 godzin, po czym otrzymany amid 15 ogrzewa sie do temperatury wyzszej od tempera¬ tury topnienia tego amidu, powodujac zamkniecie pierscienia benzoksazolowego. Zwykle ogrzewa sie w temperaturze 240—250°C w ciagu 1 godziny.Otrzymany alkilofenylo benzoksazol poddaje sie 2(1 reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego, korzystnie w srodowisku czterochlorku wegla, w obecnosci katalitycznych ilosci nadtlenku dwu- benzoilu, w temperaturze wrzenia mieszaniny.Otrzymany bromoalkilofenylobenzoksazol poddaje 25 sie reakcji z cyjankiem sodowym w metanolu lub w sulfotlenku dwumetylu w temperaturze 60—70°C w ciagu 1—3 godzin, otrzymujac zadany nitryl.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole mo- 30 g3 byc stosowane przy leczeniu róznego rodzaju schorzen przejawiajacych sie w stanach zapalnych, goraczce i bólach. W tym celu stosuje sie je do¬ ustnie, miejscowo, pozajelitowo lub na drodze in¬ halacji, przy czym zwiazki te mozna stosowac 35 w znany sposób razem ze znanymi nosnikami, roz¬ cienczalnikami itp. Otrzymane preparaty przezna¬ czone do podawania doustnego w medycynie moga zawierac od 5 mg do 5 g substancji czynnej wraz z nosnikiem, który moze stanowic okolo 5—95% 40 wagowych preparatu. Dzienne dawki zwiazków o wzorze 1 i ich soli zaleza od rodzaju zwiazku, natury pacjenta i rodzaju schorzenia i wynosza np. 0,1—50 mg, a korzystnie 1—15 mg na 1 kg masy ciala. 43 Przyklad I. Roztwór 2,0 g nitrylu kwasu 4- -(benzoksazolilo-2)-2-fluorofenylooctowego w 30 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie wciagu 1 go¬ dziny na lazni parowej i otrzymana mieszanine przesacza przez filtr ze szklanego spieku do 200 ml 50 wody. Wytracony osad odsacza sie i suszy w po¬ wietrzu, a nastepnie przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac kwas 4-(benzoksazolilo-2)-2-fluorofeny- looctowy o temperaturze topnienia 213—216°C.W analogiczny sposób, stosujac zamiast nitrylu 55 kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-2-fenylooctowego nitryl kwasu 4-(7-chlorobenzoksazolilo-2)-fenylooctowego lub nitryl kwasu 4-(5,7-dwuchlorobenzoksazolilo-20- -fenylooctowego, otrzymuje sie kwas 4-(7-chloro- benzoksazolilo-2)-fenylooctowy o temperaturze top- 60 nienia 225—229°C lub kwas 4-(5,7-dwuchlorobenzo^ ksazolilo-2)-fenylooctowy.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy nitryl kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-2-fluorofe- nylooctowego wytwarza sie w nastepujacy sppsóto: 65 A Do roztworu 4,5 g o-aminofenolu w 50 tnl81S13 5 bezwodnej pirydyny dodaje sie roztwór chlorku 3- -fluoro-p-tolilu (otrzymanego z 5 g kwasu 3-fluoro- -p-tolujlowego i chlorku tionylu) w 10 ml benzenu wywolujac reakcje egzotermiczna, po czym miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a na- 5 stepnie odparowuje pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i pozostalosc wytrzasa z 2,5 n kwasem solnym i chloroformem. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha, a po przekrystalizo- i« wsaaiu osadu z metanolu otrzymuje sie anilid 2'- -hydroksy»3Tfluoro-p-toluilowy o temperaturze top¬ nienia 195—ia7°C.B. 7,0- g anilidu 2'-hydroksy-3-fluoro-p-toluilowe- gp ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 15 225-^245°C w kapieli ze stopu Wooda. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, rozpuszcza w mieszaninie eteru z benzenem (1:1) i plucze kolejno 2,5 n NaOH i woda, po czym oddziela faze organiczna, suszy nad siarczanem sodowym 20 i zaweza. Po przeprowadzeniu chromatografii na 200 g zelu krzemionkowego i eluowaniu 0—2% roz¬ tworem eteru w heksanie, otrzymuje sie 2-(3-fluo- ror4-metylofenylo)-benzoksazol o temperaturze top¬ nienia 121—122°C. 25 G Do roztworu 5,1 g 2-(3-fluoro-4-metylofenylo)- -benzoksazolu w 60, ml czterochlorku wegla do¬ daje sie 6,23 g N-bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego i 100 mg nadtlenku dwubenzoilu, po czym utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w ciagu 6 go- ^ dzin w stanie wrzenia, a nastepnie filtruje w celu usuniecia imidu i odparowuje przesacz do sucha.Po poddaniu pozostalosci chromatografii na 500 g zelu krzemionkowego i eluowaniu 1% roztworem eteru w eterze naftowym, otrzymuje sie 2-(4-bro- 35 raonaetylo-3-fluorofenylo)-benzoksazol o temperatu¬ rze topnienia 150—152°C.D Do roztworu 0,6 g cyjanku sodowego w 25 ml dwumetylosulfotlenku, ogrzanego do temperatury 65—70°C dodaje sie powoli 2,5 g 2-(4-bromomety- 43 lo-3-fluorofenylo)-benzoksazolu, po czym ogrzewa sie mieszanine w ciagu 1 godziny w temperaturze 6JJ—7Q°C, ^a nastepnie wlewa do wody. Otrzymana w^traeojaja substancje odsacza sie i chromatogra- fule na 3QQ, & zelu krzemionkowego, a po eluowaniu $5. prodjuktu chlorkiem metylenu, otrzymuje sie nitryl kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-2-fluorofenylooctowego.Przyklad II. Mieszanine 0,7 g surowego ni¬ trylu kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-3-fluorofenyloocto¬ wego i 30 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa 50 sie ,w ciagu 1 godziny na lazni parowej, po czym przesacza przez filtr ze spiekanego szkla do wody z lodem, otrzymujac 0,65 g surowego produktu w postaci osadu, który miesza sie z 50—60 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego 55 i przesacza po dodaniu niewielkiej ilosci wegla drzewnego. Po zakwaszeniu przesaczu stezonym kwasem satyna i wysuszeniu wyodrebnionego osa¬ du, otrzymuje sie kwas 4-(benzoksazolilo-2)-3^flu¬ orofewlorctawy o temperaturze topnienia 207— eo 211°C (rozklad).Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy nitryl kwasu .4-(benzoksazolilo-2)-3Tfluorofe- nylooctowegO: w#4*warza sie w nastepujacy sposób.'A Do roztworu 3ya g o-aminofenolu w 50 ml e& 6 bezwodnej pirydyny dodaje sie roztwór 4 g chlor¬ ku 2-fluoro-p-tolilu (otrzymanego z 3,3 g kwasu 2-fluoro-p-toluilowego i 25 ml chlorku tionylu). w 25 ml benzenu, wywolujac reakcje egzotermicz¬ na, po czym miesza sie w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie zateza pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i pozostalosc wytrzasa z 2,5 n kwasem solnym i mieszanina 1 :1 chloro¬ formu z chlorkiem metylenu. Po oddzieleniu fazy organicznej plucze sie ja kolejno nasyconym roz¬ tworem NaHC03 i woda. Po odparowaniu produktu pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i prze- krystalizowaniu z metanolu, otrzymuje sie anilid 2,-hydroksy-2-fluoro-p-toluilowy o temperaturze topnienia 181—183°C.B 3,5 g anilidu 2'-hydroksy-2-fluoro-p-toluilowe- go ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w kapieli ze stopu Wooda, ogrzanej do temperatury 250°C. Na¬ stepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, rozpusz¬ cza w chloroformie i plucze rozcienczonym wodo¬ rotlenkiem sodowym i woda. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodowym i zatezeniu pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, otrzy¬ muje sie 2,7 g surowego produktu, który poddaje sie chromatografii na 500 g zelu krzemionkowego i eluuje chlorkiem metylenu, otrzymujac czysty 2- -(2-fluoro-4-metylofenylo)-benzoksazol o temperatu¬ rze topnienia 115—117°C.C Do roztworu 5,0 g 2-(2-fluoro-4-metylofenylo)- -benzoksazolu w 200 ml czterochlorku wegla do¬ daje sie 4,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowe¬ go i 50 mg nadtlenku dwubenzoilu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze wrzenia, przesacza w celu usuniecia imidu i przesacz odparowuje pod cisnieniem niz¬ szym od atmosferycznego. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z toluenu, otrzymuje sie 2-(4-bromo- metylo-2-fluorofenylo)-benzoksazol o temperaturze topnienia 170—173°C.D Do mieszaniny 1,0 g 2-(4-bromometylo-2-flu- orofenylo)-benzoksazolu w 50 ml bezwodnego me¬ tanolu oziebionego w mieszaninie wody z lodem dodaje sie 1,5 g cyjanku sodowego i po 10 minu¬ tach mieszania pozostawia mieszanine do ogrzania do temperatury pokojowej, a nastepnie ogrzewa na lazni parowej, co powoduje rozpuszczanie sie zwiazku wyjsciowego. Roztwór utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 5 minut, po czym chlodzi, za¬ teza do objetosci okolo 25 ml i wlewa do 100 ml 2,5 n lodowatego kwasu solnego. Po odsaczeniu osadu i wysuszeniu go powietrzem, otrzymuje sie surowy nitryl kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-3-fluoro- fenylooctowego. Produkt ten bez dalszego oczysz¬ czania poddaje sie hydrolizie za pomoca kwasu, jak opisano w przykladzie II.P r z y k lad III. Mieszanine 3,1 g nitrylu kwasu 2-[4-(benzoksazolilo-2)-3-fluorofenyl o] -propionowe- go i 25 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 90°C, po czym wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje eterem.Po wyplukaniu woda polaczonych ekstraktów, wy¬ suszeniu nad siarczanem sodowym i zatezeniu pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego* otrzymuje sie kwas 2- [4- (benzoksazolilo-2)-3-fluorofenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 168—171°C.81 813 7 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy nitryl kwasu 2-[4(benzoksazolilo-2)-3-fluoro- fenylo]-propionowego wytwarza sie w nastepujacy sposób.A Mieszanine 59,4 g kwasu 4-etyloantranilowego i 1000 ml etanolu nasyca sie bezwodnym gazo¬ wym chlorowodorem i ogrzewa przez noc w tem¬ peraturze wrzenia. Nastepnie odparowuje sie mie¬ szanine reakcyjna pod cisnieniem nizszym od atmo¬ sferycznego i pozostalosc wytrzasa z eterem i roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego. Po wysuszeniu ekstraktu eterowego i odparowaniu go pod cisnie¬ niem nizszjrm od atmosferycznego, otrzymuje sie oleisty 2-amino-4-etylobenzoesan etylu (zidentyfiko¬ wany na podstawie analizy widma w podczerwie¬ ni oraz wartosci magnetycznego rezonansu jadro¬ wego).B Do oziebionej, do temperatury od 0 do —5°C, mieszaniny 44 g 2-amino-4-etylobenzoesanu etylu, 150 ml stezonego kwasu solnego i 150 ml wody dodaje sie powoli roztwór 27,6 g azotynu sodo¬ wego w 50 ml wody i miesza az do uzyskania roztworu. Nastepnie dodaje sie 70 g 48% kwasu fluoroborowego, odsacza fluoroboran dwuazoniowy i suszy w powietrzu, otrzymujac 15,9 g produktu.Przesacz odparowuje sie pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego w niskiej temperaturze, otrzy¬ mujac surowa sól dwuazoniowa. Sól te rozklada sie przez ogrzewanie w temperaturze 150°C, otrzy¬ mujac surowy oleisty 4-etylo-2-fluorobenzoesan etylu.C Mieszanine 22,8 g 4-etylo-2-fluorobenzoesanu etylu, 200 ml etanolu i 100 ml 2,5 n wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 60°C, a nastepnie odparowuje pod cisnie¬ niem nizszym od atmosferycznego. Po rozpuszcze¬ niu pozostalosci w wodzie, odfiltrowaniu roztworu, zakwaszeniu przesaczu stezonym kwasem solnym i wysuszeniu osadu w powietrzu, otrzymuje sie kwas 4-etylo-2-fluorobenzoesowy.D Do oziebionego w wodzie z lodem roztworu 13,08 g o-aminofenolu w 150 ml bezwodnej piry¬ dyny dodaje sie roztwór chlorku 4-etylo-2-fluoro- benzoilu (otrzymanego z 20,0 g kwasu 4-etylo-2- -fluorobenzoesowego i chlorku tionylu) w 30 ml bezwodnego benzenu i miesza w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie odparowuje pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego. Pozosta¬ losc traktuje sie woda, a po odfiltrowaniu otrzy¬ muje sie surowy anilid kwasu 4-etylo-2-fluoro-2'- -hydroksybenzoesowego, zidentyfikowany na pod¬ stawie analizy widma w podczerwieni."E 29,0 g~ anilidu kwasu 4-etylo-2-fluoro-2'-hy- droksybenzoesowego ogrzewa sie w ciagu 40 mi¬ nut w kapieli ze stopu Wooda w temperaturze 240°C, po czym oziebia sie mieszanine i rozpuszcza ja w chloroformie. Po dodaniu wegla, przesacze¬ niu, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i od¬ parowaniu roztworu pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego, otrzymuje sie 2-(4-etylo-2-fluoro- feriylo)-benzoksazol.P Mieszanine 26 g 2-(4-etylo-2-fluorofenylo)-ben- zoksazolu, 19J6 g N-bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego i 50 mg nacTtlenku dwubenzoilu w 15Ó ml czterochlorku* wegla ogrzewa sie * w'* te"mpefaturze 8 wrzenia az do calkowitego wchloniecia imidu. Po odfiltrowaniu mieszaniny rekacyjnej i odparowaniu przesaczu, otrzymuje sie 2-[4-(l-bromoetylo)-2-flu- orofenylo]-benzoksazol o temperaturze topnienia 5 103—104°C.G Mieszanine 16 g 2-[4-(l-bromoetylo)-2-fluoro- fenylo]-benzoksazolu, 17 g cyjanku sodowego i 150 ml bezwodnego metanolu ogrzewa sie w ciagu okolo 2 godzin na lazni parowej, po czym ozie- !0 bia sie mieszanine, wlewa do wody z lodem, za¬ wierajacej 25 ml stezonego kwasu solnego i ek¬ strahuje chloroformem. Polaczone ekstrakty plucze sie woda, suszy i odparowuje pod cisnieniem niz¬ szym od atmosferycznego, otrzymujac 14 g suro- 15 wego produktu, który poddaje sie chromatografii na 1000 g zelu krzemionkowego. Po eluowaniu pro¬ duktu chlorkiem metylenu, otrzymuje sie nitryl kwasu 2- [4(-benzoksazolilo-2)-3-fluorofenylo]-pro- pionowego. 20 Przyklad IV. Mieszanine 1,8 g nitrylu kwasu 2-[4-(benzoksazolilo-2)-fenylo]-propionowego i 20 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w ciagu 1 godziny, po czym przesacza mie¬ szanine przez filtr ze szklanego spieku do 200 ml 25 wody z lodem. Otrzymany osad odsacza sie, suszy w powietrzu i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac kwas 2-[4-(benzoksazolilo-2)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 174—178°C.Nitryl stosowany w tym przykladzie jako pro- 30 dukt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy spo¬ sób.A Do roztworu 8,2 g o-aminofenolu w 70 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie roztwór chlorku p-etylobenzoilu (otrzymanego z 10 g kwasu p-ety- 35 lobenzoesowego i chlorku tionylu) w 20 ml ben¬ zenu, wywolujac reakcje egzotermiczna. Wytworzo¬ na mieszanine miesza sie w ciagu nocy, w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie odparowuje pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i wytrzasa *• z mieszanina 1 : 1 benzenu z eterem i 2,5 n kwasem solnym. Faze organiczna plucze sie kolejno nasy¬ conym wodoroweglanem sodowym i woda, a na¬ stepnie suszy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z mieszaniny benzenu z heksanem, & otrzymuje sie anilid kwasu 4-etylo-2'-hydroksyben- zoesowego p temperaturze topnienia 103—105&C.B 10,2 g anilidu kwasu 4-etylo-2'-hydroksyben- zoesowego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w ka¬ pieli ze stopu Wooda w temperaturze 235—245°C. 50 Nastepnie oziebia sie mieszanine, rozpuszcza w 1 :1 mieszaninie etanolu z eterem i plucze rozcienczo¬ nym wodorotlenkiem sodowym. Faze organiczna plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem nizszym od atmosfe- 55 rycznego. Po przeprowadzeniu chromatografii na 500 g zelu krzemionkowego i eluowaniu 1—2% roztworem eteru w eterze naftowym, otrzymuje sie^ 2-(4-etylofenylo)-benzoksazol o temperaturze topi-- nienia 84—86ÓC. ' ^ ^:? 601 C Do roztworu 7,1 g 2-(4-etylofenylo)-berizoksa- zolu w 125 ml czterochlorku wegla dodaje sie 6,2 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i 50 mg nadtlenku benzoilu, po czym ogrzewa sie miesza¬ nine w temperaturze wrzenia w ciagu okolo CC5* gó- 6*5 dziny, to jest' do' zaabsorbowania imidu. Po Ód-81813 9 filtrowaniu i odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 2-[4-(l-bromoetylo)-fenylo]-benzoksazol o tempera¬ turze topnienia 128—131°£* D Do roztworu 2,45 g cyj&riku sodowego w 100 ml dwumetyl^sulf©tlenku, ogrzanego do temperatury 70°C w kapieli olejowej, dodaje sie 10,0 g 2-[4-(l- -b^tooetylo)-fenyloT-lenzoksazolu, po czym ogrze¬ wa sie mieszanine w temperaturze 65—75°C w cia¬ gu l1/* godziny, przy czym mieszanina zabarwia sie na kolor czerwono-brunatny. Nastepnie wlewa Sie mieszanine do wody z lodem i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu, polaczone ekstrakty plucze sie do¬ kladnie woda, suszy i zateza. Po przeprowadzeniu chromatografii surowego produktu na 400 g zelu krzemionkowego i eluowaniu chlorkiem metylenu, otrzymuja; sie czysty nitryl kwasu 2-[4-(benzoksa- zolilo-2)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 116—U7°C. , Przyklad V. Rozdzielanie izomerów kwasu 2-[4-benzoksazolilo-2)-fenylo]-propionowego.A 1-izomer. Do roztworu 3,0 g kwasu 2-<[4-ben- zoksazolilo-2)-fenylo]-propionowego w 200 ml 1 :1 mieszaniny eteru z chlorkiem metylenu dodaje sie 3,0 ml (—)-a-metylobenzyloaminy. Po odfiltrowa¬ niu mieszaniny otrzymuje sie 4,0 g soli aminowej kwasu, a po 5-krotnym przekrystalizowaniu z 100—150 ml acetonu, otrzymuje sie 0,666 g soli, która rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu z wo¬ da i roztwór traktuje stezonym kwasem solnym, otrzymujac kwas t-2-[4-(benzoksazolilo-2)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 175—177°C. [a] D = —45,1 ± 0,8°.B d — izomer. Mieszanine 2,0 g wzbogaconego izomerem i-kwasu 2-[4-(benzoksazol-2-ilo)-fenylo]- -propionowego, otrzymanego z lugów macierzy¬ stych po opisanej wyzej krystalizacji, i 2,5 g cyn- chonidyny ogrzewa sie w 500 ml chloroformu az do rozpuszczenia sie substancji stalej, a nastepnie odparowuje pod cisnieniem nizszym od atmosfe¬ rycznego, otrzymujac substancje o barwie zólto- -bialej. Po 5-krotnym przekrystalizowaniu z ace¬ tonu, otrzymuje sie 1,6 g soli, która nastepnie wy¬ trzasa sie z mieszanina benzenu z eterem i roz¬ cienczonym kwasem solnym, otrzymujac z fazy organicznej kwas d-2-[4-(benzoksazolilo-2)-fenylo]- -propionowy. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z mieszaniny metanolu z WQda, otrzymu¬ je sie czysty produkt o temperaturze topnienia 175—178°C. [a]D = +44,2 ±O0. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 4-(ben- zoksazolilo-2)-fenylooctowyeh o ogólnym wzorze 1, w którym Ra oznacza atom wodoru, rodnik ety¬ lowy, metylowy, allilowy, chlorowcometylowy lub trójchlorowcometylowy, R'a oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom fluoru, a R2, R3, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki trój- chlorowcoalkilowe, atomy chlorowców, grupy mer- kapto, nizsze grupy alkilotio, alkilosulfinylowe lub alkilosulfonylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, 10 nizsze grupy alkiloaminowe lub dwualkiloaminowe, grupy cyjanowe, grupy karboksylowe, nizsze grupy acylowe lub nizsze grupy dwualkilosulfamylowe, przy czym Ra, R'a, R2, R3, X i Y nie oznaczaja 5 równoczesnie atomów wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ra, R'a, R2, R3, X i Y maja wyzej podane znaczenie, hy¬ drolizuje sie za pomoca kwasu, po czym otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w zna- io ny sposób w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R'a, X i Y oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy 15 wodoru lub fluoru, a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym gdy Ra oznacza atom wodoru, wówczas co najmniej jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom fluoru, zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R'a, X, Y, Rft, Ra i R3 maja 20 wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie za pomoca kwasu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, zna&ienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-2- -fluorófenylooctowego, nitryl kwasu 4-(benzoksazo- 25 lilo-2)-2-fluorofenylooctowego hydrolizuje sie za pomoca stezonego kwasu solnego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 4-(benzoksazolilo-2)-3- -fluorofenylooctowego, nitryl kwasu 4-(benzoksazo- 30 lilo-2)-3-fluorofenylooctowego hydrolizuje sie za pomoca stezonego kwasu solnego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 2-[4-(benzoksazolilo-2)-3- -fluorofenylo]-propionowego, nitryl kwasu 2-[4- 35 -(benzoksazolilo-2)-3-fluorofenylo]-propionowego hy¬ drolizuje sie za pomoca stezonego kwasu solnego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 2-[4-(benzoksazolilo-2»)- -fenylo]-propionowego, nitryl kwasu 27[4-(benzo- *o ksazolilo-2)-fenylo]-propionowego hydrolizuje sie za pomoca stezonego kwasu solnego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany produkt, stanowiacy racemiczna mie¬ szanine zwiazków o wzorze 1, w którym R2, R3, X 45 i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, Ra ozna¬ cza rodnik etylowy, metylowy, allilowy, chlorowco¬ metylowy lub trójchlorowcometylowy, a R'a ozna¬ cza rodnik metylowy lub atom fluoru, rozdziela sie w znany sposób, wyodrebniajac (+)-izomer. 50 8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze otrzymany produkt, stanowiacy racemiczna mie¬ szanine zwiazków o wzorze 1, w którym R'a, R* 8. R3, X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 2, a Ra oznacza rodnik metylowy, rozdziela sie w znany 55 sposób, wyodrebniajac (+)-izomer. 9. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze otrzymany racemat kwasu 2-[4-(benzoksazolilo-2)-3- -fluorofenylo]-propionowego rozdziela sie w znany sposób, wyodrebniajac (+)-izomer. 60 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze otrzymany racemat kwasu 2-[4-(benzoksazolilo-2)- -fenylo]-propionowego rozdziela sie w znany spo¬ sób, wyodrebniajac (+)-izomer.81813 Ra Wzór l. Wzdr

2. O Ra ° \ * Ra C-COOH CI«^—^=^ CH* OH Rs R, z N Ra , lG^CH2 O R5 R2 y^° Ra y^^0 R5 R X. N \^_^ CH-CN R, P2 Schemat 1 PZG Bydg., zam. 423/76, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL PL