CN88101200A - 旋光的氧代异2氢氮茚基衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(I)旋光化合物及其盐的方法，该方法包括：(a)将式(II)外消旋化合物解析为旋光异构体，得到其旋光化合物或其盐，(b)将所获的旋光化合物或其盐与邻苯二甲酐反应得到式(III)旋光苯二酰亚氨基化合物；(c)还原式(III)旋光化合物；如需要，酯化所获式(I)化合物得到相应的旋光式(I)化合物，或与生理有效碱成盐。特别是R为乙基的式(I)化合物具有显著的血小板聚集抑制活性。
Description
本发明涉及制备旋光氧代异二氧氮茚基衍生物的方法。
英国专利第134663号描述了1-氧代-2-异二氢氮茚化合物，用下面的化学式（A）表示
其中R是氢或是C1-C2烷基;R1是氢、C1-C4烷基或是 
基团，n为1或2，并且R2和R3是氢或C1-C4烷基，可能相同，也可能不同。
在该专利中仅描述了外消旋化合物，没有提及或认定任何旋光衍生物。
德国的专利申请第2258088号，一般地揭示了上述化学式的旋光异构体。然而，仅提及和认明了由化学式（A）表示的旋光异构体（其中R是甲基和R1是氢）。得国专利申请第2258088号中的旋光化合物，据说是按比利时的专利第774895号文件中的外消旋化合物的制备方法而制备的，它是英国专利第1344663号在比利时的相应申请。
依照在英国专利第1344663号文件中报道的合成路线，前面化学式（A）表示的外消旋化合物，可以用邻苯二甲酐和化学式（B）表示的外消旋对氨基苯乙酸衍生物反应，
（其中R和R1与前面的定义相同）再将所获的用化学式（c）表示的外消旋苯二酰亚氨基化合物还原而得到，
其中R1和R与前面的定义相同。
至此，先有技术教导我们化学式（A）表示的旋光化合物的制备方法为：
（ⅰ）用邻苯二甲酐与用化学式（B）表示的外消旋化合物反应，可得到一个对应的、外消旋的苯二酰亚氨基化合物，用化学式（c）表示;
（ⅱ）还原所获外消旋的化学式（c）苯二酰亚氨基化合物，可得到对应的、外消旋的1-氧代-2-异二氢氮茚化合物，用化学式（A）表示;
（ⅲ）将获得的外消旋1-氧代-2-异二所氮茚化合物解析为用化学式（A）所示的单旋光异构体。
现在找到了其特征为旋光拆开在合成早期阶段实现比在将结束时更好的、制备旋光1-氧代-2-异二氢氮茚化合物更有利的一种新方法。
因此，本发明的目的是制备用化学式（Ⅰ）表示的旋光化合物的新方法，包括用化学式（Ⅰ）表示的化合物的盐类
其中，R是C1-C4烷基;并且R1是氢、C1-C4烷基或者 （n是1或2，并且每个R2和R3可以相同或不同为氢或C1-C4烷基），盐类中R1是氢和生理有效碱类。本发明的第二目的为上面化学式（Ⅰ）的旋光右旋的异构体，其中R是乙基，就象已经说过的那样，其在德国第2258088号专利申请没有具体给出。
依照本发明的新方法，化学式（Ⅰ）所示的旋光化合物的制备可通过下列过程获得：
（a）解析化学式（Ⅱ）所示的外消旋化合物为它的旋光异构体（其中R和R1和上面解释相同），可得一种化学式（Ⅱ）所示的旋光化合物或盐;
（b）用邻苯二甲酐与上面所得产物反应，可得一种如化学式（Ⅲ）的旋光苯二酰亚氨基化合物，
（其中R和R1与前面定义相同）;
（c）还原化学式（Ⅲ）的旋光化合物，并且如果需要，酯化所获得的化学式（Ⅰ）所示旋光化合物（其中R1是氢），可得到对应的旋光化合物，其中R1是C1-C4烷基或 
基团（定义如前），或与生理有效碱成盐，可得相应的生理有效盐。
在前面化学式（Ⅰ）中，C1-C4烷基优先选择甲基或乙基。
当R是上述的 
，优先选择R2和R3两者都是氢或两者都是甲基。在化学式（Ⅰ）中优先选择R是甲基或乙基，并且R1是氢、甲基或乙基的，更优先选择氢。
其中R1是氢的化学式（Ⅰ）所示化合物与生理有效的碱所成的盐类，包括如与生理有效无机碱类或生理有效有机碱类生成的盐，前者，例如碱金属的如氢氧化钾或钠，碱土金属的如氢氧化钙或镁;后者例如：脂肪族、芳香族或杂环的胺和三乙胺、苄胺或吡啶、或者二甲基乙醇，或者氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸或甜菜碱。
“右旋”或“（+）”表示在二甲基甲酰胺（DMF）或甲醇（MeOH），或乙醇（Eton）中稀释（含0.1%-1%化合物）并且在室温下，当用约589微米波长的光照时，产生正旋光的化合物。
同样，“左旋”或“（-）”表示在相同条件下其稀释液产生负旋光的化合物。
优先选择的化学式（Ⅰ）所示的旋光化合物是“右旋”或“（+）”异构体，因为它们显示比“左旋”或“（-）”异构体更高的生物活性和消炎以及血小板聚集抑制作用。
象已经说过的，对于制备用化学式（Ⅰ）所示的旋光1-氧代-2-异二氢氮茚化合物所发明的新方法（其中旋光的拆开是在合成早期完成）具有显著的优点，尤其在经济上看，优于先有技术的在化学式（Ⅰ）化合物的合成后期阶段进行拆开的方法。
事实上，对最后的化学式（Ⅰ）1-氧代-2-异二氢氮茚化合物的拆开步骤，至少有以下的相当不利的缺陷。最重要的是，从前面所说的外消旋的化学式（Ⅰ）化合物的旋光拆开而得到的不需要的异构体，即左旋对映体，不能轻易地通过本方法再循环;通过产生外消旋作用来回复则产率很低，主要因为1-氧代-2-异二氢氮茚分子的不稳定性，产生一种很难被去除分解产物。回复的外消旋产物是不纯的。从产量的所获得旋光纯度上看，其结果是旋光拆开的尝试已被证实是不能令人满意的。
结果是外消旋化学式（Ⅰ）的化合物经拆开后而得到的不需要的旋光异构体即使不是完全的也是大部分地被丢失。在拆开过程结束时，右旋异构体随着不需要的异构体而被浪费或丢失，如果考虑到所需的右旋异构体的高百分率的话，从成本上看这是非常不利的，请看在德国专利申请第2258088号的工作实例中有关拆开产率的报告。
此外，当拆开化学式（Ⅰ）化合物时（其中R1是氢），须使用一种旋光碱，并象所知道的那样，这类旋光碱类通常特别昂贵，尤其是在上述德国专利申请中所述的碱，即α-甲基苄胺、奎宁、奎宁定、辛可宁、辛可尼定、麻黄定、番木鳖碱、吗啡、育亨宾、1-苯基-2-氨基丙烷、 
胺、α-（1-萘基）-乙胺和2-氨基丁烷。此外大量复原这些昂贵的碱是不可能的，而且这对该方法的成本有着很大的影响。
本发明的新方法在克服大多数上述不利的方面，即使不是全部的也是大部分地克服了这些缺点，同时提供了一个对于化学式（Ⅰ）的旋光1-氧代-2-异二氢氮茚化合物的工业上令人满意和非常廉价的生产方法。
发明所拥有的新方法主要好处在于旋光拆开在化学式（Ⅰ）的化合物合成的早期阶段实现，几乎可以将不需要的异构体定量复原，完全能再循环：
用产率很高的由于化学式（Ⅱ）化合物在外消旋条件下非常稳定和没有分解产物形成，所以该外消旋过程的产率很高。
依照本发明的方法，所不需要的异构体全部从加工所需要的异构体产生的剩余的水一起再插入到生产循环中，产率不减少，并且不需要再提纯。
几乎所有不需要的异构体完全复原，改善了异构体的产率和在很大程度上降低了成本。
分别比较两者表明，就不需要的异构体的复原而论，化学式（Ⅱ）的化合物被实行拆开的产率比在化学式（Ⅰ）化合物完成时所进行的拆开至少高两倍。
此外，很显然，由于不需要的异构体几乎完全复原，该方法所需的化学式（Ⅱ）化合物的量被大量减少，其结果是，大量地节省了化学式（Ⅱ）中间体和起始原料以及在其合成制备中所用的试剂。
此外，依据本发明的化学式（Ⅱ）化合物的旋光拆开方法，优先选择用一种旋光酸的帮助实行，例如：旋光酒石酸、旋光扁桃酸、旋光二苯甲酰酒石酸或旋光樟脑磺酸。正象所知道的那样，旋光酸类一般比旋光碱类便宜。象举的这个例子，我们可以看出（+）旋光酒石酸的成本至少比（+）α-甲基萘胺低十倍，此外和旋光碱类相反，它们能定量复原，这是对降低成本的一个贡献。
依照本发明的方法，所获的化学式（Ⅱ）的旋光化合物具有很高旋光纯度，并在随后的合成步骤中没有观察到旋光活性的减少。
上述本发明的新方法清楚表明，它是制备化学式（Ⅰ）的旋光化合物的比最相近的先有方法更优越，因为它提供了更好的产率和更低的成本，同时提供了在工业上令人满意的方法。
它提供了一个对合成化学式（Ⅰ）的旋光1-氧代-2-异二氢氮茚化合物更经济和工业生产上有利的途径。
象已经说过的那样，本发明新方法的拆开步骤（a）是优先选择用旋光酸来帮助实行的，挑选例如旋光的酒石酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。
外消旋的化学式（Ⅱ）化合物与如前所给的旋光酸中之一反应，例如在合适的溶剂中，如水，一种脂肪族醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇、丙酮、乙腈或甲基乙基酮，反应温度可以在室温和约100℃之间，反应时间从几分钟到24小时。
L（+）酒石酸是一种独特的优选酸，并且水是一种独特的优选溶剂。
生成的旋光盐类用常规方法从它们的混合物里分离。例如过滤或离心，或分级结晶，而且，分离的，所需的旋光盐是通过皂化来释放化学式Ⅱ的对应旋光氨基化合物，或者依照步骤（b）与邻苯二甲酐进行后来的反应。
皂化可以在水性介质中，温度在室温至30℃-40℃左右用碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾来完成。
尽管以前说过，化学式（Ⅱ）的旋光拆开优先选择一种旋光的酸来实行，然而，如需要的话，化学式（Ⅱ）的化合物（其中R1是氢）也可以用旋光碱来拆开，虽然该法优越性稍差。事实上对应的旋光盐之化学式（Ⅱ）化合物的释放是通过酸处理来实现的，如常用的步骤是用盐酸在介质中反应。
所有来自加工所需异构体残余液合并，进行外消旋作用，其目的在于回复和再循环不需要的异构体，以及任何可能产生不溶的物质。
进行外消旋作用优先选择碱性处理，优先选择的碱有碱金属的氢氧化物，例如浓缩的氢氧化钠和钾，整个过程在液体中介和较高的温度下进行，如在溶剂的沸点温度。
所回收的外消旋的化学式（Ⅱ）之化合物，然后再循环回到生产循环中。
与邻苯二甲酐反应时，使用化学式（Ⅱ）的旋光异构体的盐，所用的盐象已说过的，来自拆开步骤（a），即依据优选程序，与酸例如L（+）酒石酸生成的盐，来对化学式（Ⅱ）之外消旋化合物进行拆开。
依据方法的步骤（b）的化学式（Ⅱ）之所希望的来自步骤（a）旋光异构体和邻苯二甲酐之间的反应，可以在一种极性的，优先选用水性溶性如水或乙酸中，用约50℃至约160℃的温度加热来使该反应完成。
如化学式（Ⅱ）之旋光异构体以酸加盐的形式反应，则优选在有碱存在下进行，如一种碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
依据方法的步骤（c）的化学式（Ⅲ）的一种旋光化合物的还原，用一种合适的还原剂可以实现，可以优先选用锌和甲酸或锌和乙酸，反应环境最好在氮气下，温度在约60℃至约160℃，最好在回流温度下反应，随后的是已知的有机化学中描述过的用于这类还原的步骤。
所生成的化学式（Ⅰ）之旋光化合物可用常规方法提纯，例如：可在一合适的溶剂中，如一种脂肪醇，象乙醇中。用一种常用方法可对化学式（Ⅰ）之一种旋光化合物进行酯化作用（其中R1是氢），可得到一种对应的化合物（其中R1是C1-C4烷基或如前所定义的 基团，同样，也可对化学式（Ⅰ）之一种旋光化合物成盐。化学式（Ⅱ）之起始外消旋化合物是已知化合物可用已知方法从已知化合物中制备。例如，依照已知步骤，用还原对应的硝基衍生物来制备，例如：在室温下和5%钯/碳下，在惰性溶剂中进行氢化作用;惰性溶剂如C1-C4脂肪醇，象甲醇，乙醇，水或冰醋酸。所提到的硝基衍生物也是已知化合物或可以用已知的方法从已知的化合物中制备。
在本发明方法获得的化学式（Ⅰ）之化合物中，特别优选的是R为乙基的式（Ⅰ）的旋光右旋异构体，包括其生理有效盐，特别是化合物（+）2-[4-（1-氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸（右旋异构体）和其生理有效盐类。
本发明的目的，象前面所说的，还在于化学式（Ⅲ）之旋光的苯二酰亚氨基化合物，尤其是右旋异构体的制备方法。
通过本发明的新方法获得的化学式（Ⅰ）之旋光化合物，除具有好的止痛和消炎作用外，也显示出，特别是化学式（Ⅰ）之化合物（其中R是乙基）也显示出血小板聚集抑制作用。如果比较不同化学结构的化合物，甚至比较相同结构的外消旋化合物，可以看到本发明之化合物的抗血小板聚集作用在极低的用量下就可获得。
列在后面表中的血小板聚集抑制数据提供了清楚的证据来证明例如：本发明的（+）2-[4-（1-氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸之旋光化合物在生物学上的优越性已明显超过对应的外消旋化合物，如：美国专利第4010274号所揭示的化合物。所给出的数据是通过在用2mcg/毫升豚鼠的胶原蛋白血小板聚集诱导下，同时用人类的血小板浓血浆（PRP），评价化合物的抑制效果而得到的。
血小板聚集抑制效果用ED30值来表示，即在对照下，对诱导聚集产生了30%的抑制作用。
表
在豚鼠和人类PRP中胶原蛋白诱
化合物 导血小板聚集的抑制作用
ED30（mcg/ml）
豚鼠PRP 人类PRP
（+）2-[4-（1-氧代-2-异二 1.68 1.29
氢氮茚基）苯基]丁酸
（±）2-[4-（1-氧代-2-异二 3.37 2.43
氢氮茚基）苯基]丁酸
本发明的旋光化合物，特别是化学式（Ⅰ）之化合物（R是乙基），从它们的抗聚集作用这点上看，对大脑、冠状或外周循环的动脉闭塞缺血疾病的防治能提供帮助。也能用在治疗间歇性跛行中。
也可以用来进行移植后、动脉切除术、经由表皮的镇静和血管整形开放后的维持保养;以及对静脉血栓性栓塞症的预防治疗和在体外循环中防血栓。
本发明之化合物能够以常规剂型使用，包括慢释放剂型。优选口服，优先选择的药用组合物是药片、胶囊、丸剂，其中使有效活性成份用辅药混合，例如：滑石、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁和纤维素等。
对人类每日口服合适的施用范围是：成人在25毫克左右至200毫克左右之间。而每天口服两次是最优选的。
在治疗施用时，本发明之化合物的毒性是非常低的，因此在治疗中是很安全的。
后面实施例解释了本发明，但不对本发明有任何的限制。
缩写DMF代表二甲基甲酰胺。
实施例1
将无离子水（26.04克）中的（±）2-（4-氨基苯）丙酸（4.34克）和L（+）酒石酸（3.94克）的混合液在搅拌下加热到80℃10分钟。固体物质完全溶解后，在室温中自然放置并加以搅拌，然后继续搅拌24小时。再将温度调至20℃，通过离心分离沉淀的左旋酒石酸盐（A），并放置一旁以备外消旋。含有右旋酒石酸盐的溶液在真空和40°-45℃下浓缩。将温度降至30-32℃后，在10分钟里加入35波美度的氢氧化钠（1.04克）。将混合液在30℃下搅拌30分钟，并且离心收集沉淀物，再用冷水冲洗，干燥后可得（+）2-（4-氨基苯基）丙酸（1.36克），m.p.172-174℃，[α]20 D+73.4°（C＝0.1%，EtOH）。
离心的母液和冲洗右旋酸的原液与左旋酒石酸盐（A）和水（13克）合并。对该混合液加上熟石灰（3.8克），该悬浮液加热到50℃，并保持4.5小时。对这个热悬浮液离心分出沉淀的酒石酸钙，并在室温下用水冲洗。将离心母液和冲洗液合并再加入35波美度的氢氧化钠（10.1克）。将反应混合物进行回流，在蒸馏去除一些水（24克）后，保持回流温度22小时。在0℃±5℃的温度下冷却后，加上32%的盐酸液将pH调至4.3。将该悬浮液调至15-20℃，然后离心。用水冲洗得到的固体，干燥后可以获得2.52克所回收的外消旋（±）2-（4-氨基苯基）丙酸，m.p.146-148℃。
实施例2
将苯二甲酐（3.56克）和（+）2-（4-氨基苯基）丙酸（3.78克）在搅拌下顺序加入冰醋酸（17克）中。在搅拌和118℃下回流8小时后，将反应混合液缓慢地降至室温，然后在20℃下搅拌2小时。离心后将所得固体用水充分冲洗，在70℃的真空中干燥，可得到（+）2-[4-（1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丙酸（5.84克），m.p.234-236℃，[α]20 D+68°（C＝1%，DMF）。
实施例3
在搅拌和氮气条件下，85%的锌粉（3.25克）和（+）2-（4-（1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丙酸（2.5克）顺序加入99%甲酸（37.5克）中。在回流的温度下沸腾8小时后，冷却至60℃，并蒸馏弃去甲酸。残留物用水（25克）和96%的硫酸（5.6克）合成的硫酸混合物提取，所得的悬浮液，在加上氮气和搅拌情况下，在50℃30分钟。冷却后离心，所得固体反复用水冲洗，悬浮在无离子水（30克）并用35波美度的氢氧化钠在搅拌下使pH为12使其溶解。加热到50℃后加热20%（NH4）2S（1毫升），并在真空下过滤沉淀物。滤液在搅拌下加入99%的甲酸，直至pH为3.5-4为止。将生成液离心，所得固体反复用去离子水冲洗，在70℃下真空干燥，可得2.2克的粗产物，在乙醇中结晶后可得纯的（+）2-[4-（1-氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丙酸（2克），m.p.207-208℃，[α]20 D+77.41°（C＝1%，DMF）。
实施例4
（±）2-（4-氨基苯基）丁酸（100克）和L（+）酒石酸（83.7克）的悬浮液在无水乙醇（2000毫升）中加热回流，直到完全溶解，在室温下放置一天，让得到的盐结晶。过滤沉淀物并从无水乙醇中反复结晶。在50℃下真空干燥所得的盐，可得到70克的右旋酒石酸盐，[α]20 D+57°（C＝1%，DMF）。为释放旋光酸，将盐悬在水中，然后加上氢氧化钠将pH值调至大约4-5。过滤所得到的悬浮液，并将固体用水冲洗，在60℃下真空干燥后可得（+）2-（4-氨基苯基）丁酸（35克），m.p.157-158℃，[α]20 D+75°（C＝0.1%，MeOH）。
合并最初过滤和酒石酸盐重结晶的所有母液，并在真空中蒸馏干燥。所得的固体残余物溶解在水（600毫升，5Vol），加上氢氧化钙（40克）。搅拌下加热到50℃。5小时后，沉淀的酒石酸钙过滤出来并酸化回收L（+）酒石酸，然后再循环。滤液用35%的氢氧化钠（200克）处理，在常压下蒸发到最初体积的一半，然后回流加热。24小时后溶液被酸化，并过滤收集沉淀，再用水冲洗，然后在60℃下真空干燥，可得到50克回收的外消旋（±）2-（4-氨基苯基）丁酸，m.p.143-144℃，[α]20 D0°（C＝0.1%，MeOH）。
实施例5
苯二甲酐（8.5克）和（+）2-（4-氨基苯基）丁酸（9克）在冰乙酸（140毫升）中的混合液回流加热8小时，然后冷却到约20℃。过滤得到的沉淀，并用水（100毫升）冲洗，再在50℃下真空中干燥，可获（+）2-[4-（1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸（13.4克），m.p.234-237℃，[α]20 D+71°（C＝1%，DMF）。
实施例6
邻苯二甲酐（17.8克），35%氢氧化钠（15克）和（+）2-（4-氨基苯基）丁酸酒石酸盐（12.7克）的混合液，回流加热6小时，然后冷却到约50℃。过滤得到的沉淀，在50℃下用水洗，在50℃下真空中干燥后可得（+）2-[4-（1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸（10克），m.p.234-237℃，[α]20 D+70°（C＝1%，DMF）。
实施例7
向在99%的甲酸（200毫升）中的（+）2-（4-（1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸（11克），在搅拌下加入锌粉（18克）。将该混合物回流加热8小时，然后在真空中蒸发干燥;将残余物悬浮在稀硫酸（125毫升）中，并搅拌。生成的固体过滤后悬浮到水（150毫升）中，并加上稀氢氧化钠将pH值调至12使之溶解。用20%的（NH4）2S处理除去重金属后，将溶液酸化，用甲酸调pH值至4.5，并且过滤由此形成的固体，用水冲洗，然后在70℃下真空干燥。将粗产物在乙醇（85毫升，8vol）中结晶，可得（+）2-[4-（1-氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸（8.2克），m.p.197-198℃，[α]20 D+83°（C＝1%，DMF）。
实施例8
药片，每个重量0.150克并包含25毫克的活性物质，能按后面的配方制出。
1000片药片的配方：
（+）2[4-（1-氧代-2-
异二氢氮茚基）苯基]
丁酸 250克
乳糖 800克
玉米淀粉 415克
滑石粉 30克
硬酯酸镁 5克
将（+）2-[4-（1-氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸，乳糖和一半玉米淀粉混合;该混合物用筛眼大小为0.5毫米的筛子过筛。将玉米淀粉（10克）悬浮在温水（90毫升）中，所得糊状物用于粒化。颗粒干燥后，通过筛眼为1.4毫米的筛子，然后加上剩下的淀粉、滑石粉和硬酯酸镁，小心混匀，并做成药片。
Claims (12)
1、一种化学式(Ⅰ)旋光化合物或其生理有效盐类的制备方法
其中R是C1-C2烷基；R1是氢、C1-C4烷基或 
(n为1或2；R2和R3是氢或C1-C4烷基，它们可能相同，也可能不同)；这个方法包括：
(a)解析化学式(Ⅱ)的一种外消旋化合物
(其中R和R定义如前)
为其旋光异构体中，可得化学式(Ⅱ)的旋光化合物或其盐；
(b)所获得的化学式(Ⅱ)的旋光化合物或其盐与邻苯二甲酐反应，得到化学式(Ⅲ)的旋光苯二酰亚氨基化合物，
(其中R和R1定义如前)
(c)还原化学式(Ⅲ)的旋光化合物；如果需要，酯化所获得的化学式(Ⅰ)的旋光化合物(其中R1是氢)，可得到化学式(Ⅰ)的对应的旋光化合物(其中R1是C1-C4烷基或 
，定义如前)；或用一种生理有效碱成盐，可得一种生理有效盐。
2、根据权利要求1的方法，其中化学式（Ⅱ）的外消旋化合物在步骤（a）中用旋光酸来解析。
3、根据权利要求2的方法，其中所说的酸是旋光酒石酸、旋光扁桃酸、旋光联苯甲酰酒石酸或旋光樟脑磺酸。
4、根据上述任何一项权利要求的方法，在步骤（a）使用的化学式（Ⅱ）的外消旋化合物中，R是甲基或乙基，并且R是氢。
5、根据上述任何一项权利要求的方法，其中化学式（Ⅱ）的右旋异构体在步骤（a）中被分离以用于步骤（b）。
6、根据上述任何一项权利要求的方法，其中在步骤（a）中被分离的并非用于步骤（b）的化学式（Ⅱ）的异构体是在步骤（a）中被外消旋化和再循环。
7、一种制备如权利要求1所述的化学式（Ⅰ）旋光化合物或其生理有效盐的方法，该方法包括还原在权利要求1中所提出的化学式（Ⅲ）的旋光化合物，并且，如果需要的话，将如此获得的化学式（Ⅰ）的旋光化合物（R1是氢）酯化，得到对应的化学式（Ⅰ）的旋光化合物（其中R1是C1-C4烷基或 
，定义与权利要求1中的相同）;或者用一种生理有效碱成盐，得到其生理有效盐。
8、根据权利要求7的方法，其中在化学式Ⅲ的化合物中，R是甲基或乙基，并且R1是氢。
9、根据上述权利要求1-8中任何一项的方法，还进一步包括用惰性载体或赋形剂与所获的产物相配制。
10、根据上述权利要求1-9中任何一项的方法，它是权利要求1中提出的化学式Ⅲ（R是乙基）的旋光右旋异构体或其生理有效盐的制备方法。
11、根据权利要求10的方法，其中化学式（Ⅰ）的右旋异构体是化合物（+）2-[4-（1-氧代-2-异二氢氮茚基）苯基]丁酸，或其生理有效盐。
12、一种制备权利要求1所述化学式（Ⅲ）的旋光化合物的方法，该方法包括用邻苯二甲酐与权利要求1所述的化学式（Ⅱ）的旋光异构体反应。
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