AT392068B - Optisch aktive oxo-isoindolinylderivate - Google Patents

Description

AT 392 068 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxo-isoindolinylderivaten und einige spezifische optisch aktive Oxo-isoindolinylverbindungen.

Die GB-PS 1344 663 betrifft l-Oxo-2-isoindoIinverbindungen der folgenden Formel (A)

worin R Wasserstoff oder C J-C4 Alkyl bedeutet und R j Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder eine Gruppe der Formel -{CH2)n-N , worin η 1 oder 2 ist und R2 und Rj, welche gleich oder voneinander verschieden sein R3 können, Wasserstoff oder C J-C4 Alkyl sein können, bedeutet

In dieser Patentschrift sind nur racemische Verbindungen beschrieben und es ist darin kein Hinweis oder Identifizierung eines optisch aktiven Derivates gegeben.

Die deutsche Patentanmeldung Nr. 22 58 088 beschreibt im großen und ganzen optisch aktive Isomere der oben gezeigten Formel, jedoch sind nur optisch aktive Isomere der allgemeinen Formel (A), in welchen R Methyl bedeutet und Rj Wasserstoff bedeutet ausdrücklich angeführt und identifiziert Die optisch aktiven Verbindungen der deutschen Patentanmeldung Nr. 22 58 088 wurden wie dies für die Herstellung von racemischen Verbindungen in der BE-PS 774 895, welche die entsprechende belgische Patentschrift zu der GB-PS 1344 663 darstellt, beschrieben ist hergestellt

Nach einer in der GB-PS 1 344 663 beschriebenen Synthese können die racemischen Verbindungen der oben gezeigten Formel (A) durch Umsetzung von o-Phthalanhydrid mit dem gewünschten racemischen p-Aminophenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel (B) h2n

,(B) worin R und Rj wie oben definiert sind, gefolgt durch eine Reduktion der erhaltenen racemischen Phthalimidoverbindung der Formel

-2-

AT 392 068 B worin R und Rj wie oben definiert sind, erhalten werden.

Folglich lehn der Stand der Technik, daß eine optisch aktive Verbindung der Formel (A) hergestellt werden kann: (i) indem eine racemische Verbindung der Formel (B) mit o-Phthalanhydrid umgesetzt wird, um eine entsprechende, racemische Phthalimidoverbindung der Formel (Q zu ergeben; (ii) die erhaltene racemische Phthalimidoverbindung der Formel (C) reduziert wird, um die entsprechende, racemische l-Oxo-2-isoindolinverbindung der Formel (A) zu ergeben; und (iii) die erhaltene racemische l-Oxo-2-isoindolinverbindung in die einzelnen optischen Isomere der Formel (A) aufgetrennt wird. Hs wurde nun gefunden, daß die selben optisch aktiven l-Oxo-2-isomdolinverbindungen der Formel (A) bedeutend vorteilhafter mit einem neuen Verfahren hergestellt werden können, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die optische Trennung in einem früheren Schritt der Synthese durchgeführt wird, anstatt sie am Ende des Verfahrens, d. h. an den Endprodukten, durchzufühlen.

Dementsprechend ist es eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Oxo-isoindolinderivates der Formel (I) .0) COOR, ^R2 worin R Alkyl bedeutet und Rj Wasserstoff, CJ-C4 Alkyl oder -(CH2>n-N , worin η 1 oder 2 ist und jede der Gruppen R2 und R3, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sein können, bedeutet, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, zur Verfügung zu stellen. Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die optisch aktiven, rechtsdrehenden Isomere der oben gezeigten Formel (I), in welchen R Ethyl bedeutet, welche wie bereits ausgeführt wurde, in der deutschen Patentanmeldung Nr. 22 58 088 nicht spezifisch identifiziert wurden.

Entsprechend dem neuen Verfahren, welches den wichtigsten Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt, werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) dadurch hergestellt, daß a) eine racemische Verbindung der Formel (Π)'

,(B) in welcher R und R j wie oben definiert sind, zur Erzielung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (II), oder eines Salzes davon in ihre optischen Isomere getrennt wird, b) eine erhaltene optisch aktive Verbindung der Formel (Π) oder ein Salz davon zur Erzielung einer optisch aktiven Phthalimidoverbindung der Formel (ΠΙ) -3-

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worin R und Rj wie oben definiert sind, mit o-Phthalanhydrid umgesetzt wird, und c) die optisch aktive Verbindung der Formel (ΠΙ) reduziert wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher Rj Wasserstoff ist, zur Erzielung einer optisch aktiven Verbindung der /R2

Formel (I), in welcher Rj C|-C4 Alkyl oder eine wie oben definierte -(CHj^-N -Gruppe bedeutet, verestert wird, oder zur Erzielung eines physiologisch verträglichen Salzes mit einer physiologisch verträglichen Base eine Salzbildung durchgeführt wird.

In der oben gezeigten Formel (I) bedeutet eine Cj-C4 Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Ethyl. /R2

Wenn Rj eine Gruppe -(CH2)n-N , die wie oben definiert ist, bedeutet, so sind R2 und R3 R3 vorzugsweise beide Wasserstoff oder beide Methylgruppen. Vorzugsweise ist in einer Formel (I) R Methyl oder Ethyl und Rj Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, und Wasserstoff ist besonders bevorzugt. Die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R^ Wasserstoff ist, mit physiologisch verträglichen Basen umfassen beispielsweise die Salze mit entweder physiologisch verträglichen anorganischen Basen, wie beispielsweise von Alkalimetallen, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxide, Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Calcium- oder Magnesiumhydroxide, oder physiologisch verträgliche organische Basen, wie beispielsweise aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Benzylamin oder Pyridin, oder auch Dimethylethanol oder Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin, Arginin oder Betain.

Der Ausdruck "rechtsdrehend" oder "(+)" bedeutet, daß eine in verdünnter Lösung in Dimethylformamid (DMF) oder (MeOH) oder Ethanol (EtOH) vorliegende Verbindung (welche 0,1 bis 1% einer derartigen Verbindung enthält) eine positive Drehung bei Raumtemperatur, wenn Licht mit einer Wellenlänge von etwa 589 pm verwendet wird, zeigt

Analog bedeutet der Ausdruck ''linksdrehend" oder"(-)" eine Verbindung, welche in verdünnter Lösung eine negative Drehung unter den selben Bedingungen zeigt

Bevorzugte optisch aktive Verbindungen der Formel (I) sind die "rechtsdrehenden" oder "(+)"-Isomere, da sie eine höhere biologische Wirksamkeit als die "linksdrehenden" oder "(-)"-Isomere zeigen, u. zw. insbesondere analgetische und anti-inflammatorische Wirksamkeit ebenso wie eine Inhibierung der Blutplättchenverklumpung.

Wie bereits ausgeführt, zeigt das neue Verfahren nach der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von optisch aktiven l-Oxo-2-isoindolinverbindungen der Formel (I), bei welchem die optische Trennung in einer frühen Stufe der Synthese durchgeführt wird, deutliche Vorteile, u. zw. insbesondere aus der ökonomischen Sicht in bezug auf das bekannte Verfahren nach dem Stand der Technik, worin die optische Trennung am Ende der Synthese, d. h. an den Verbindungen der Formel (I) durchgeführt wird.

Der Trennungsschritt an den Endprodukten, den 1 -Oxo-2-isoindolinverbindungen der Formel (I), leidet tatsächlich zumindest an den folgenden, deutlich erkennbaren Nachteilen.

Besonders wichtig ist hiebei, daß das ungewünschte Isomer, welches bei der optischen Trennung der racemischen Verbindungen der Formel (I), d. i. die linksdrehende Antipode, nicht günstig in das Verfahren recycliert werden kann; ihre geringe Ausbeute bei Racemisierungsverfahren ist auf die Instabilität des l-Oxo-2-isoindolinmoleküls und die daraus resultierende Bildung von Zersetzungsprodukten, welche schwierig abzutrennen sind, zurückzufuhren, wobei das mögliche, rückgewinnbare, racemische Produkt nicht ausreichend rein ist. Versuche in bezug auf ihre optische Trennung waren aus dem Gesichtspunkt der Ausbeuten und der erhaltenen optischen Reinheit nicht zufriedenstellend. -4-

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Daraus folgt, daß das unerwünschte optische Isomer, das von der Trennung der racemischen Verbindungen der Formel (0 stammt, größtenteils oder sogar vollständig verloren ist. Dies ist insbesondere aus dem Gesichtspunkt der Kosten ein schwerer Nachteil, wenn der hohe gewünschte Prozentsatz an dem rechtsdrehenden Isomer, welches mit dem unerwünschten Isomer am Ende des Trennungsprozesses verschwendet oder verloren wird, in Betracht 5 gezogen wird: siehe beispielsweise die Trennungsausbeuten, die in den Ausführungsbeispielen der deutschen Patentanmeldung Nr. 22 58 088 angegeben sind.

Darüberhinaus ist es erforderlich, wenn die Trennung an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Rj Wasserstoff bedeutet, durchgeführt wird, eine optisch aktive Base zu verwenden und wie bekannt ist, sind optisch aktive Basen im allgemeinen extrem teuer, insbesondere diejenigen Basen, welche in der oben 10 genannten deutschen Patentanmeldung genannt sind, wie beispielsweise α-Methylbenzylamin, Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Ephedrin, Brucin, Morphin, Yohimbin, Benzedrin, Methylamin, a-(l-Naphthyl)-ethylamin und 2-Aminobutan.

Darüberhinaus ist ein quantitatives Zurückgewinnen derartiger teurer Basen im allgemeinen unmöglich und dies zeigt einen merkbaren Effekt auf die Endkosten des Produktes. 15 Das neue Verfahren nach der vorliegenden Erfindung zeigt einen Fortschritt in bezug auf das bekannte Verfahren, da es die Beseitigung der meisten, wenn nicht aller oben gezeigten Nachteile ermöglicht, indem es ein bedeutend billigeres und industriell zufriedenstellendes Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven l-Oxo-2-isoindolinverbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung stellt.

Der Hauptvorteil des neuen Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die optische Trennung 20 in einem sehr frühen Stadium der Synthese der Verbindungen der Formel (Π) durchgeführt wird, was die fast quantitative Rückgewinnung des unerwünschten Isomers ermöglicht, welches vollständig rückgeführt werden kann, da seine Racemisierung in sehr hohen Ausbeuten durchführbar ist, da die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) unter Racemisierungsbedingungen vollständig stabil sind und daher keine Zersetzungsprodukte gebildet werden. 25 Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das unerwünschte Isomer vollständig in den Herstellungszyklus zusammen mit den Rückstandslösungen der Herstellung des gewünschten Isomers rückgeführt, ohne die Ausbeuten zu verringern und ohne eine zusätzliche Reinigung zu erfordern.

Die nahezu vollständige Rückführung des unerwünschten Isomers ermöglicht verbesserte Ausbeuten und stark verminderte Kosten. Ein Vergleich zwischen den entsprechenden Ausbeuten zeigt, daß bei Rückgewinnung des 30 unerwünschten Isomers die Ausbeute der an den Verbindungen der Formel (Π) durchgeführten Trennungen eine etwa 2-mal so hohe Ausbeute ergibt wie bei Durchführung der Trennung an den Endprodukten der Formel (I).

Darüberhinaus ist es selbstverständlich, daß auf Grund der fast vollständigen Rückgewinnung des unerwünschten Isomers die Menge der erforderlichen Verbindung der Formel (Π) für das Verfahren entsprechend vermindert wird und dies führt zu einer merkbaren Einsparung an Zwischenprodukt der Formel (Π) ebenso wie an 35 den Ausgangsmaterialien und Reagentien, welche in der Synthese für die Herstellung benötigt werden.

Zusätzlich wird die optische Trennung der Verbindungen der Formel (II) nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise mit Hilfe einer optischen aktiven Säure, wie beispielsweise optisch aktiver Wein-, Mandel-, Dibenzoylwein- oder Kampfersulfonsäure durchgefühlt Wie bekannt ist, sind optisch aktive Säuren im allgemeinen weniger teuer als optisch aktive Basen, wobei hier als einziges Beispiel der Fall der (+) Weinsäure 40 angeführt werden soll, welche etwa 10-mal weniger teuer als (+) α-Methylbenzylamin ist, und darüberhinaus können sie im Gegensatz zu optisch aktiven Basen quantitativ zurückgewonnen werden, und dies trägt weiter zum Verringern der Kosten bei.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel (II) in einem sehr hohen optischen Reinheitsgrad erhalten, und es ist in den darauffolgenden Schritten kein Verlust der 45 optischen Aktivität zu bemerken.

Das oben Gesagte macht deutlich, daß das neue Verfahren der Erfindung bedeutend vorteilhafter ist als das nächstliegende Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel (Γ), da es bessere Ausbeuten ergibt und niedrigere Kosten erfordert und gleichzeitig ein zufriedenstellendes, industrielles Verfahren darstellt. 50 Es stellt eine ökonomischere und industriell vorteilhaftere Route der Synthese von optisch aktiven l-Oxo-2-isoindolinverbindungen der Formel (I) zur Verfügung.

Der Trennungsschritt (a) des neuen Verfahrens nach der Erfindung wird vorzugsweise, wie bereits ausgeführt, unter Zuhilfenahme einer optisch aktiven Säure, welche beispielsweise aus optisch aktiver Wein-, Mandel-, Dibenzoylwein- oder Kampfersulfonsäure gewählt wird, durchgeführL 55 Die racemische Verbindung der Formel (II) wird mit der optisch aktiven Säure, d. i. eine der oben spezifizierten, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, einem aliphatischen Alkohol, wie Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, Aceton, Acetonitril oder Methylethylketon, bei einer Temperatur, welche zwischen Raumtemperatur und etwa 100 °C variieren kann, in Reaktionszeiten, welche beispielsweise zwischen einigen Minuten und 24 h liegen, umgesetzt. L(+) Weinsäure ist eine insbesondere bevorzugte Säure und Wasser 60 ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.

Die so erhaltenen optisch aktiven Salze werden von der Mischung mit einem konventionellen Verfahren, wie beispielsweise Filtration oder Zentrifugieren, oder durch fraktionierte Kristallisation, isoliert und das isolierte, -5-

AT 392 068 B gewünschte, optisch aktive Salz wird entweder verseift, um die entsprechende optisch aktive Aminverbindung der Formel (Π) zu ergeben oder als solches für die darauffolgende Reaktion mit o-Phthalanhydrid nach dem Schritt (b) verwendet

Die Verseifung kann beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 30 bis 40 °C durchgeführt werden.

Selbst wenn, wie zuvor gesagt, die optische Trennung in die Verbindungen (II), vorzugsweise durch Verwendung einer optisch aktiven Säure, durchgeführt wird, kann selbstverständlich gegebenenfalls für Verbindungen da Formel (Π), worin Rj Wasserstoff ist, dieselbe Trennung auch, jedoch in weniger bevorzugter

Weise, mit einer optisch aktiven Base, wie einer der zuvor in dieser Beschreibung gezeigten Basen, durchgeführt werden. In diesem Fall wird die Freisetzung der Verbindung der Formel (Π) aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz durch Säurebehandlung, wie beispielsweise Reaktion mit Chlorwasserstoffsäure in einem wäßrigen Medium, nach bekannten Verfahren durchgeführt

Alle zurückbleibenden Flüssigkeiten, welche von der Herstellung des gewünschten Isomers stammen, werden vereinigt und racemisiert, um das ungewünschte Isomer ebenso wie einige gegebenenfalls vorhandene ungetrennte Produkte zurückzugewinnen und zu recyclieren.

Die Racemisierung wird bevorzugt durch basische Behandlung, vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, wie beispielsweise konzentriertes Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Base in einem wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur, wie beispielsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt

Die zurückgewonnene racemische Verbindung der Formel (II) wird dann in den Produktionszyklus zurückgeführt.

Wenn zur Reaktion mit o-Phthalanhydrid ein Salz des optischen Isomers der Formel (II) verwendet wird, ist das Salz, wie bereits ausgeführt, das selbe Salz, welches von dem Trennungsschritt (a) stammt, d. i. entsprechend einem bevorzugten Verfahren das Salz mit der Säure, wie beispielsweise L(+) Weinsäure, welche für die Trennung der racemischen Verbindung der Formel (Π) angewandt winde.

Die Reaktion zwischen dem gewünschten optischen Isomer der Formel (II), welche aus dem Schritt (a) stammt, und o-Phthalanhydrid nach dem Verfahrensschritt (b) kann in einem polaren, vorzugsweise wäßrigen, Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Essigsäure, durch Erhitzen auf eine Temperatur, welche zwischen etwa 50 °C und etwa 160 °C variieren kann, durchgeführt werden.

Die Reduktion einer optisch aktiven Verbindung der Formel (III) nach dem Verfahrensschritt (c) kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, welches beispielsweise vorzugsweise Zink und Ameisensäure oder Zink und Essigsäure sein kann, indem man vorzugsweise unter einer Sdckstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa 60 °C und etwa 160 °C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, den bekannten Verfahren, welche für derartige Reaktionen in der organischen Chemie beschrieben sind, folgend, arbeitet, durchgeführt werden. Die erhaltene optisch aktive Verbindung der Formel (I) kann auf konventionelle Weise, wie beispielsweise Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, welches beispielsweise ein aliphatischer Alkohol, wie Ethanol, sein kann, gereinigt werden.

Auch für die mögliche Veresterung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I), in welcher Rj Wasserstoff bedeutet, können konventionelle Verfahren angewandt werden, um eine entsprechende Verbindung, in /¾ welcher RjCj-C4 Alkyl oder eine Gruppe-(CH2)n-NN^ ,die wie oben definiert ist, bedeutet, ebenso wie r3 für die Salzbildungsreaktion einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I) angewandt werden. Die racemischen Ausgangsverbindungen der Formel (Π) sind bekannte Verbindungen oder können mit bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Reduktion des entsprechenden Nitroderivats nach bekannten Verfahren, beispielsweise Hydrierung bei etwa Raumtemperatur mit 5 % Palladium/Kohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Cj-Cg aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Eisessig, hergestellt werden.

Die Nitroderivate sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können mit bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Wie bereits ausgeführt, sind die optisch aktiven rechtsdrehenden Isomere der allgemeinen Formel (I), worin R Ethyl, bedeutet, wobei hier die physiologisch verträglichen Salze mitumfaßt sind, ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Eine bevorzugte Verbindung im Rahmen dieser Gruppe ist die Verbindung (+) 2-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (das rechtsdrehende Isomer) und die physiologisch verträglichen Salze davon.

Auch die optisch aktiven Phthalimidoverbindungen, insbesondere die rechtsdrehenden Isomere, sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I), die mit dem neuen Verfahren nach der Erfindung erhalten werden, besitzen neben guten analgetischen und anti-inflammatorischen Wirksamkeiten auch, insbesondere in der Gruppe der Verbindungen der Formel (I), in welchen R Ethyl bedeutet, eine hohe Inhibitionswirkung in bezug -6-

AT 392 068 B auf die Blutplättchenverklumpung. Die Antiverklumpungswirkung auf die Blutplättchen dieser Verbindungen wird mit extrem niedrigen Dosen, nicht nur im Vergleich mit Verbindungen verschiedener chemischer Struktur, sondern auch im Vergleich mit racemischen Verbindungen, welche eine identische Struktur aufweisen, erreicht.

Die Inhibitionsdaten auf die Blutplättchenverklumpung, welche in der folgenden Tabelle gezeigt sind, geben beispielsweise einen deutlichen Beweis für die biologische Überlegenheit der optisch aktiven Verbindung nach der vorliegenden Erfindung (+) 2-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure über die entsprechende racemische Verbindung, welche beispielsweise in der US-PS 4 010 274 beschrieben ist. Die tabellierten Daten wurden durch Auswerten des Inhibitionseffektes der untersuchten Verbindungen auf die Blutplättchenverklumpung, welche durch 2 μg/ml Kollagen bei Meerschweinchen und entsprechend menschlichem, blutplättchenreichem Plasma (PRP) hervorgerufen wurde, untersucht

Der Inhibitionseffekt auf die Blutplättchenverklumpung ist in ED3Q-Werten ausgedrückt, d. i. die Dosis, welche eine 30 %-ige Inhibition der induzierten Verklumpung in bezug auf Kontrollgruppen ergibt.

Tabelle

Verbindungen Inhibition von Kollagen induzierter Blutplättchenverklumpung bei Meerschweinchen- und menschli- chem PRP ED30 ^g/ml) Meerschweinchen PRP menschliches PRP (+)2-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure 1,68 1,29 (±)2-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure 3,37 2,43

In bezug auf ihre verklumpungshemmende Wirkung können die optisch aktiven Verbindungen nach der Erfindung, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), worin R Ethyl bedeutet, für die Vorbeugung und der Behandlung von okklusiven ischämischen Arterienerkrankungen des zerebralen Korona- oder peripheren Blutkreislaufes angewandt werden. Insbesondere können sie beispielsweise bei der Behandlung der Claudicatio intermittens angewandt werden.

Sie können auch für das Offenhalten des Durchganges nach einer By-pass-Transplantation, Endoarterektomie, perkutane transluminale Angioplastie, für die Prophylaxe von venösen Thromboembolien und für die antithrombotische Wirksamkeit in der extrakorporalen Zirkulation angewandt werden.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von konventionellen therapeutischen Formulierungen, wobei Formulierungen mit langsamer Wirkstoffffeigabe mitumfaßt sind, verabreicht werden. Sie werden bevorzugt oral verabreicht Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind daher Tabletten, Kapseln, Pillen u. ä., wobei der Wirkstoff mit konventionellen festen Trägem, wie beispielsweise Talkum, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zellulose, u. ä. vermischt ist. Geeignete Tagesdosen für die orale Verabreichung an Menschen können bei Erwachsenen zwischen etwa 25 mg und ungefähr 200 mg/Tag liegen. Bevorzugt werden die Verbindungen in zwei Tagesdosen verabreicht. Die Toxizität der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in therapeutischen Dosen ist sehr niedrig und sie können daher in der Therapie sicher angewandt werden.

Die folgenden Befiele illustrieren die vorliegende Erfindung, jedoch limitieren sie sie in keiner Weise. Die Abkürzung DMF steht für Dimethylformamid.

Beispiel-!.;

Eine Mischung von (+) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure (4,34 g) und L(+) Weinsäure (3,94 g) in deionisiertem Wasser (26,04 g) wird 10 min unter Rühren auf 80 °C erhitzt Nach der vollständigen Auflösung des Feststoffes wird die Lösung von selbst auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen gelassen und dann weitere 24 h gerührt Die Temperatur wird auf 20 °C gebracht, das ausgefallene linksdrehende Weinsäuresalz (A) wird durch Zentrifugieren äbgetrennt und zur Rückgewinnung durch Racemisierung zur Seite gestellt. Die das rechtsdrehende Weinsäuresalz enthaltende Lösung wird im Vakuum bei 40 bis 45 °C konzentriert Nachdem die -7-

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Temperatur auf 30 bis 32 °C gebracht wurde, wird Natriumhydroxid (1,04 g) mit 35° Bb innerhalb von 10 min zugesetzt. Die Mischung wird bei 30°C 30 min gerührt und dann zentrifugiert, um den Niederschlag zu sammeln, welcher mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird, um (+) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure (1,36 g), Fp = 172 bis 174°C, [a]D20 + 73,4° (c = 0,1 %, EtOH) zu ergeben.

Die Mutterlaugen von dem Zentrifugieren und den Waschschritten der rechtsdrehenden Säure werden mit dem linksdrehenden Weinsäuresalz (A) und Wasser (13 g) vereinigt. Zu dieser Mischung wird gelöschter Kalk (3,8 g) zugesetzt und die Suspension wird auf 50 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 4,5 h gehalten. Die heiße Suspension wird zentrifugiert, um das ausgefallene Calciumtartrat, welches mit Wasser bei Raumtemperatur gewaschen wird, abzutrennen. Die Mutterlaugen von dem Zentrifugieren und den Waschschritten werden vereinigt und Natriumhydroxid (10,1 g) mit 35° Be wird zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und nachdem 24 g Wasser durch Destillieren abgetrennt wurden, wird sie weitere 22 h bei Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 0 °C und ± 5 °C wird 32%-ige wäßrige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 4,3 einzustellen. Die Suspension wird auf 15 bis 20 °C gebracht und zentrifugiert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,52 g rückgewonnene racemische (±) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure, Fp = 146 bis 148°C, zu ergeben.

Beispiel 2:

Phthalanhydrid (3,56 g) und (+) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure (3,78 g) werden der Reihe nach in Eisessig (17 g) unter Rühren eingebracht. Nachdem 8 h bei 118 °C unter Rühren gekocht wurde, wird die Mischung langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann weitere 2 h bei 20 °C gerührt. Die Suspension wird zentrifugiert und der Feststoff wird sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 70 °C im Vakuum getrocknet, um (+) 2-[4-(l,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure (5,84 g), Fp = 234 bis 236 °C, [a]D2^ + 68° (c = 1 %, DMF), zu ergeben.

Beispiel 3:

Indem man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet, werden 85%-iges Zinkpulver (3,25 g) und (+) 2-[4-(l,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure (2,5 g) der Reihe nach zu etwa 99%-iger Ameisensäure (37,5 g) zugesetzt. Nach 8-stündigem Kochen auf Rückflußtemperatur wird die Reaktionsmischung auf 60 °C abgekühlt und die Ameisensäure wird durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird mit einer Schwefelsäuremischung, welche aus Wasser (25 g) und 96%-iger Schwefelsäure (5,6 g) erhalten wurde, aufgenommen und die erhaltene Suspension wird 30 min auf 50 °C unter Rühren iii einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung zentrifugiert, der Feststoff mehrmals mit Wasser gewaschen, in deionisiertem Wasser (30 g) suspendiert und durch Behandlung mit Natriumhydroxid mit 35° Bb unter Rühren bei einem pH von 12 gelöst. Nach dem Erhitzen auf 50 °C wird 20%-iges (NH^S (1 ml) zugesetzt und der Niederschlag wird im Vakuum filtriert. Zur filtrierten Lösung wird 99%-ige Ameisensäure unter Rühren zugesetzt, solange bis ein pH von 3,5 bis 4 erreicht ist Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert, der Feststoff wird mehrmals mit deionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet, um 2,2 g des Rohprodukts zu ergeben, welches nach Rekristallisation aus 95%-igem Ethanol reine (+) 2-[4-(l-Oxo-2- isoindolinyl)phenyl]propionsäure (2 g), Fp = 207 bis 208 °C, [a]D2® + 77,41° (c = 1 %, DMF) ergibt.

Beispiel 4:

Eine Suspension von (±) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure (100 g) und L(+) Weinsäure (83,7 g) wird in wasserfreiem Ethanol (2000 ml) solange unter Rückfluß erhitzt, bis eine vollständige Lösung eingetreten ist und das resultierende Salz wird einen Tag bei Raumtemperatur auskristallisieren gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals aus wasserfreiem Ethanol rekristallisiert. Das erhaltene Salz wird im Vakuum bei 50 °C getrocknet, um 70 g des rechtsdrehenden Weinsäuresalzes [a]D2® + 57° (c = 1 %, DMF) zu ergeben. Zur

Freisetzung der optisch aktiven Säure wird das Salz in Wasser suspendiert und dann mit Natriumhydroxid versetzt, bis ein pH von 4 bis 5 erreicht wird. Die gebildete Suspension wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet, um (+) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure (35 g),

Fp = 157 bis 158 °C, + 75° (c = 0,1 %, MeOH), zu ergeben.

Alle Mutterlaugen von der ursprünglichen Filtration und den Rekristallisationen des Weinsäuresalzes werden vereinigt und bis zur Trockenheit im Vakuum destilliert. Der entstehende feste Rückstand wird in Wasser gelöst (600 ml, 5 Vol.-Teile) und Calciumhydroxid (40 g) wird zugesetzt. Die Suspension wird unter Rühren auf 50 °C erhitzt. Nach 5 h wird das ausgefallene Calciumtartrat filtriert und die L(+) Weinsäure wird durch Ansäuern zurückgewonnen und recycliert. Die filtrierte wäßrige Lösung wird mit 35%-igem Natriumhydroxid (200 g) behandelt, bei Normaldruck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann unter Rückfluß erhitzt.

Nach 24 h wird die Lösung angesäuert und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet, um 50 g rückgewonnener, racemischer (±) 2-(4- -8-

Claims (16)

1. AT 392 068 B Aminophenyl)buttersäure, Fp = 143 bis 144°C, [a]^® 0° (c = 0,1 %, MeOH), zu ergeben. Beispiel 5: Eine Mischung von Phthalanhydrid (8,5 g) und (+) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure (9 g) in Eisessig (140 ml) wird 8 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf etwa 20 °C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen (100 ml) und im Vakuum bei 50 °C getrocknet, um (+) 2-[4-(l,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (13,4 g), Fp = 234 bis 237 °C, [ct]D^ + 71° (c = 1 %, DMF), zu ergeben. Beispiel 6: Eine Mischung von o-Phthalanhydrid (17,8 g), 35 % Natriumhydroxid (15 g) und (+) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure-Weinsäuresalz (12,7 g) wird 6 h unter Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf etwa 50 °C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser bei 50 °C gewaschen (100 ml) und bei 50 °C im Vakuum getrocknet, um (+) 2-[4-(l,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (10 g), Fp = 234 bis 237 eC, + 71° (c = 1 %, DMF), zu ergeben. Beispiel 7: Zu einer Lösung von (+) 2-[4-(l,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (11 g) in 99%-iger Ameisensäure (200 ml) wird unter Rühren Zinkpulver (18 g) zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückflußtemperatur 8 h erhitzt und dann im Vakuum zur Trockenheit eingedampft; der Rückstand wird in verdünnter Schwefelsäure (125 ml) suspendiert und gerührt. Der nach Filtration erhaltene Feststoff wird in Wasser (150 ml) suspendiert und durch Zusatz von Natriumhydroxid bei pH 12 gelöst Nach Abtrennen der Schwermetalle durch Behandlung mit 20%-iger (NH^S wird die Lösung mit Ameisensäure auf pH 4,5 angesäuert und der so gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70 °C im Vakuum getrocknet Das Rohprodukt wird aus Ethanol (85 ml, 8 Vol.-Teile) rekristallisiert, um (+) 2-[4-(l-Oxo-2- isoindolinyl)phenyl]buttersäure (8,2 g), Fp = 197 bis 198 °C, [a]D^ + 83° (c = 1 %, DMF), zu ergeben. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Oxo-isoindolinylderivates der Formel (I)

   CH-C00R, I 1 R /R2 worin R Cj-C4 Alkyl bedeutet und Rj Wasserstoff, Cj-C4 Alkyl oder -(CH2)n-N , worin η 1 oder 2 ist Xr3 und R2 und Rg gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff oder Cj-C4 Alkyl sein können, bedeutet; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine racemische Verbindung der Formel (Π) -9- AT 392 068 B h2n

   0D in welcher R und Rj wie oben definiert sind, zur Erzielung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (Π), oder eines Salzes davon in ihre optischen Isomere getrennt wird, b) eine erhaltene optisch aktive Verbindung der Formel (Π) oder ein Salz davon zur Erzielung einer optisch aktiven Phthalimidoverbindung der Formel (ΠΙ)

   worin R und Rj wie oben definiert sind, mit o-Phthalanhydrid umgesetzt wird, und c) die optisch aktive Verbindung der Formel (ΠΙ) reduziert wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher Rγ Wasserstoff ist, zur Erzielung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I), in welcher R^ CAlkyl oder eine wie oben definierte -(CH2)n-N -Gruppe bedeutet, verestert wird, oder r3 zur Erzielung eines physiologisch verträglichen Salzes mit einer physiologisch verträglichen Base eine Salzbildung durchgeführt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die racemische Verbindung der Formel (II) in Schritt (a) mit einer optisch aktiven Säure getrennt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine optisch aktive Wein-, Mandel-, Dibenzoylwein- oder Kampfersulfonsäure ist,
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Ethyi bedeutet und R j in der in Schritt (a) eingesetzten racemischen Verbindung der Formel (Π) Wasserstoff bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für die Verwendung in Schritt (b) das rechtsdrehende Isomer der Formel (Π) in Schritt (a) abgetrennt wird.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht für Schritt (b) benötigte, in Schritt (a) abgetrennte Isomer der Formel (Π) racemisiert und für die Verwendung in Schritt (a) rückgeführt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine wie in Anspruch 1 beschriebene optisch aktive Verbindung der Formel (ΙΠ) reduziert wird und gegebenenfalls eine so erhaltene optisch aktive Verbindung der Formel (I), in welcher R^ Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden optisch aktiven Verbindung der -10- AT 392 068 B Formel (I), in welcher Rj CJ-C4 Alkyl oder eine -(CH2)n-N -Gruppe, die wie in Anspruch 1 definiert ist, ^r3 bedeutet, verestert wird oder mit einer physiologisch verträglichen Base zu einem physiologisch verträglichen 5 Salz umgesetzt wird.
8. 8. Rechtsdrehendes Isomer der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R Ethyl bedeutet und die physiologisch verträglichen Salze davon.
9. 9. Rechtsdrehendes Isomer nach Anspruch 8, welches die Verbindung (+) 2-[4-(l-Oxo-2- isoindohnyl)phenyl]buttersäure und ihre physiologisch verträglichen Salze darstellt.
10. 10. Pharmazeutische Zubereitung, welche einen inerten Träger oder Exzipienten und als Wirkstoff ein rechtsdrehendes Isomer der wie in Anspruch 1 definierten Formel (I), in welcher R Ethyl bedeutet oder ein 15 physiologisch verträgliches Salz davon, nach Anspruch 8 oder 9, enthält
11. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 zur Verwendung als Blutplättchenverklumpungsinhibitor.
12. 12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung der Claudicatio 20 intermittens.
13. 13. Rechtsdrehendes Isomer der Formel (I), das wie in Anspruch 1 definiert ist, worin R Ethyl bedeutet oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, nach Anspruch 8 oder 9, zur Verwendung als Blutplättchenverklumpungsinhibitor. 25
14. 14. Rechtsdrehendes Isomer der Formel (I) nach Anspruch 13 zur Verwendung bei der Behandlung der Claudicatio intermittens.
15. 15. Verwendung eines rechtsdrehenden Isomer der Formel (I), das wie in Anspruch 1 definiert ist, worin R Ethyl 30 bedeutet, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, nach Anspruch 8 oder 9, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verwendung als Blutplättchenverklumpungsinhibitor.
16. 16. Verwendung eines rechtsdrehenden Isomer der Formel (I) nach Anspruch 15 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verwendung bei der Behandlung der Claudicatio intermittens. -11-