FR2612185A1

FR2612185A1 - Derives oxo-isoindolinyliques optiquement actifs, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: FR2612185A1
Application number: FR8802872A
Authority: FR
Inventors: Giovanni Carniel; Fabrizio Orzi; Giorgio Ceroni; Bruno Miorini; Pierluigi Griggi
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1988-03-07
Publication date: 1988-09-16
Anticipated expiration: 2008-03-07
Also published as: IT1227787B; IE60565B1; FI93725C; GB8705601D0; GR1000515B; PH26254A; GB2204579B; IT8819683A0; DE3807595A1; SE8800846L; NO881055L; FI881075A; GR880100137A; JPH0759555B2; SE8800846D0; FI93725B; AT392068B; NL8800575A; SU1731046A3; KR880011096A

Abstract

L'INVENTION PORTE SUR UN NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE OPTIQUEMENT ACTIF DE FORMULE 1 : (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE ALKYLE EN C-C; ET R REPRESENTE

Description

-2612185

DERIVES OXO-ISOINDOLINYLIQUES OPTIQUEMENT ACTIFS, LEUR

PREPARATION ET LEUR UTILISATION CONMME MEDICAMENTS.

La présente invention porte sur un procédé de préparation de dérivés oxoisoindolinyliques optiquement actifs et sur certains composés oxoisoindolinyliques

optiquement actifs spécifiques.

Le brevet britannique n' 1 344 663 porte sur des dérivés d'oxo-l isoindoline-2, représentés par la formule <A) suivante: t N- J cCH-COOR (A)

II R

dans laquelle: - R represente hydrogene ou alkyle en C -C; et 1 4 - Rl represente hydrogene, alkyle en C -C4, ou un /R2 groupe -(CH2 n-N, dans lequel: Se) 3 - n vaut! ou 2; et - R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun hydrogène ou

alkyle en C -C4.

Seuls des composes racémiques sont décrits dans ce brevet, étant donne qu'il n'y figure aucune mention ni aucune identification d'un quelconque dérive optiquement actif. La demande de brevet allemand n' 22 58 088 decrit, en termes généraux, des isomères optiquement actifs de formule cidessus. Cependant, seuls des isomères optiques de formule (A), dans laquelle R represente méthyle et R1 représente hydrogène sont expressément mentionnés et identifiés. Les composés optiquement actifs de la demande de brevet allemand n 22 58 088 sont dits être préparés comme décrit pour les composes racémiques du brevet belge n 774 895, qui est le correspondant belge du brevet

britannique n i 344 663.

Conformément a une des méthodes de synthèse rapportées dans le brevet britannique n 1 344 663, les composés racémiques de formule (A) cidessus peuvent être obtenus par réaction de l'anhydride o-phtalique avec le dérivé d'acide p-aminophénylacétique racémique'désiré de formule <B):

2N/ H-COOR1 B

R dans laquelle R et R1 sont tels que definis ci-dessus, en faisant suivre par la reduction du compos4 phtalimido racémique de formule (C> Qui est obtenu: on

N C H-COOR1 C

dans laquelle R et R. sont tels, que définis ci-dessus.

Ainsi, la technique anterieure enseigne au'un compose optiquement actif de formule <A) peut être preparé: <i) par réaction d'un compose racemiaue de formule <B) avec l'anhydride o-phtaliaue, pour obtenir un compose phtalimido racemique correspondant, de formule <C>; <ii) par réduction du composé phtalimido racéiiaue de formule <C) qui est obtenu, pour obtenir le dérivé d'oxo-1 isoindoline-2 racemique correspondant de formule <A); et (iii) par résolution du derivé d'oxo-1 isoindoline-2 racémique obtenu en les isomères optiques individuels

de formule (A).

Il a maintenant eté découvert que les mêmes dérivés d'oxo-l isoindoline-2 optiquement actifs de formule <A) peuvent être préparés d'une manière plus avantageuse par un nouveau procédé qui est caractérisé par le fait que l'on conduit la résolution optique à une étape plus précoce de la synthèse, plutôt qu'à la fini du procédé,

c'est-à-dire, sur les produits finals.

En conséquence, la présente invention vise en premier lieu un nouveau procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule (I): t rN o CH-COORl I

0 R

dans laquelle: - R représente aikyle en C1-C4; et - Ri représente hydrogène, alkyle en C-C4, ou un groupe -(CH2)n-1% dans lequel: n - n vaut 1 ou 2; et - R et R q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun hydrogene ou aikyle en C -C4 y compris les sels des composes de formule (I) dans lesquels R1 represente hydrogène, qui sont formés avec des bases

physiologiquement acceptables.

La présente invention vise en second lieu les isomères optiquement actifs dextrogyres de formule (I) ci-dessus, dans laquelle R représente éthyle, lesquels, comme cela a déjà eté indique, ne sont pas identifiés de façon spécifique dans la demande de brevet allemand

n 22 58 088.

Selon le nouveau procédé qui constitue le premier but de l'invention, on prépare les composés optiquement *actifs de formule <(I) <a) en soumettant à une résolution optique un composé racémiaue de formule (II):

2 N. CH-COOR (I-

R dans laquelle R et R1 sont tels aue définis ci--dessus, en ses isomères optiques, pour obtenir un composé optiquement actif de formule (II), en tant que tel ou sous la forme a'un sel: (b) en faisant réagir un compose optiquement actif de formule <11) ainsi obtenu, en tant que tel ou sous la forme d'un sel, avec l'anhydride o-phtalique. pour obtenir un compose rhtalimïdo ontiouement actif de formule (Ii): t <e CH-COOR (III) dans laquelle R et R. sont tels Que définis ci-dessus; et (c) en reduisant le composé opticuement actif de formule (III>; et, si on le désire, en esterifiant un compose oatiquement actif de formule (I) ainsi obtenu. o R1 represente hydrogène, pour obtenir un composé outiquement actif correspondant de formule (I), o R! représente alkyle en 4 ugrup 2teqeéncsu C - 4, o un roup -(C -tel que défini ci-dessus; ou en le salifiant avec une base physiologiquement acceptable, pour obtenir un sel physiologiQuement acceptable

de ce composé.

Dans la formule (I) ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C4 est, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle. 11R Lorsque R1 représente un groupe -<CH 2) -N, tel -2-n R3 que défini ci-dessus, de préférence, R2 et R représentent 2 3 1 tous les deux hydrogène, ou tous les deux des groupes methyle. De préference, cans la formule <(I), R represente méthyle ou ethyle et k1 représente nydrogene, méthyle ou

ét;vle, de façon davantage préferee, hydirogène.

Lee sels des composés de formule (1), oO R represente hydrogene, avec ces bases physiologiquement acceptables. comrrennent, par exempre, les sels, soit avec des bases minerales physiologiquement acceptables, telles 6ue, par exemple, les hydroxvdes de métaux alcalins, par 2exem-,e de sodium ou de potassium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, par exemple, de calcium ou de magnésium, soit avec des bases organiques physiologiquement acceptables

telles cue, par exempe, des amines aliphatiques, aromati-

ques ou he-erocycliques, par exemple, la triéthylamine, la

benzylamine ou la pyridine, ou bien egalement l diméthyliéthanol-

amine ou des acides amnnes, tels oue. par exemple, la

lysine, l'arginine ou la béetaine.

Par le terme "dextrogyre" ou <"ól>o, on entend un compose dont une solution diluee (contenant O,1 à l% de ce comoosé).ans le diméthylformamide (DMF) ou le methanol <(eOH) ou l'ethanol (EtOH), présente une rotation positive à la température ambiante, lorsou'on utilise une lumière d'une

longueur d'onde d'environ 589.m.

De façon analogue, par le terme "lévogyre"> ou "<-Y). on entend un compose, on-T la solution diluée

présente une rotation négative dans les mêmes corndaitions.

e Les composés optiquement actifs de formule (I) que l'on préfère sont les isomères "dextrogyres"> ou "(+)"), parce qu'ils présentent une activité biologique supérieure à celle des isomères "lévogyres" ou "<-)), en particulier, une activité analgésique et anti-inflammatoire, de même qu'une

activité d'inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Comme cela a déjà été indiqué, le nouveau procédé de l'invention pour la préparation de dérivés d'oxo-1 isoindoline-2 optiquement actifs de formule (I), suivant lequel on conduit la résolution optique à une étape précoce de la synthèse, offre de remarquables avantages, en particulier du point de vue économique, sur le procédé connu de la technique antérieure, suivant lequel on conduit la résolution optique à la fin de la synthèse, autrement dit,

sur les composés de formule <I).

L'étape de résolution sur les derivés d'oxo-l isoindoline-2 finals de formule (<I), souffre, en fait, au

moins des inconvénients considerables suivants.

De façon primordiale, l'isomère indésiré provenant de ladite résolution optique des composés racemiques de formule (I), à savoir, l'antipode lévogyre, ne peut pas être recycle de façon commode dans le procédé; sa récupération par racemisation se déroule avec de faibles rendements, en particulier en raison de l'instabilité de la molécule d'oxo-l isoindoline2 et de la formation qui en résulte de

produits de décomposition qui sont difficiles à éliminer.

Ce qu'il est possible de récupérer du produit racémique manaue de pureté. Des tentatives pour effectuer sa résolution optique se sont révélées insatisfaisantes du

point de vue des rendements et de la pureté optique obtenue.

La conséquence de cela est que l'isomère optique indésiré. provenant de la résolution conduite sur les composés racémiques de formule (<I), est perdu pour la plus grande part, si ce n'est comoletement. Ceci est un fort inconvénient du point de vue des coûts, si l'on considère le pourcentage elevé d'isomère dextrogyre desire qui est

26 1 2 1 8 5

gaspillé/perdu, avec l'isomère indesiré à la fin du procéde de résolution: on se reportera, par exemple, aux rendements de résolution rapportés dans les exemples de mise en oeuvre

de la demande de brevet allemand n' 22 58 088.

Par ailleurs, étant donné que la résolution est conduite sur un composé de formule <I), dans laquelle R1 représente hydrogène, cette résolution nécessite l'utilisation d'une base optiquement active et, comme cela

est connu, les bases optiquement actives sont genéralement.

extrêmement coOteuses, en particulier les bases du type indiqué dans la demande de brevet allemand précité, à savoir, l'c-méthylbenzylamine, la quinine, la auinidine, la cinchonine, la cinchonidine, l'éehedrine, la brucine, la morphine, la yohimbine, la benzéedrine, la menthylamine, l'crnaphtvl-1) ethvlamine et].'amino-2 butane. De plus, une récuperation quantitative ce ces bases coûteuses est géneralement impossible, et ceci joue

également considérablement sur le côut final du procédé.

Le nouveau procédé de l'invention représente un progree sur le procédé connu, en ce sens ou'il permet de surmonter la plupart, si ce n'est la totalité, des inconvénients indicues ci--dessus, en proposant un procédé de bien meilleur marché et industriellement satisfaisant.Dour la production de derives c'oxo- 1 isoindoline-2 opticuement

actifs de formule (<).

Le principal avantage du nouveau procéde de l'inventior. réside dans le fait oue la résolution optique, conduite a une étape tres précoce de la syntfese menée sur les composes de formule (II), permet une récupération $F0 presque quantitative de l'isomère incésiré, lequel peut être entièrement recyclé: sa racemisation a lieu avec des rendements très éleves, etant conne que les composés de formule (II) sont complètement stables dans les conditions de racémisation et que, de ce fait, il ne se forme pas de

produits de decomposition.

Conformément au procéde de l'invention, l'isomère indésiré est entièrement ré-introduit dans le cycle de production, conjointement avec les eaux résiduaires provenant du traitement de l'isomère désiré, sans diminution des rendements et sans la nécessité d'une purification supplémentaire. La récupération presque complète des isomères indésirés permet d'améliorer les rendements et de réduire les coûts dans une large mesure. Une comparaison entre les rendements respectifs indique que, si l'on considère la récupération de l'isomère indésire, le rendement de la résolution conduite sur les composés de formule (II>, vient à être d'au moins deux fois plus élevé que le rendement de la resolution conduite sur les composes finals de

formule (1).

Par ailleurs, il est manifeste cue, par suite de la récupération presque complète de l'isomère indésire, la quantité de compose de formule (Il) necesaire pour le procéde est considérablemenr.t réduite, et ceci conouit à une remarauable économie de l'intermediaire de formule <II), ainsi que des matières et réactifs de départ utilisés en

amont dans la syntbhse en vue de sa préparation.

De plus, la résolution optique des composes de formule (II) selon le procède de l'invention est, de préférence, accormplie avec l'aide d'un acide oDtiauement actif, tel que, par exemple, les acides tartrique, mandélioue, dibenzoyl tartriaue ou camDhosulfonique optiquement actifs. Comme cela est bien connu, les acides optiquement actifs sont géenéralement beaucoup moins chers que les bases optiquement actives comme seul exemple, on peut mentionner le cas de l'acide (+) tartrique, dont le coût est au moins dix fois inférieur a celui de la (+) améthylbenzylamine - et, de plus, contrairement aux bases optiquement actives, ils peuvent étre récuéerés quantitativement, et ceci contribue encore a une diminution

des coûts.

Conformement au procéde de l'invention, les composés optiquement actifs de formule (II) sont obtenus avec un degré de pureté optique très elevé, et aucune perte d'activité optique n'est observée dans les étapes suivantes

de la synthèse.

Ce que l'on vient d'exposer rend manifeste que le nouveau procédé de l'invention est considérablement plus avantageux que les procédés de la technique antérieure la plus proche pour la préparation des composés optiquement actifs de formule (I), parce ou'il offre de meilleurs rendements et des coûts inférieurs, constituant, en même

temps, un procédé satisfaisant au plan industriel.

Ii procure une voie plus economique et industriellement avantageuse pour la synthèse de dérives

d'oxo-1 isoindoline-2 de formule (I) optiaquement actifs.

L'éetape (a) de résolution au nouveau procede de l'invention est effectuée, de Dreference, comme cela a déjà éte indique, à l'aioe d'un acide opticuement actif, choisi, par exempie, parmi les acides tartrioue, mandéliaue,

dibenzoyl tartrioue ou camphosulfonique optiquement actifs.

Orn fait réagir le composé racémiaue de formule <!I) avec l'acide optiauement actif, par exemple, l'un de ceux spécifies ci-dessus, dans un solvant approprie, tel aue, par exemple, l'eau, un alcool aliphatique, par exemple, l'alcool methyliique, éthylique ou isopropyliaue, l'acetone, l'acetonitrile ou la methyléthyicétone, à une température oui peut varier entre la temperature ambiante et environ 100 C, pour des temps de réaction se situant dans

une plage, par exemDple, de ouelaues minutes a 24 heures.

L'acide L(+t) tartrioue est un aciae particuliere-

ment preféré, et l'eau est un solvant particulièrement préféré. Les sels opticuement actifs obtenus sont séparés de leur mé]ange d'une manière classique, nar exemple, par filtration ou centrifugation, ou par cristallisation fractionnee, et le sel opticuement actif desiré, oui est isolé, est, ou bien saponifié pour libérer le composé amino de formule (II) optiquement actif correspondant, ou bien utilisé en tant que tel pour la réaction suivante avec

l'anhydride o-phtalique confornmément à l'étape (b).

On peut effectuer la saponification, par exemple, avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, en opérant en milieu aqueux, à une température allant d'aux environs la température

ambiante à environ 30-40 C.

Même si, comme cela a été indiqué au préalable, la résolution optique sur les composés (II) est accomplie, de préférence, par l'utilisation d'un acide optiquement actif, il n'en reste pas moins que, si on le désire, pour les composes de formule <II) o R représente hydrogène, la méme résolution peut également, méme si elle est moins avantageuse, étre accomplie avec une base optiquement active, par exemple,]'une de celles mentionnées auparavant

dans cette description. Dans ce cas, la libération du

composé de formule (II) à partir du sel optiquement actif correspondant, est obtenue par traitement acide, par exemple, par réaction avec l'acide chlorhydrique en milieu

aqueux conformément aux modes opératoires classiques.

Toutesles licueurs residuaires provenant du traitement de l'isomère voulu sont combinees et soumises à une racémisation, afin de récupérer et recycler l'isomère indesire, ainsi que tout produit non resoiu éventuellement présent. La racémisation est conduite de préférence par traitement basique, de préférence, à l'aide, comme base, d'un hydroxyde de métal alcalin, tel oue, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium concentre, en travaillant en milieu aqueux, a une température elevée, par

exemple, au point d'ébullition du solvant.

Le composé racémiaue de formule (II) récupéré est

alors recyclé dans le cycle de production.

il Lorsque, pour la réaction avec l'anhydride o-phtalique, un sel de l'isomère optique de formule (II) est utilisé, le sel est, comme cela a déjà été indiqué, le même sel que celui provenant de l'étape de résolution (a), autrement dit, conformément à un mode opératoire préféré, le sel avec l'acide, par exemple, l'acide L(+)tartrique, employé pour la résolution du composé racémique de

formule (II).

La réaction entre l'isomère optique désiré de formule (II) provenant de l'étape <a) et l'anhydride o-phtalique, conformément à l'étape (b) du procédé, peut être effectuée dans un solvant polaire, de préférence aqueux, tel que, par exemple, l'eau ou l'acide acétique, par chauffage à une temperature oui ueut varier, par exemple,

entre environ 50'C et environ 160'C.

On peut effectuer la réduction d'un composé de formule (1II) optiauement actif, conformément à l'étape (c) du procédé, avec un agent recucteur approprie, oui peut être, par exemple, de préférence, le zinc et l'acide formicue ou le zinc et l'acide acetiaue, en travaillant, de préférence, sous atmosphère d'azote, a une température se situant entre environ 60'C et environ 160 C,-de préference, à la température de reflux, en faisant suivre par les modes opératoires connus, décrits en chimie organique pour ce type de reduction, Le comnpose opticuement actif de formule (I), qui est obtenu, peut être purifié d'une manière classique, par exemple, par cristallisation dans un solvant approprié qui peut être, par exemple, un alcool aliphatique, par exemple,

l'éthanol.

Des modes opératoires classiques peuvent également être suivis pour l'esterification éventuelle d'un composé optiquement actif de formule (I), o FR1 représente hydrogène, pour obtenir un compose correspondant, o 1

R

represente alkyle en C -C., ou un groupe -<CH2) -N/, tel n- 2n 3 que défini ci-dessus, de même que pour la salification d'un composé optiquement actif de formule (I). Les composés racémiques de départ de formule (II) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus à partir de composés connus. Par exemple, ils peuvent être préparés par réduction du dérivé nitro correspondant, conformément à des modes opératoires connus, par exemple, par hydrogénation aux environs de la température ambiante, sur carbone/palladium à 5%, dans un solvant inerte, tel que, par exemple, un alcool aliphatique en C1-C6, par exemple, le

méthanol, l'éthanol, l'eau ou l'acide acétique glacial.

Lesdits dérivés nitro sont également des composés connus ou peuvent être préparés par des modes

opératoires connus à partir de composés connus.

Comme cela a déjà été indiqué, l'invention vise en second lieu les isomères oDtiauement actifs dextrogyres de formule (I) ci-dessus, dans laquelle R représente éthyle,

y compris leurs sels physiologiquement acceptables.

Un composé préfère dans les limites de cette classe est le composé acide <+) [<oxo-l isoindolinyl-2)-4 phenyl!-2 butyrique <isomère dextrogyre) et ses sels

physiologiquement acceptables.

L'invention vise également les composés phtalimido optiquement actifs, en particulier, les isomères

dextrogyres, de formule <III) ci-dessus.

Les composés opticuement actifs de formule (I), qui sont obtenus par le nouveau procédé de l'invention, en

plus de posséder de bonnes activités anaigésique et anti-

inflammnatoire, présentent également, en particulier la classe des composés de formule (1) dans laquelle R représente éthyle, une forte activité d'inhibition de l'agrégation plaquettaire. L'activité d'antiagrégation plaquettaire de ces composés est obtenue à des doses extrêmement faibles, si on les compare avec des composés de structure chimique différente, mais également avec les

composés racémiques ayant une structure identique.

2 6 1 2 1 e 5 Les données concernant l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, qui sont rapportées dans le Tableau suivant, apportent, par exemple, la preuve manifeste de la supériorite biologique du composé optiquement actif de l'invention, à savoir l'acide (+) [(oxo-.l isoindolinyl-2)-4 phényl]-2 butyrique, sur le composé racémiaue correspondant, qui est décrit, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 010 274. On a obtenu les données rapportées dans ce tableau en évaluant l'effet inhibiteur des composés soumis à l'essai sur l'agrégation plaquettaire induite par 2 mcg/ml de collagène dans des plasmas riches en plaquettes

(PRP), respectivement, de cobaye et d'homme.

L'effet d'inhibition de l'agregation plaquettaire est exprimé en tant oue valeur de]la DE3(0, autrement dit, la dose produisant une inhibition de 30% de l'agrégation

induite par rapport aux témoins.

TABLEAU

Inhibition de l'agrégation placuettaire induite par le collagène dans un PRP de cobaye et d'homme Compss DE30 <mcg/m) PRP de cobaye PR? d'homme

Acide <(+)[< (oxc-i iso-

indoliny!--2)-4 phenyli3-2 1,65 1,2 butyrique

Acide < ) (oxo-1 iso-

indolinyl-2)-4 phényl)-2 3,37 2,43 butyrique Compte tenu de leur activite anti-agrégante, les composes optiquement actifs de l'invention, en particulier les composés de formule (1), dans laquelle R représente éthyle. peuvent être utiles pour la prevention et le traitement des maladies artérielles ischémiaues occ]usives

de la circulation cerêbra]e. coronarienne ou périphérique.

En particulier, par exemple, ils peuvent trouver application

dans le traitement de la claudication intermittente.

Ils peuvent être également utiles pour éviter l'obstruction après greffe de dérivation, endoartériectomie, angioplastie transluminale percutanée, pour la prophylaxie de la thromboembolie veineuse et pour l'activité

antithrombotique dans la circulation extracorporelle.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par utilisation des formulations thérapeutiques

classiques, incluant les formulations à libération lente.

Ils sont de préférence administrés par la voie orale. Des compositions pharmaceutiques préférées sont, par conséquent, des comprimés, capsules, pilules, et similaires, dans lesquels le principe actif est meélangé avec des excipients solides classicues, teis cue. par exemple, ie talc, l'amidon, l'acide sTeariQue, le stearate de magnésium, la

cellulose, et similaires.

Des doses journalieres appropriees pour l'administration orale à l'homme peuvent se situer, pour des adultes. entre approximativement 25 mg et approximativement mg. De préférence, les composés sont administres en

deux doses journalieres.

La toxicite des composés de l'invention aux aoses therapeuticues est très faible et ils peuvent ainsi être

utilisés sans danger en thérapie.

Les exemples suivants illustrent mais ne limitent

en aucune manière l'invention.

L'abréviation DM; signifie aiméthyiformamice.

Exemple 1

Un mélange d'acide < ) <amino-4 phényl)-2 propioniaue (4,34 g) et d'acide L(+) tartricue (3,94 g> dans de l'eau desionisée <26,04 g) est chauffé rendant dix minutes sous agitation a 80 C. Apres dissolution complète de la matière solide, on a laissé la solution atteindre spontanément la température ambiante, sous agitation, puis Onl'agite encorependant encore 24 heures. La température est portée à 20 C, le sel tartrate lévogyre précipité <A> est séparé par centrifugation et mis de côté pour être récupéré par racémisation. La solution contenant le sel

tartrate dextrogyre est concentrée sous vide à 40-45'C.

Après avoir porté la température à 30-32'C, de l'hydroxyde de sodium à 35 Baume <1,04 g) est ajouté en l'espace de dix minutes. Le melange est agité à 30 C pendant minutes, et il est centrifugé pour recueillir le précipité qui est lave avec de l'eau froide et séché, pour donner de l'acide (+) (amino-4 phényl>-2 propionique,

<1,36 g>, p.f. 172-174C. [a]2D + 73,4 <c = 0,1 %, EtOH).

Les eaux-mères provenant de la centrifugation et les eaux de lavage de l'acide dextrogyre sont combinées avec le sel tartrate lévogyre (A> et de l'eau (13 g). De la chaux éteinte (3,8 g) est ajoutee au mélange, et la suspension est chauffee à 50'C et maintenue à cette O température pendant 4,5 heures. La suspension chaude est centrifugée, de façon à eliminer le tartrate de calcium ayant précipité, oui est lave avec de l'eau à la température ambiante. Les eaux-meres provenant de la centrifugation et les eaux de lavage sont combinees et de l'hydroxyde de 2;-- sodium à 35' Baumé <10,1 g) est ajoute. Le mélange réactionnel est porté au reflux et, après élimination d'un peu d'eau (24 g) par distillation, il est maintenu à la température de reflux pendant 22 heures. Après refroidissement a une température se situant entre 0OC et :30 5'C, de l'acide chlorhydrique aqueux à 32%e est ajouté, pour atteindre un pH de 4,3. La suspension est portée à -20'C et centrifugée. Le solide est lavé avec de l'eau et séché, pour donner 2,52 g d'acide <() <amino-4 phênyl>-2

propionique racémiaue récuDere, p.f. 146-148 C.

Exemple 2

De l'anhydride phtalique (3,56 g) et de l'acide (+) (amino-4 phényl)-2 propionique (3,78 g) sont ajoutés, dans cet ordre, à de l'acide acetiaue glacial <17 g), sous agitation. Après l'avoir maintenu au reflux, pendant 8 heures à 118'C, on laisse le mélange réactionnel atteindre lentement la température ambiante, puis on l'agite pendant 2 heures supplémentaires à 20'C. La suspension est centrifugée et le solide est lave soigneusement avec de l'eau et séché à 70 C sous vide, Dour donner de l'acide ó+> [ <dioxo-l,3 isoindolinyi-2)--4 phényl]--2 propionique

(5,84 g), p.f. 234-236'C, [a]c + 68' <c = 1%, DMF).

En opérant sous agitation ex sous atmosphère d'azote, on ajoute, dans cet ordre, de la poudre de zinc a %, (3,25 g) et de l'acide +) i[ (dioxo-1,3 isoindo]inyl-2)-4 phenyl]-2 propionique (2,5 g), à de l'acide formique a 99% (37,5 g). Apres une ebullition de 8 heures a la temperature de reflux, le melange reactionnei est refroidi à 60 C et l'acide formicue est élimine par distillation. Le résidu est repris par un mélange sulfurique obtenu à partir d'eau (25 E) et d'acide sulfurique à 96% (5,6 g), et la suspension résultante est chauifefée à 50 C, pendant 30 minutes, sous

agitation et sous atmosphère d'azote. ADres refroidisse-

ment, le mélange est centrifugé; le solide est lavé à plusieurs reprises avec de l'eau, mis en suspension dans de l'eau désionisée (30 g) et dissous par traitement avec de

l'hydroxyde de sodium à 35 Baumé, sous agitation a pH 12.

Apres chauffage à 50 C, du <NH4)2S a 20% <1 ml> est ajouté et le précipité est fi2tré sous vide. A la solution

filtrée, de l'acide formique à 99% est ajouté sous agita-

tion,.iusou'à atteindre un pH de 3,5 - 4. La suspension obtenue est centrifugée, le solide est lavé à pDlusieurs reprises avec de l'eau ciGesionisee et seche sous vide a 70'C,

pour donner 2,2 g d'un produit brut, oui, après cristallisa- tion dans l'éthanol à 95%, conduit a de l'acide (+) [(oxo-1 isoindolinyl-

2)-4 phényl]-2 propionique pur (2 g>),

p.f. 207-208-C, [a)20 77,41 <c = 1%, DNF).

Exenp1l 4 Une suspension d'acide ( ) <amino-4 phényl)-2 butyrique (100 g) et d'acide L(+) tartrique (83,7 g) est chauffée à la température de reflux dans de l'éthanol anhydre (2000 ml) jusqu'à dissolution complète, et on laisse le sel résultant cristalliser pendant un jour, à la température ambiante. Le précipité est filtré et cristallisé à Dplusieurs reprises dans l'éthanol anhydre. Le sel résultant est séché sous vide à 50'C, pour donner 70 g

de sel tartrate dextrogyre, [a]20 + 57' (c = 1%, DMF).

D Pour libérer l'acide opticuement actif, le sel est mis en suspension dans l'eau, puis de l'hydroxyde de sodium est ajouté jusou'a un pH d'environ 4-5. La suspension résultante est filtrée et la solide est lave avec de l'eau et séché sous vide à 60'C, Pour donner de l'acide (+) (amino-4 phnyvl)-2 butyrique, (35 g), p.f. 157-158'C,

+ 75' (c = 0.1 %, MeOH).

Toutes les liJqueurs méres provenant de la première filtration et des recristallisations au sel tartrate, sont combinées et distillées juscu'a siccite sous vide. Le résidu solide résultant est dissous dans l'eau (600 ml, vol.) et de l'hydroxyde de calcium (40 g) est ajoute. La suspension est chauffée sous agitation à 50 C. Au bout de heures, le tartrate de calcium preciDité est filtré et l'acide L(+? tartrique est récupéré par acidification et recyclé. La solution aqueuse filtrée est traitée par de l'hydroxyde de sodium à 35% (200 g), on la fait évaporer, sous une pression normale, jusqu'à la moitié du volume

initial, puis elle est chauffée au reflux.

Au bout de 24 heures, la solution est acidifiée et le precipité est recueilli par filtration, lave avec de l'eau, et séché sous vide à 60 C, pour donner 50 g d'acide (+) (amino-4 phényl)-2 butyrique racémique récupéré, o(=O, % eH

p.f. 143-144'C, [a]D0 O <c = 0,1 %, MeOH).

Un mélange d'anhydride phtalique <8,5 g) et d'acide (+) (amino-4 phényl)2 butyrique (9 g) dans de l'acide acétique glacial (140 ml) est chauffé au reflux pendant 8 heures, puis refroidi à environ 20'C, Le précipité résultant est filtré, lavé avec de l'eau (100 ml) et séché sous vide à 50 C, pour obtenir de l'acide (+) [ <dioxo-l,3 isoindolinyl-2)-4 phenyl]2 butyrique

(13,4 g) p.f. 234-237'C, [a]I20 + 71 (c = 1 %, DMF).

xemple_ Un mélange d'anhydride o-phtaliaue <17,8 g), d'hydroxyde de sodium à 35% <15 g) et du sel tartrate de l'acide (+) (amino-4 phenyl)-2 butyrique (12,7g), est chauffé à la température de reflux pendant 6 heures, puis il est

refroidi à environ 50'C.

Le précipite résultant est filtre, lavé avec de l'eau à 50 C (100 mni) et séché sous vide à 50 C, pour obtenir de l'acide (+) [ (dzoxo-l,3 isoindolinyl-2>-4 phényl]-2 butyrique (10 g>, p.f. 234-237C, [aD + 71i,

-D

(c = 1%, DM>).

Exemple 7.

A une solution d'acide (+t) [ (dioxo-l,3 isoindo].inyl-2)-4 phényl!-2 butyrique <11 g) dans de l'acide formique à 99% <200 mi), de la poudre de zinc (18 g) est ajoutée sous agitation. Le mélange est chauffé à la terpérature de reflux pendant 8 heures, puis on le fait évaporer sous vide jusqu'à siccité; le résidu est mis en suspension dans de l'acide sulfurique dilué (125 ml) et agité. Le solide obtenu après filtration est mis en

2 E. 1 2 1 8;

2612!e5 suspension dans de l'eau (150 ml) et dissous par addition d'hydroxyde de sodium dilué jusqu'à pH 12. Après élimination des métaux lourds par traitement avec (NH4)2S à %, la solution est acidifiée jusqu'à pH 4,5 avec de l'acide formique et le solide ainsi formé est filtré, lavé

avec de l'eau et séché sous vide à 7O'C.

Le produit brut est cristallisé dans l'éthanol (85 ml, 8 vol.), pour donner de l'acide (+) [(oxo-1 isoindolinyl-2)-4 phényl]-2 butyrique <8,2 g),

p.f. 197-198'C,] 20 + 83 <c = 1 %, DMF).

D Exmnle 18 Des comprimes, pesant chacun 0,150 g et contenant mg de substance active, peuvent être fabriqués de la

façon suivante.

Comnosition pour 10 000 comprimés Acide <+) [ oxo-1 isoindolinyl-2>-4 phenyl)-2 butyrique................. 250 g Lactose........................

... 800 g Amidon de mais...................... 415 g Poudre de talc.......DTD: ............... 30 g Stéarate de magnesium............... 5 g L'acide (+ ) (oxo-1 isoindolinyl-2)-4 phnvyl)-2 butyrique, le lactose et la moitié de l'amidon de mais sont mélangés; le mélange est ensuite forcé à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille. L'amidon de maïs (10 g) est mis en suspension dans de l'eau chaude (90 ml) et la pate résultante est utilisée pour granuler la poudre. Le granulat est séché, réduit par passage a travers un tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille, puis la quantité restante d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium sont ajoutés,..DTD: mélangés soigneusement et le tout est transformé en comprimes.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule (I): Ot7N CHH-COOR1 R dans laquelle: - R représente alkyle en C1-C4; et - Rl représente hydrogène, alkyle en Ci-C4, ou un groupe -(CH2)n-NX dans lequel: - n vaut 1 ou 2; et - R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun hydrogene ou alkvle en C -C4; 1 4 ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé; ce procedé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à: (a) soumettre à une résolution optique un composé racémique de formule (1l):

2N -é - CH-COOR, (II)

R

dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, en ses isomères optiques, pour obtenir un composé opticuement actif de formule (Il), en tant que tel ou sous la forme d'un sel; (b) faire réagir un comnDosé optiquement actif de formule (II> ainsi 'obtenu, en tant que tel ou sous la forme d'un sel, avec l'anhydride o-phtalique, pour obtenir un composé phtalimido optiquement actif de formule (III): a DN CH-COORi <11)

-0 - 1 <II

Oe R dans laquelle R et R1 sont tels que definis ci-dessus; et (c) réduire le composé optiquement actif de formule (III); et, si on le désire, estérifier un composé optiquement actif de formule (I) ainsi obtenu, o R1 représente hydrogène, pour obtenir un composé optiquement actif correspondant de formule (<I), o R représente alkyle en oR2 Cl 04, ou un groupe -<CH2 -N tel que défini ci-dessus; R3 ou le salifier avec une base physiologiquement acceptable, pour obtenir un sel physiologiquement acceptable de ce compose. 2 - Procédé selon la revendication l, caractérisé par le fait au'à l'étape (a), on effectue la résolution optique du composé racêmiaue de formule (II)> à l'aide d'un

acide optiquement actif.

3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait aue l'on choisit l'acide optiquement actif parmi les acides tartrique, mandélique, aibenzoyl tartrique ou

camphosulfonique, optiquement actifs.

4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,

caractérisé par le fait que, dans le composé racémique de formule (II) employé à l'étape (a>, R représente méthyle ou

éthyle et R représente hydrogène.

- Procede selon l'une des revendications 1 à 4,

caractérisé par le fait au'a l'étape (a>, on sépare l'isomère dextrogyre de formule (Ii) pour étre utilisé à

l'étape (b).

6 - Procéde selon l'une des revendications 1 à 5,

caractérisé par le fait qu'on soumet à une racémisation l'isomère de formule (II> séparé à l'étape (a) dont on n'a pas besoin à l'étape (b), et qu'on le recycle pour être utilisé à l'étape <a). 7 - Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule <(I), selon la revendication 1, ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé optiquement actif de formule <III)telle que définieà la revendication 1; et, si on le désire, estérifier un composé optiquement actif de formule <I) ainsi obtenu, o R1 représente hydrogène, pour obtenir un composé optiquement actif correspondant de formule (I), ou R1 représente alkyle en R 2 n NN tel que défini à la C1- C4. ou un groupe (Ch2)n-N tel que défini à la R3

revendication 1, ou le salifier avec une base physiologique-

ment acceptable, pour obtenir un sel physiologiquement

acceptable de ce compose.

8 - Procedé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que, dans le composé de formule (III), R

représente méthyle ou éthyle, et R représente hydrogène.

9 - Procede selon l'une des revendications 1 à 8,

caractérisé par le fait qu'il comprend également la formulation du produit ainsi obtenu avec un support ou un

excipient inerte.

- Isomere optiquement actif dextrogyre de formule (I)telle que définieà la revendication 1, o R représente éthyle, et ses sels physiologiquement

acceptables.

11 - Isomère dextrogyre selon la revendication 10, qui est l!acide (+> [ (oxo-1 isoindolinyl-2)-4 phenyl]-2

butyrique, et ses sels physiologiquement acceptables.

12 - Composition pharmaceutique comprenant un support ou excipient inerte et, en tant que substance active, un isomère dextrogyre de formule (I) telle que définie à la revendication 1, o R représente éthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, tel que défini à

la revendication 10 ou 11.

13 - Composition pharmaceutique selon la revendi-

cation 12, destinée à être utilisée en tant qu'inhibiteur de

l'agrégation plaquettaire.

lo 14 - Composition pharmaceutique selon la revendi-

cation 13, destinée & être utilisée dans le traitement de la

claudication intermittente.

- Isomère dextrogyre de forrule (I) telle que définieà la revendication 1, ou R représente éthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, tel que défini à la revendication 10 ou 11il, destiné à être utilise

en tant ou'inhibiteur de l'agreégation Diaouettaire.

I - Isomère dextrogyre de formule (1) selon la revendication 15, destiné a être utilisé dans le traitement

2< de la claudication intermittente.

17 - Utilisation d'un isomère dextrogyre de formule (I) telle que définieà la revendication 1, o R represente éthyle, ou un sei physiologiquement acceptable de ce composé. tel que défini à la revendication 10 ou 11,pour la préeparation d'une composition pharmaceutique destinée à être utilisée en tant ou'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. 18 - Utilisation d'un isomère dextrogyre de formule (1), selon la revendication 17, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement de la claudication intermittente. 19 - Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule (III)telle que définie& la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un isomère optiquement actif de formule (II) telleque définieà la revendication 1, avec l'anhydride o-phtalique. - Composé optiquement actif de formule <III)

telleque définieà la revendication 1, o R représente éthyle.