PT86933B

PT86933B - Processo para a preparacao de derivados opticamente activos de oxo-isoindolinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86933B
Application number: PT86933A
Authority: PT
Inventors: Pierluigi Griggi; Giovanni Carniel; Fabrizio Orzi; Giorgio Ceroni; Bruno Miorini
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1992-05-29
Also published as: NL8800575A; GB8805631D0; FI881075A; IE880648L; MY103898A; DK168568B1; FI881075A0; IE60565B1; GR1000515B; DK128988A; YU46788A; NO881055D0; SE500710C2; HUT47247A; PH26254A; SU1731046A3; JPH0759555B2; FR2612185B1; GB2204579B; GB8705601D0

Description

Processo para a preparação de derivados opticamente activos de oxo-isoindolinilo e de composições farmacêuticas que os contêm

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de oxo-isoindolinilo opticamente acti vos.

A patente de invenção norte-americana N² 1.344.663 diz respeito a compostos derivados de l-oxo-2-isoindolina com a seguinte fórmula geral

na qual o símbolo R representa um grupo alquilo C^-^; e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um gru po alquilo ou um grupo de fórmula geral

R

- N—2 na qual n representa o número inteiro 1 ou e os símbolos Hg e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-^.

Esta patente descreve unicamente os compostos racémicos

não mencionando nem identificando nenhum dos seus derivados opticamente activos.

pedido de patente de invenção alemão N² 2258088 descreve em termos gerais isómeros opticamente activos dos com postos de fórmula geral citados antes. Contudo, só os isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral A, citados antes, na qual o símbolo R representa um grupo metilo e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio estão expressamente mencionados e identiI ficados. 0 pedido de patente de invenção alemão N² 2258088 prepara estes compostos opticamente activos de acordo com a técnica descrita para a preparação de compostos racémicos na patente de invenção belga N² 774895 que é uma continuação em parte da patente de invenção inglesa N² 1344663.

Utilizando uma técnica semelhante à descrita na patente de invenção inglesa N^s 1344663 os compostos racémicos de fórmula geral A citados antes preparam-se fazendo reagir o anidrido o-ftálico com o derivado racémico pretendido do ácido p-aminofel nilacético de fórmula geral

H-COOE^ (B) na qual os símbolos E e têm o significado definido antes, e reduzindo depois o composto ftalimido racémico resultante de fórmula geral

(Ο

na qual os símbolos R e R^ têm o significado definido antes.

/

Assim os trabalhos científicos anteriores preparam os compostos ópticamente activos de fórmula geral A citados antes (i) fazendo -reagir um composto racémico de fórmula ge. ral B, citado antes, com o anidrido o-ftálico, para se obter um composto ftalimido racémico correspondente de fórmula geral C, citado antes;

(ii) reduzindo o composto ftalimido racémico de fórmula geral C citado antes para se obter o derivado racámico corre£ pondente de l-oxo-2-isoindolina de fórmula geral A citado antes; e (iii) desdobrando o composto racémico obtido derivado de l-oxo-2-isoindolina nos isó-eros individuais de fórmula geral A.

Descobriu-se agora que se pode preparar vantajosamente os mesmos compostos ópticamente activos de fórmula geral A derivados da l-oxo-2-isoindolina utilizando um novo processo caracte. rizado pelo facto de se desdobrar os compostos ópticos numa fase inicial da síntese em vez de o fazer no final do processo a partir dos compostos sintetizados.

Assim um dos objectivos da presente invenção é U¹ novo —t—

processo para a preparação de compostos o oticamente activos de fórmula geral

(I) na qual e dos génio to de o símbolo R representa um grupo alquilo θ o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo *2 ou um grupo de fórmula geral

-(CH₂)_n-N na qual ^E3 n representa o número inteiro 1 ou 2 e os símbolos cada um,

Rg θ Rp iguais ou diferentes, representam, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo seus sais em que o símbolo R^ representa um átomo de hidro obtidos mediante reacção com uma base aceitável sob o ponvista fisiológico. Um outro objectivo de acordo com a preinvenção são os isómeros dextrógiros opticamento activos de fórmula geral I, citados antes, na qual o símbolo R represensente ta um grupo etilo. Co^o já se afirmou o pedido de patente de in venção alemã N² 225ÔO88 não identifica especificamente estes com postos.

Assim o novo processo de acordo com a presente invenção

permite a preparação de compostos ópticamente activos de fórmula geral I, citada antes, mediante (a) desdobramento de um composto racémico de fórmula geral

(II) na qual os símbolos R e R^ têm o significado definido antes nos seus isómeros ópticos para se obter um composto ópticamente activo de fórmula geral II livre ou sob a forma de um sal;

(b) reacção de um composto ópticamente activo de fórmula geral

II, citado antes, livre ou sob a forma de um sal com o-anidrido o-ftálico para se obter um composto ftalimido ópticamente activo de fórmula geral

CH-OOOHj.

R (III) na qual os símbolos R e R^ têm o significado definido antes;e (c) redução do composto ópticamente activo de fórmula geral III, citado antes, e eventual esterificação do composto ópticamente activo de fórmula geral I, assim obtido no qual o símbolo R^ re_ presenta um átomo de hidrogénio para se obter um composto corres.

pondente opticamente activo de fórmula geral I na qual o símbo-

de formula e Rtêm o significado definido antes ou salificação do mesmo compôs, to de fórmula geral I mediante reacção com uma base aceitável sob o ponto de vista fisiológico para se obter um seu sal aceitável.

No composto de fórmula geral I citado antes o grupo representa de preferência um grupo metilo ou etilo.

da um, de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Na fórmula geral I o símbolo R representa, de preferên cia, um grupo metilo ou etilo e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, preferentemente um áto mo de hidrogénio.

Os sais obtidos mediante reacção de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um áto^o de hidrog£ nio co”i bases aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico incluem, por exemplo, os sais derivados quer de bases inorgânicas aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico tal como, por exemplo, as derivadas de metais alcalinos como o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio ou as derivadas de metais alcalino-terrosos como o hidróxido de cálcio ou o hidróxido de magnésio quer de ba ses orgânicas aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico tal co. mo por exemplo,as aminas alifáticas,aromáticas ou heterocíclicas /

Οχ ι como, por exemplo, a trietilamina, a benzilamina ou a piridina ou também o dimetiletanol ou aminoácidos como, por exemplo, a lisina, a arginina ou a betaína.

termo dextrógiro ou (+) significa um composto cuja solução diluida de dimetilformamida (D^rTF) ou metanol ou etanol (EtOH) contendo 0,1 a 1% desse composto, exibe uma rotação positiva à temperatura ambiente quando se utiliza uma luz com um comprimento de onda cerca de 589 ^/Lm.

Do mesmo modo o termo levógiro ou significa um composto cuja solução diluída exibe, nas mesmas condições, uma rotação negativa.

Os compostos opticamente activos preferidos de fórmula geral I são os dextrógiros ou os isómeros ”(+) porque exibem actividade biológica mais intensa do que os isómeros levógiros ou(-), especialmente acção analgésica e anti-inflamatória bem como capacidade para inibir a agregação das plaquetas.

Como se afirmou antes o novo processo de acordo com a presente invenção que permite preparar compostos opticamente acti vos de fórmula geral I, derivados da l-oxo-2-isoindolina e no qual se realiza a separação dos isómeros ópticos numa fase inicial da síntese, oferece vantagens extraordinárias, especialmente sob o ponto de vista económico quando comparado com processos anteriores nos quais se realizava a separação no final da síntese, isto é, nos compostos de fórmula geral I resultantes.

De facto, a separação nos compostos finais de fórmula geral I derivados da l-oxo-2-isoindolina apresenta, pelo -enos, as seguintes desvantagens: a mais importante é que não se pode reciclar durante o processo o isómero indesejável proveniente da separação dos isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral I,

isto é, o antípoda levógiro; a sua separação por racemização ori gina rendimentos baixos especialmente devido à instabilidade da molécula de l-oxo-2-isoindolina e consequente formação de produtos de decomposição difíceis de eliminar. Os produtos racémicos que é possível isolar apresentam-se impuros. Tentativas para separar compostos épticos mostram-se insatisfatórias relativamente aos rendimentos e à pureza dos compostos épticos obtidos.

A consequência do que acabamos de referir é que se per de a maior parte senão a totalidade do isómero óptico indesejável obtido durante o processo de desdobramento dos compostos ra cémicos de fórmula geral I. Esta é uma desvantagem considerável relativamente aos custos se considerarmos a % elevada do isómero dextrÓgiro pretendido que se destrói/ perde juntamente com o isó mero indesejável no final do processo de desdobramento: ver. por exemplo, os rendimentos do processo de separação dos exemplos descritos no pedido de patente de invenção alemã N^s 2258088.

Além de mais uma vez que a reacção de separação se aplica a um composto de fórmula geral I no qual 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio é necessário utilizar uma base opticamente activa e como se sabe essas bases são, na generalida de, muito dispendiosas especialmente as indicadas no pedido de patente de invenção alemã citado antes como, por exemplo, a -metilbenzilamina, a quinina, a quinidina, a cinchonina, a cincho nidina, a efedrina, a brucina, a morfina, a ioimbina, a benzedrina, a mentilamina, a -(1-naftil)-etilamina e 0 2-aminobutano. Além do mais na generalidade é impossível recuperar quan titativamente estas bases dispendiosas 0 que também concorre consideravelmente para 0 custo do processo final.

novo processo de acordo com a presente invenção re. presenta relativamente ao método citado antes um progresso porque permite ultrapassar a maior parte, senão todas, as desvanta gens citadas antes proporcionando um método para a preparação de compostos opticamente activos de fórmula geral I derivados da l-oxo-2-isoindolina muito mais barato e satisfatório sob o ponto de vista industrial.

A principal vantagem do novo processo de acordo com a presente invenção é que o desdobramento dos isómeros ópticos realizada no início da sfiitese em relação aos compostos de fórmula geral II permite recuperar a quase totalidade do isómero indesejável que se pode reciclar depois na totalidade: a sua racemiza ção ocorre com rendimentos elevados uma vez que os compostos de fórmula geral II são estáveis nas condições de racemização não se formando produto de decomposição.

O processo de acordo com a presente invenção permite, sem diminuir o- rendimento e sem necessidade de purificação suple. mentar reinserir totalmente o isómero indesejável no ciclo reaccional juntamente com as águas residuais provenientes da prepara ção do isómero pretendido.

desdobramento quase total do isómero indesejável permite melhorar o rendimento e reduzir os custos de um modo apreciá vel.

Uma comparação entre os rendimentos respectivos permite observar que, quando se separa o isómero indesejável, o rendimento da separação realizada nos compostos de fórmula geral II atinge pelo menos um valor duas vezes superior ao do rendimento do desdobramento realizado nos compostos de fórmula geral I re-JLU-

sultantes.

Além do mais é evidente que a separação quase total do isómero indesejável permite utilizar, durante o processo reaccional, uma quantidade de um composto de fórmula geral II consideravelmente reduzida o que dá origem a uma considerável economia dos compostos intermédios de fórmula geral II bem como dos compostos iniciais e reagentes utilizados durante a sua pre paração.

Adicionalmente o processo de acordo com a presente in venção permite a separação dos isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral II utilizando, de preferência, um ácido optica mente activo como, por exemplo, o ácido tartárico, o ácido mandélico, o ácido dibenzoil-tartárico ou o ácido canforsulfónico sob uma forma opticamente activa. Como se sabe os ácidos optica mente activos são geralmente menos dispendiosos do que as bases opticamente activas — a título de exemplo podemos citar o ácido tartárico (+) que ousta, pelo menos, dez vezes menos do que a -metilbenzilamina — e além do mais, contrariamente ao que acontece com as bases opticamente activas, podem separar-se quan titativamente o que representa mais um contributo para a diminuição dos custos.

processo de acordo com a presente invenção permite obter compostos opticamente activos de fórmula geral II de elevada pureza optica não se observando diminuição da actividade óptica nas restantes fases da síntese.

que acabamos de referir torna evidente que o novo processo de acordo com a presente invenção é consideravelmente mais vantajoso do que o processo utilizado antes para a prepara

ção de compostos ópticamente activos de fórmula geral I porque oferece rendimentos superiores e custcs inferiores sendo, ao mesmo tempo um método satisfatório sob o ponto de vista industrial.

Este método fornece uma via para a síntese dos compo£ tos ópticamente activos de fórmula geral I derivados de 1-oxo-2-isoindolina mais económica e vantajosa sob o ponto de vista industrial.

A fase reaccional (a) do novo processo de acordo com a presente invenção que permite o desdobramento realiza-se, como se referiu antes, mediante utilização de um ácido ópticamente activo escolhido entre, por exemplo, o ácido tartárico, o ácido mandélico, o ácido dibenzoil-tartárico ou o ácido canfor-sulfónico sob uma forma ópticamente activa.

A reacção do composto racémico de fórmula geral II, ci tada antes, com um ácido ópticamente activo como, por exemplo,um dos ácidos citados antes realiza-se no seio de um dissolvente apropriado tal como, por exemplo, água, um álcool alifático,por exemplo, o álcool metílico, o álcool etílico ou o álcool isopro_ pílico, a acetona, o acetonitrilo ou a metil-etilcetona, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e uma temperatura próxima de 100° C, durante desde alguns minutos até 24 horas.

Como ácido prefere-se especialmente 0 ácido 1 (+) tartárico e como dissolvente a água.

Separam-se os sais ópticamente activos resultantes das suas misturas utilizando uma técnica convencional como, por exen pio, filtração ou centrifugação ou cristalização fraccionada e

depois de isolado o sal opticamente activo pretendido ou se saponifica para se obter o a-nino-composto o oticamente activo correspondente de fórmula geral II ou se utiliza tal e qual na rea£ ção seguinte com o anidrido o-ftálico de acordo com a fase reaccional (b).

A saponificação pode realizar-se utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio no seio de um meio reaccional aquo so e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e uma temperatura compreendida entre 30° e 40° C.

Ainda que, como se afirmou antes, a separação dos compostos de fórmula geral II nos seus isómeros ópticos se realize, de preferência, utilizando um ácido opticamente activo, a separa ção dos mesmos compostos de fórmula geral II na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio pode eventualmente realizar-se também, embora menos vantajosamente, utilizando uma base opti camente activa, como uma das citadas antes na memória descritiva da presente invenção. Neste caso, a transformação de um sal opti, camente activo correspondente derivado de um composto de fórmula geral II citado antes na base livre do mesmo composto obtém-se mediante tratamento com um ácido como, por exemplo, ácido clorí^ drico em meio aquoso utilizando técnicas convencionais.

Reunem-se todas as soluções residuais provenientesda preparação do isómero pretendido e submetém~se a racemização pa ra se recuperar e reciclar o isómero indesejável bem como qualquer outro composto presente não separado.

A racemização realiza-se, de preferência, mediante tra tamento com u^a base, de preferência, com um hidróxido de metal

alcalino como, por exemplo, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio concentrado em meio aquoso a uma temperatura elevada como, por exemplo, o ponto de ebulição do dissolvente.

composto racémico recuperado de fórmula geral II é depois introduzido novamente no ciclo de produção.

Quando se faz reagir com o anidrido o-ftálico um sal de um isómero óptico de fórmula geral II este sal é, como se afirmou antes, o sal resultante da fase de separação (a), isto é, de acordo com uma técnica preferida o sal derivado do ácido utilizado na separação do composto racémico de fórmula geral II como, por exemplo, o ácido L (+) tartárico.

A reacção entre o isómero óptico pretendido de fórmula geral II obtido na fase reaccional (a) e o anidrido o-ftálico po de realizar-se, de acordo com a fase reaccional (b) no seio de um dissolvente polar, de preferência aquoso tal como a água ou o ácido acético, mediante aquecimento a uma temperatura que pode variar, por exemplo, entre cerca de 50° C e cerca de 160° C.

Quando se faz reagir um isómero óptico de fórmula geral II sob a forma de um sal de adição de ácido, de preferência, realiza-se a reacção na presença de uma base, por exemplo, de um metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.

A redução de um composto ooticamente activo de fórmula geral III pode realizar-se, de acordo com o processo da fase rea_c cional (c) utilizando um agente redutor apropriado que de preferência pode ser, por exemplo, zinco e ácido fórmico ou zinco e ácido acético sob atmosfera de azoto e a uma temperatura compreendida entre cerca de 50° C e cerca de loC° C, de preferência à

temperatura de refluxo, mediante técnicas convencionais descritas na Química Orgânica para este tipo de reduções.

Bode purificar-se o composto opticamente activo resul tante de fórmula geral I utilizando uma técnica convencional co_ mo, por exemplo, uma cristalização num dissolvente apropriado que pode ser, por exemplo, um álcool alifático tal como o etanol.

Depois destas técnicas convencionais pode realizar-se também uma possível esterificação de um composto opticamente activo de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um áto mo de hidrogénio para se obter um composto .correspondente também de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral na qual n, e os símbolos Bg e têm o significado definido antes bem como a salificação de um composto opticamente activo de fórmula geral I. Cs compostos racémicos iniciais de fórmula geral II são compostos conhecidos ou podem preparar-se utilizando métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos. Estes compostos podem preparar-se/ por exemplo, por redução do derivado nitro correspondente utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, hidrogenação a uma temperatura próxima da temperatura ambiente utilizando como catalisador paládio a 5% sobre carvão no seio de um dissolvente inerte tal como, por exemplo, um álcool alifático tal como o metanol ou o etanol, a água ou o ácido acético glacial.

Os derivados nitro citados antes são também compostos conhecidos ou podem preparar-se, utilizando métodos conhecidos, a partir de compostos conhecidos.

Entre os compostos de fórmula geral I obtidos pelo pro

F'^:

-15L cesso de acordo com a presente invenção preferem-se especialmen te os isómeros dextrógiros ópticamente activos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo etilo incluindo os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, em particular o ácido (+) 2-Z*4-(l-oxo-2-isoindolinil)-fenil_Z-butírico (isómero dextrógiro ) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.

Um dos objectivos da presente invenção é também um pro_ cesso, citado antes, para a preparação de compostos ftalimido ópticamente activos de fórmula geral III citada antes, especial mente os isómeros dextrógiros.

Os compostos ópticamente activos de fórmula geral I obtidos pelo novo processo de acordo com a presente invenção além de possuírem excelente acção analgésica e anti-inflamatória exibem também, especialmente a classe de compostos de fórmula ge ral I na qual o símbolo R representa um grupo etilo, importante acção inibidora da agregação das plaquetas. Estes compostos exiI bem acção inibidora da agregação das plaquetas em doses extremamente baixas não só em comparação com compostos de diferente estrutura química mas também com compostos racémicos de estrutura semelhante.

Os elementos relacionados com a acção inibidora da agre gação das plaquetas estão apresentados no Quadro seguinte que per mite estabelecer de um m_Odo evidente a superioridade biológica de um composto ópticamente activo de acordo com a presente inven ção — o ácido ( + ) 2-/”4-(l-oxo-2-isoindolinil )-fenil_7-butírico em relação ao composto racémico descrito por exemplo na patente de invenção norte-americana N^s 4.010.274.

Os dados apresentados obtiveram-se mediante avaliação da acção inibidora, dos compostos ensaiados, sobre agregação das plaquetas induzida por 2 mcg/ml de colagéneo em plasma, res. pectivamente de cobaia e humano rico em plaquetas (PEP).

ϋΒβθ é o valor que exprime a acção inibidora da agregação das plaquetas, isto é, a dose capaz de inibir 30% da agre, gação induzida nas testemunhas

Quad.ro

Compostos

Inibição da agregação das pia quetas induzida por colagéneo em cobaias e PRP humano.

2E₃₀ (mcg/ml) )

ácido (+)2-/4-(l-oxo-2-isoindolinil )-fenil _7-but írico ácido (-)2-/^4-(1 -oxo-2-isoindolinil)-fenil_7~butírico

PRP de cobaia	PRP humano
1,58	1,29
3,37	2,43

Em virtude da sua acção anti-agregante os compostos optica^ente activos de acordo com a presente invenção, especial—J. ( —

mente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R repre. senta um grupo etilo podem utilizar-se na prevenção e tratamento de perturbações arteriais, como a isquémia oclusiva, no cérebro, no coração ou na circulação periférica. Estes compostos podem aplicar-se, especialmente, no tratamento da claudicação intermitente.

Também são úteis na manutenção dos doentes depois de enxertar um by-pass, uma endo-arterioctomia, ou uma angioplastia transluminal percutânea, na profilaxia de tromboembolismo ve. noso e na acção anti-trombótica na circulação extracorporal.

Estes compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se incorporados em composições terapêuticas convencionais incluindo composições de libertação controlada. De pre ferência administram-se por via oral. As composições farmacêuticas preferidas apresentam-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas ou outras similares que incluem o princípio acti>

vo misturado com excipientes sólidos convencionais como, por exem pio, o talco, o amido, o ácido esteárico,o estearato de magnésio, a celulose ou outros similares.

As doses diárias apropriadas para administração, por via oral, ao homem podem estar compreendidas, nos adultos, aproximadamente entre 25 mg e 200 mg. Estes compostos administram-se, de preferência, duas vezes por dia.

A toxicidade dos compostos de acordo com a presente in venção quando se administram as doses terapêuticas é muito baixa pelo que a sua utilização é inócua.

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam de modo algum a presente invenção.

A abreviatura DMF significa dimetilformamida.

Exemplo 1

Sob agitação e à temperatura de 80° C, aquece-se cluran te 10 minutos uma mistura de 4,34 g de ácido (-) 2-(4-aminofenil)-propiónico e 3,94 g de ácido L( + )tartárico em 26,04 g de água desionizada. Concluída a dissolução dos compostos sólidos, agita-se a solução à temperatura ambiente. Quando a temperatura da solução atinge um valor igual ao da temperatura ambiente, agita-se durante mais 24 horas. Quando a solução atinge uma temperatu ra de 20° C separa-se o tartarato levógiro (A) por centrifugação e põe-se de lado^para recuperar por recemização. A temperatura com. preendida entre 40-45° C θ sob vácuo, concentra-se a solução con tendo o tartarato dextrógiro. Quando a temperatura atinge um valor compreendido entre 30-32° C, adicionam-se durante 10 minutos, 1,04 g de hidróxido de sódio 35 Sé. Agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de 30° C e centrifuga-se. Obtém-se um precipitado que se lava com água fria e se seca,obten do-se 1,36 g do ácido (+)2-(4-aminofenil)-propiónico. P.F. 172-174° C, Z^J²⁰ = + 73,4° (0=0,1%, etanol).

D

Eeunem-se as soluções mãe provenientes da centrifugação e lavagem do ácido dextrógiro com o tartarato levógiro (A) e 13 g de água. A mistura resultante adiciona-se 3,8 g de cal apagada e aquece-se a suspensão até à temperatura de 50° 0. ^Trantém-se a sus pensão à temperatura de 50° C durante 4,5 horas. Centrifuga-se a suspensão quente para eliminar o tartarato de cálcio resultante que se lava com água à temperatura ambiente. Eeunem-se as águas

ly-

mãe provenientes da centrifugação e lavagens e adicionam-se 10,1 g de hidróxido de sódio 35 Bé. Aquece-se a mistura reaccional sob refluxo e depois de se eliminar 24 g de água por destilação, continua-se com o aquecimento à temperatura de refluxo durante 22 ho. ras. Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0^o C e * 5° C depois do que se adiciona uma solução aquosa de ácido cio. rídrico a 32% até se atingir um pH de 4,3. Aquece-se a suspensão a uma temperatura compreendida entre 15 - 20° C e centrifuga-se. Lava-se o sólido resultante com água e seca-se obtendo-se 2,52 g de ácido (*) 2-(4-aminofenil)-propiõnico racémico recuperado

P.p. 146 - 148° C.

Exemplo 2 ^TTediante agitação, adicionam-se pela ordem indicada, a 17 g de ácido acético glacial, 3,56 g de anidrido ftálico e 3,78g de ácido (+) 2-(4-aminofenil)-propiónico. Aquece-se sob refluxo durante 8 horas à temperatura de 118° C com agitação, depois do que se a mistura atinge lentamente a temperatura ambiente e se agita à temperatura de 20° C durante 2 horas. Centrifuga-se a sus_ pensão e lava-se o sólido resultante com água, seca-se à temperatura de 70° C sob vácuo, obtendo-se 5,84 g de ácido (+) 2-/”*4-(l,3-dioxo-2-iso indolinil )-fenil J7-propiónico.

P.F. 234 - 236° C. ⁼ + 58° (C-1%, di^etilfor^amida).

Exemplo 3

Sob atmosfera de azoto, adicionai-se pela orde~i indica-

da e mediante agitação 3,25 g de zinco a 85% e 2,5 g de ácido ( + )2-/~4-(l,3-dioxo-2-isoindolinil)-fenil_7-propiónico a 37,5 g de ácido fórmico a 99%· ^ediante aquecimento à temperatura de refluxo, mantém-se durante 8 horas a mistura em ebulição depois do que se arrefece até à temperatura de 60° C e se elimina o áci do fórmico por destilação. Trata-se a mistura resultante com uma mistura de ácido sulfúrico obtida a partir de 25 g de água e 5^5g de ácido sulfúrico a 96% e aquece-se a suspensão resultante à temperatura de 50° C durante 30 minutos sob agitação e atmosfera de azoto. Arrefece-se a mistura depois do que se centrifuga. lava-se 0 sólido repetidamente com água, suspende-se com 30 g de água desionizada e dissolve-se mediante agitação e tratamento com hidróxido de sódio 35 Bé até pH 12. Aqueceu-se até à temperatura de 50° C depois do que se adiciona 1 ml áe bissulfureto de amónio a 20% e se separa 0 precipitado por filtração sob vácuo. A solução resultante, adiciona-se ácido fórmico a 99% sob agitação até se obter um pH compreendido entre 3,5-4. Centrifuga-se a suspen são obtida, lava-se 0 sólido resultante rapidamente com água desionizada e seca-se sob vácuo à temperatura de 70° C, obtendo-se

2,2 g de um produto bruto que depois de cristalizado no etanol a 95%, dá origem a 2 g de ácido (+)2-/74-(l-oxo-2-iso indo linil )-fe20 nil_/-proOÍónico puro. P.F. 207-208° C. /cjaJ⁷ = + 77,41° (0 = 1%, D dimetilformamida).

Exemplo 4

A temperatura de refluxo, aquece-se no seio de 2000 ml de etanol anidro até completa dissolução, uma suspensão de 100 g

de ácido (2)2-(4-aminofenil)-butírico e 83,7 g de ácido L (+) tartárico. 0 sal resultante cristaliza durante 1 dia à tempera tura ambiente. Separa-se 0 precipitado por filtração e cristali za-se repetidamente no etanol anidro. Seca-se 0 sal resultante sob vácuo à temperatura de 50° C, obtendo-se 70 g de um tartara

- ^²⁰ n to dextrógiro. Z.°4v =+57 (0=1%, dimetilformamida). Para libertar 0 ácido ópticamente activo, suspende-se 0 sal em água e adiciona-se depois hidróxido de sódio até pH compreendido entre

4-5. Filtra-se a suspensão resultante e lava-se 0 sólido obti. do com água e seca-se sob vácuo à temperatura de 60° 0, obtendo, -se 35 g de ácido (+)2-(4-aminofenil)-butírico. P.F. 157 - 158°C.

₃ +75⁰ (C=0,l%, metanol).

D

Eeunem-se todas as soluções mães provenientes da filtração original e das recristalizações do tartarato e evaporam-se (destilam-se) até à secura sob vácuo. Dissolve-se 0 sólido resultante em 600 ml de água (5 volumes) e adicionam-se 40 g de hidróxido de cálcio. Aquece-se a suspensão mediante agitação à temperatura de 50° C« 5 horas depois separa-se 0 tartarato de cál cio precipitado por filtração e recupera-se 0 ácido L( + ) tartárico mediante, acidificáçãò ereciclização. Trata-se a solução aquosa filtrada com 200 g de hidróxido de sódio a 35%, evapora-se à pressão normal até metade do volume original e aquece-se depois sob refluxo.

horas depois acidifica-se a solução e recolhe-se 0 precipitado por filtração. Lava-se com água e seca-se no vazio à temperatura de 60° C, obtendo-se 50 g de ácido (*)2-(4-aminofinil)-butí rico racémico recuperado. P.F. 143° - 144° C. = 0°

D (C = 0,1%, metanol).

Exemplo 5

Durante 8 horas, aquece-se sob refluxo a mistura de

8,5 g de anidrido ftálico e 9 g de ácido ( + ) 2-(4-aminofenil)-butírico em 140 ml de ácido acético glacial depois do que se arrefece a uma temperatura próxima de 20° C. Filtra-se o precipitado resultante, lava-se com 100 ml de água e seca-se sob vácuo à temperatura de 50° C, obtendo-se 13,4 g de ácido (+) 2-Z”4-(1,3-dioxo-2-isoindolinil)-fenil_7-butírico. P.F. 234-237°C. ZX7²⁰ = ₊ 71° (c =1%, dimetilformamida).

D

Exemplo 6

Durante 6 horas, aquece-se à temperatura de refluxo uma mistura de 17,8 g de anidrido o-ftálico, 15 g de hidróxido de sódio a 35$ θ 12,7 g de tartarato do ácido ( + ) 2-(4-aminofenil )-butí rico, depois do que se arrefece a uma temperatura próxima de 50° C. Filtra-se o precipitado resultante, lava-se com 100 ml de água à temperatura de 50° C e seca-se sob vácuo à mes. ma temperatura, obtendo-se 10 g de ácido (+) 2-Z~4-(l,3-dioxo-2-isoindolinil)-fenil_/-butírico. P.F. 234-237° 0.

r- -r²⁰

Ept-J = + 71$ (0=1$, dimetilformamida).

D

Ekempio 7 '^Tediante agitação, adiciona-se a uma solução de 11 g de ácido ( + ) 2-Z-4-(l, 3-dioxo-2-isoindolin.il )-fenil_Z-butírico em 200 ml de ácido fórmico a 99$,18g de zinco em bõ.Aquece-se a

mistura sob refluxo durante 8 horas depois do que se evapora no vazio até à secura; suspende-se o resíduo resultante em 125 ml de ácido sulfúrico e agita-se. Por filtração obtém-se um sólido que se suspende em 150 ml de água e se dissolve mediante adição de uma solução diluída de hidróxido de sódio até pH 12. Eliminam-se os metais pesados por tratamento com bissulfureto de amónio a 20$, acidifica-se a solução até pH 4,5 mediante a utilização de ácido fórmico e filtra-se o sólido resultante que se lava com água e se seca sob vácuo à temperatura de 70° C. Cristaliza-se o produto obtido em 85 ml de etanol (8 volumes), obtendo-se 8,2 g de ácido ( + ) 2-/4-(l-oxo-2-isoindolinil)-fenilJ^-butirico. P.F.

197 - 198° C. = + 83° (C=l$, dimetilform amida).

D

Exemplo 8

Utilizando a técnica seguinte, preparam-se comprimidos com um peso de 0,150 g e contendo 25 mg de princípio activo:

Composição para 10,000 comprimidos

- Ácido (+)2-/”4-(l-oxo-2-isoindolinil)-fenil_7-butírico.. 250 g

- Lactose ............................................. 800g

- Amido de milho .................. 415g

- Talco em pó ............................................ 30g

- Estearato de magnésio .................................. 5g ^TTistura™-se o ácido (+)2-Z*4-(l-oxo-2-isoindolinil)-fenil_/-butírico, a lactose e metade do amido de milho e penei^

ra-se a mistura resultante utilizando uma rede com 0,5m de aber tura. Prepara-se um cozimento de amido utilizando 1C g de amido de milho e 90 ml de água morna. Granula-se o pó preparado antes. 3eca-se o granulado e calibra-se utilizando uma rede com 1,4 mm de abertura. Adiciona-se o restante amido, o talco e o estearato de magnésio e mistura-se homogéneamente, depois do que se comprime.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos opticamente activos de fórmula geral

CH-COOR, ι L

R ^R1

R representa um grupo alquilo C^_₄; ^erepresenta um átomo de hidrogénio, um grupo

C, , ou um grupo de fórmula geral —(CH-)

1—4 2 n alcuilo na qual n representa o número inteiro 1 ou 2 e ^R2 ^{e R}3' ^^{uaas ou} diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄, racterizado pelo facto (a) de se desdobrar um composto racémico de fórmula geral ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, ca-26-

H-N-<^ \ - CH-COOR,

R ¹ II na qual

R e Rj. têm o significado definido antes, nos seus isómeros ópticos para se obter um composto ópticamente activo de fórmula geral II livre ou sob a forma de um sal;

(b) de se fazer reagir um composto ópticamente activo de fórmula geral II, citada antes, livre ou sob a forma de um sal, com anidri do o-ftãlico para se obter um composto ftalimídico ópticamente activo de fórmula geral '1

III na qual

R e R^ têm o significado definido antes; e (c) de se reduzir o composto ópticamente activo de fórmula geral

III citada antes; e de se esterificar, eventualmente, um composto ópticamente activo resultante de fórmula geral I, na qual repre senta um átomo de hidrogénio, para se obter um composto correspon dente ópticamente activo de fórmula geral I na qual R. representa um grupo alquilo C, . ou um grupo de formula geral - (CH.) -N-f , n ^R3 na qual n, R^ ^{e R} ₂ ° ^sl<Jⁿ4f içado definido antes, ou de se salificar o mesmo composto de fórmula geral I mediante reacção com uma base aceitável sob o ponto de vista fisiológico para se obter um seu sal também aceitável sob o. ponto de vista fisiológico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-

Λ ’ zado pelo facto de se separar, durante a fase (a) , nos seus isõmeros ópticos um composto racêmico de fórmula geral II citada antes mediante a utilização de um acido opticamente activo.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como acido opticamente activo o acido tartãrico, o ácido mandélico, o ácido dibenzoíl-tartãrico ou o ácido canfora-sulfónico sob uma forma opticamente activa.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase reaccional (a) um composto racêmico de fórmula geral II, citada antes, na qual R representa um grupo metilo ou etilo e representa um átomo- de hidrogénio.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase reaccional (b) um isómero dextrogiro resultante de um composto de fórmula geral II citada antes, separado na fase reaccional (a).
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se racemizar e reciclar, tendo em vista a sua utilização na fase reaccional (a), o isómero de fórmula geral II, citada antes, separado durante a fase reaccional (a) mas não utilizado na fase reaccional (b) .
7.- Processo para a preparação de um composto opticamente activo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto opticamente activo de fórmula geral III indicada na reivindicação 1 e, eventualmente, de se esterificar mn composto de fórmula geral I opticamente activo assim obtido, em que R^ representa um átomo de hidrogénio, para se obter um composto opticamente activo correspondente de fórmula geral I na qual R- representa um grupo alquilo C. . ou um grupo de fórmula geral -(CH_) definida antes na reivindicação 1, ^{2 n} \r₃ ou de se proceder à sua salificação com uma base aceitável sob o ponto de vista fisiológico para se obter um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de no composto de fórmula geral III o símbolo R representar um grupo metilo ou etilo e o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo etilo ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utili- zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação do ácido (+) 2-[ 4-(l-oxo-2-isoindolinil)-fenil_/-butírico, um isõmero dextrõgiro de um composto de fórmula geral I, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
11.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

III na qual

R e têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um isómero opticamente activo de fórmula geral II,citada antes, com anidrido o-ftalico.
12.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida entre 10 mg e 200 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibidora da agregação das plaquetas, com um veículo e/ou diluente aceita-30-

F¹ vel sob o ponto de vista farmacêutico,