SE500710C2 - Optiskt aktiva oxo-isoindolinderivat - Google Patents

Description

(Il CD \Äl C._1 2 <5 -.

N CH-COOR \ G l/ å 1 ~ (c) O i vilken R och RL har ovan angiven betydelse.

Enligt teknikens ståndpunkt kan sålunda en optiskt aktiv förening med formeln (A) framställas genom att: (i) reagera en racemisk förening med formel (B) med o-phtalsyra- anhydrid för att ge motsvarande racemiska phtalimidoförening med formel (C), (ii) reducera den erhållna racemiska phtaiimidoföreningen med formel (C) för att ge motsvarande racemiska l-oxo-Z-isoindolinförening med formel (A), och (iii) dela upp den erhållna racemiska l-oxo-2-isoindolinföreningen i de enskilda optiska isomererna med formeln (A).

Det har nu visat sig, att nämnda optiskt aktiva l-oxo-Z-isoindolin- föreningar med formel (A) på ett mera fördelaktigt sätt kan framställas enligt ett nytt förfarande, kännetecknat av att den optiska uppdelningen genomföres på ett tidigare stadium i syntesen i stället för vid slutet av processen, dvs. på slutprodukterna. i' Ett första slyfte med uppfinningen är således ett nytt förfarande för framställning av en optiskt aktiv förening med formeln (i) m R _ O _ / i vilken R betecknar en Cl-CQ-alkylgrupp, och RI betecknar väte, en Cl-Cq- alkylgrupp eller -(CH2)n-N<âš där n är l eller 2 och vardera av Rz och R3, vilka kan vara lika eller olika, betecknar väte eller en CI-CLF-aIkyIgrupp, inklusive salter av föreningarna med formel (I) där RI betecknar väte med fysiologiskt godtagbara baser.

Ett andra syfte med uppfinningen utgöres av de optiskt aktiva högervridande isomererna med ovanstående formel (I), i vilken R betecknar en etylgrupp, vilka såsom redan nämnts inte är specifikt identifierade i den tyska patentansökan 22 58 088. 500 'HU 3 Enligt det nya förfarandet, som är det första syftet med uppfin- ningen, framställes de optískt aktiva föreningarna med formel (I) genom (a) dela upp en racemisk förening med formeln (ll) CH-COOR R där R och RI har ovan angiven betydelse, i dess optiska isomerer för att ge en optiskt aktiv förening med formeln (II) som sådan eller i form av ett salt, (b) reagera en sålunda erhàllen, optiskt aktiv förening med formel (II) som sådan eller i form av ett salt med o-phtalsyraanhydrid för att ge en optiskt aktiv phtalimidoförening med formel (III) 0 \ (N fH-COORI an) 0 z. f R där R och RI har ovan angiven betydelse, och (c) reducera den optiskt aktiva föreningen med formel (III) och om så önskas en sålunda erhållen, optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken RI betecknar väte, för att ge en motsvarande optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken RI betecknar en Cl-Cq-alkylgrupp eller den ovan definierade gruppen -(CH2)n-N eller bilda ett salt av densamma med en fysiologiskt godtagbar bas för att ge ett fysiolo- giskt godtagbart salt därav.

I ovanstående formel (I) utgöres Cl-Cg-alkylgruppen företrädesvis av en metyl- eller etylgrupp.

När RI utgöres av en ovan definierad grupp|-(CH2)n-N<âš utgöres Rz och R3 företrädesvis båda av väte eller båda av metylgrupper. I formeln (I) betecknar R företrädesvis en metyl- eller en etylgrupp och RI betecknar väte, en metyl- eller etylgrupp, i synnerhet väte. Salterna av föreningarna med formel (I), i vilken R 1 betecknar väte med fysiologiskt godtagbara baser, innefattar exempelvis salter med antingen fysiologiskt godtagbara oorganiska baser såsom exempelvis alkalimetallhydroxider, exem- pelvis natrium- eller kaliumhydroxid, jordalkalimetallhydroxider, exempelvis kalcium- eller magnesiumhydroxid, eller fysiologiskt godtagbara organiska m 4 baser, såsom exempelvis alifatiska, aromatiska eller heterocycliska aminer, exempelvis trietylamin, benzylamin eller pyridin, eller också dimetyletanol eller aminosyror såsom exempelvis lysin, arginin eller betain.

Med uttrycket "högervridande" eller "(*)" avses en förening, vars utspädda lösning (innehållande 0,1 till 1% av denna förening) i dimetylforma- mid (DMF) eller metanol (MeOH) eller etanol (EtOl-l) är högervridande vid rumstemperatur vid en ljusvàglängd av omkring 589 lum.

På motsvarande sätt avses med uttrycket "vänstervridande" eller "(-)" en förening, vars utspädda lösning uppvisar en negativ vridning under samma betingelser.

Föredragna optiskt aktiva föreningar med formel (I) utgöres av de "högervridande" eller "(+)" isomererna, eftersom de uppvisar större biologisk aktivitet än de "vänstervridande" eller "(-)" isomererna, i synnerhet smärt- stillande och antiinflammatorisk aktivitet, liksom trombocytaggregeringsinhi- berande aktivitet.

Det nya förfarandet enligt uppfinningen för framställning av optiskt aktiva l-oxo-2-isoindolinföreningar med formel (I), där den optiska uppdelningen utföres i ett tidigt stadium av syntesen, erbjuder som ovan nämnts anmärkningsvärda fördelar särskilt frân en ekonomisk synpunkt jäm- fört med det kända förfarandet enligt teknikens ståndpunkt, där den optiska uppdelningen genomföres vid slutet av syntesen, dvs. av föreningarna med formel (ll. J' Steget att dela upp de slutliga 1-oxo-2-isoindolinföreningarna med formel (I) är i själva verket behäftad med åtminstone följande avsevärda nackdelar.

Först och främst kan den oönskade isomeren som erhålles vid nämnda optiska uppdelning av racemiska formel (U-föreningar, dvs. den vänstervridande isomeren inte på lämpligt sätt återföras till processen. Dess återvinning genom racemisering försiggår med låga utbyten, särskilt beroende på instabilitet hos l-oxo-2-isoindolinmolekylen med åtföljande bildning av sönderdelningsprodukter, som är svåra att avlägsna. Varje racemisk produkt som är möjlig att återvinna saknar erforderlig renhet. Försök med optisk uppdelning har gett otillfredsställande resultat med avseende pâ utbyten och optisk renhet.

Konsekvensen av detta är att den icke önskade optiska isomeren, som kommer från uppdelningen som genomföres på den racemiska formel (I)- föreningen, är förlorad till största delen om ej fullständigt. Detta är en stor 500 716 5 nackdel ur kostnadssynpunkt, om man tar i betraktande den höga andel önskad, högervridande isomer, som förloras tillsammans med den oönskade isomeren vid slutet av uppdelningsprocessen: se exempelvis de uppdelnings- utbyten som rapporteras i utföringsexemplen i den tyska patentansökan 22 58 088.

Eftersom uppdelningen genomföres på en förening med formel (I), i vilken RI betecknar väte, är det vidare nödvändigt att använda en optiskt aktiv bas, och optiskt aktiva baser är som bekant i allmänhet mycket dyrbara, i synnerhet baser av det slag som antyds i ovannämnda tyska patentansökan, dvs. alfa-metylbenzylamin, kinin, kinedin, kinchonin, cinchonidin, efedrin, bruzin, morfin, yohimbin, benzedrin, mentylamin, alfa-(l-naphtyD-etylarnin och 2-aminobutan.

Dessutom är en kvantitativ återvinning av dessa dyra baser i allmänhet omöjlig och detta har också en avsevärd effekt på slutprocessens kostnad.

Det nya förfarandet enligt uppfinningen utgör ett framsteg jäm- fört med den kända metoden, i det att den medger att de flesta, om än inte alla, av ovan angivna nackdelar övervinnes, varvid tillhandahålles ett mycket billigare och industriellt tillfredsställande förfarande för framställning av optiskt aktiva 1-oxo-2-isoindolinföreningar med formel (I).

Den största fördelen med det nya förfarandet enligt uppfinningen ligger i att den optiska! uppdelningen, som genomföres i ett mycket tidigt stadium av syntesen av föreningarna med formel (ll), medger nästan kvantita- tiv återvinning av den oönskade isomeren, vilken kan återföras fullständigt: dess racimisering försiggår med mycket höga utbyten, eftersom föreningarna med formel (II) är fullständigt stabila under racimiseringsbetingelserna och inga sönderdelningsprodukter därför bildats.

Enligt förfarandet enligt uppfinningen återföres den oönskade isomeren helt och hållet till produktionscykeln tillsammans med moderlutar från framställning av den önskade isomeren, utan sänkning av utbyten och utan behov av ytterligare rening.

Den nästan fullständiga återvinningen av den oönskade isomeren medger i stor utsträckning förbättrade utbyten och minskade kostnader. En jämförelse mellan respektive utbyten indikerar, under beaktande av återvin- ningen av den oönskade isomeren, att utbytet vid den genomförda uppdel- ningen av föreningarna med formel (II) blir åtminstone två gånger högre än utbytet vid uppdelningen, som genomförs på slutföreningarna med formeln (I).

(YI Cl: I) 6 Beroende på den nästan fullständiga ätervinningen av den oönska- de isomeren är det vidare uppenbart, att mängden formel (ID-förening som erfordras för förfarandet minskas avsevärt och detta leder till en avsevärd besparing av formel (IU-mellanprodukt liksom av utgångsmaterial och rea- gens, som använts tidigare i syntesen för deras framställning.

Den optiska uppdelningen av föreningarna med formel (Il) enligt förfarandet enligt uppfinningen genomföres dessutom företrädesvis med hjälp av en optiskt aktiv syra, såsom exempelvis optiskt aktiv vinsyra, mandelsyra, dibenzoyltartrat eller kamfersulfonsyra. Optiskt aktiva syror är som bekant i allmänhet mycket billigare än optiskt aktiva baser - såsom ett enstaka exempel kan vi peka på fallet med (+)-vinsyra, som kostar åtminstone tio gånger mindre än (+)-alfa-metylbenzylamin - och vidare i motsats till de optiskt aktiva baserna kan de återvinnas kvantitativt och detta utgör ytterligare ett bidrag till att sänka kostnaderna.

Enligt förfarandet enligt uppfinningen erhålles de optiskt aktiva föreningarna med formel (II) i en mycket hög optisk renhet och ingen förlust av optisk aktivitet iakttages i de efterföljande syntesstegen.

Av det ovanstående framgår klart, att det nya förfarandet enligt uppfinningen är avsevärt mera fördelaktigt än det förfarande som ligger närmast teknikens ståndpunkt för framställning av optiskt aktiva föreningar med formel (I), eftersom det erbjuder bättre utbyten och lägre kostnader och samtidigtøutgör en industriellt tillfredsställande metod.

Det tillhandahåller en mera ekonomisk och industriellt fördelaktig väg att syntetisera optiskt aktiva l-oxo-Z-isoindolinföreningar med formel (I).

Uppdelningssteget (a) i förfarandet enligt uppfinningen genom- föres företrädesvis såsom tidigare nämnts med hjälp av en optisk aktiv syra, vald exempelvis bland optiskt aktiv vinsyra, mandelsyra, dibenzoyltartrat och kamfersulfonsyra.

Den racemiska föreningen med formel (II) reageras med den optiskt aktiva syran, exempelvis en av de ovan angivna, i ett lämpligt lösningsmedel såsom exempelvis vatten, en alifatisk alkohol, exempelvis metanol, etanol eller isopropanol, aceton, acetonitril eller metyletylketon vid en temperatur som kan variera mellan rumstemperatur och omkring IOOOC under reaktionstider som sträcker sig från exempelvis ett fåtal minuter upp till 21+ timmar.

L(+)-vinsyra är en särskild föredragen syra och vatten är ett särskilt föredraget lösningsmedel. De erhållna optiskt aktiva salterna separe- 500 Éïlíl 7 ras från deras blandningar på gängse sätt, exempelvis genom filtrering eller centrifugering eller genom fraktionerad kristallisation, och det isolerade, önskade, optiskt aktiva saltet förtvälas antingen för att frigöra motsvarande optiskt aktiva aminoförening med formel (II) eller användes som sådan för den efterföljande reaktionen med g-phtalsyraanhydrid enligt steg (b).

Förtvålningen kan genomföras exempelvis med en alkalimetall- hydroxid, exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, varvid man arbetar i vattenmedium vid en temperatur från omkring rumstemperatur till omkring 30-40°C. Även om den optiska uppdelningen av föreningarna (II) som ovan nämnts företrädesvis genomföres genom användning av en optiskt aktiv syra, kan beträffande föreningaglpvilka RI betecknar väte, icke desto mindre, om så önskas, nämnda uppdelning även genomföras med en optiskt aktiv bas, exempelvis en av de i denna beskrivning tidigare nämnda, även om detta är mindre fördelaktigt. l detta fall âstadkommes frigörandet av formel (II)- föreningen från motsvarande optiskt aktiva salt genom syrabehandling, exem- pelvis genom reaktion med saltsyra i vattenmedium enligt gängse förfaran- den.

Alla moderlutar från framställningen av den önskade isomeren slås ihop och underkastas racimisering för att återvinna och återföra den oönskade isomeren tillsammans med eventuellt närvarande icke uppdelad 4 produkt. _ Racimiseringen genomföres företrädesvis genom alkalibehandling, varvid såsom bas företrädesvis användes en alkalimetallhydroxid såsom exempelvis koncentrerad natrium- eller kaliumhydroxid, varvid man arbetar i vattenmedium vid förhöjd temperatur, exempelvis vid lösningsmedlets kok- punkt. Den återvunna racemiska formel (ID-föreningen återföres sedan till- baka till produktionscykeln.

När ett salt av den optiska isomeren med formel (II) användes för reaktion med o-phtalsyraanhydrid är saltet som redan nämnts samma salt som kommer från uppdelningssteget (a), dvs. enligt ett föredraget förfarande, saltet av syran, exempelvis L(+)-vinsyra, som används för uppdelning av den racemiska formel (ID-föreningen.

Reaktionen mellan den önskade optiska isomeren med formel (II), som kommer från steg (a) och _o_-phtalsyraanhydrid, enligt processteg (b), kan genomföras i ett polärt, företrädesvis vattenbaserat, lösningsmedel såsom 8 exempelvis vatten eller ättikssyra, genom uppvärmning till en temperatur som kan variera mellan exempelvis omkring 50°C och omkring l60°C.

Reduktionen av en optiskt aktiv förening med formel (ll) enligt processteg (c) kan genomföras med ett lämpligt reduktionsmedel, som exem- pelvis kan utgöras företrädesvis av zink och myrsyra eller zink och ättikssyra, varvid man företrädesvis arbetar under kvävgasatmosfär vid en temperatur mellan omkring 60°C och omkring l60°C, företrädesvis vid âterloppskokning, varvid man följer de kända förfaranden som beskrives inom den organiska kemin för denna typ av reduktioner.

Den erhållna optiskt aktiva föreningen med formel (I) kan renas på gängse sätt, exempelvis genom kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel, som exempelvis kan utgöras av en alifatisk alkohol såsom etanol.

Gängse förfaranden kan följas även för den eventuella förest- ringen av en optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken RI betecknar väte, för att ge motsvarande förening, där RI betecknar en C1-C4-alkylgrupp eller en ovan definierad grupp -(CH2)n-N<â2 liksom för saltbildningen med en optiskt aktiv förening med formel (I). De racemiska utgângsföreningarna med formel (II) utgöres av kända föreningar eller kan framställas enligt kända metoder ur kända föreningar. Exempelvis kan de framställas genom reduktion av motsvarande nitroderivat enligt kända förfaranden, exempelvis genom hydrering vid omkring rumstemperatur på 5% palladium/kol ger ett inert lösningsmedel såsom 'exempelvis en Cl-Cg-alifatisk alkohol, exempelvis metanol, etanol, vatten eller isättika.

Nämnda nitroföreningar utgöres av kända föreningar eller kan framställas enligt kända metoder ur kända föreningar.

Såsom redan nämnts utgöres ett andra syfte med föreliggande uppfinning av de optiskt aktiva högervridande isomererna med ovan nämnda formel (I), i vilken R betecknar en etylgrupp, inklusive fysiologiskt godtag- bara salter därav.

En föredragen förening inom omrâdet av denna klass är föreningen (+) 2-(l+-(l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl)smörsyra (högervridande isomer) och fysiologiskt godtagbara salter därav.

Ett syfte med uppfinningen är även de optiskt aktiva phtalimido- föreningarna, i synnerhet de högervridande isomererna, med ovan nämnda formel (Ill).

De optiskt aktiva föreningarna med formel (l), som erhålles enligt det nya förfarandet enligt uppfinningen, uppvisar vid sidan av god smärtstill- 508 710 9 ande och antiinflammatorisk aktivitet även hög trombocytaggregationsinhibe- rande aktivitet, i synner den klass av föreningar med formel (I), i vilken R betecknar en etylgrupp. Den trombocytantiaggregerande aktiviteten hos dessa föreningar erhålles i extremt låga doser jämfört inte bara med föreningar med annan kemisk struktur utan även jämfört med de racemiska föreningarna med samma struktur.

Trombocytaggregeringsinhiberingsdata, som visas i efterföljande tabell, visar exempelvis klart den biologiska överlägsenheten hos den optiskt aktiva föreningen enligt uppfinningen nämligen (+) 2-(4-(1-0xo-2-isoindolinyl)- fenyl)smörsyra jämfört med motsvarande racemiska förening, vilken exem- pelvis beskrives i US-li 010 274. Tabullerade data har erhållits genom att utvärdera inhiberingseffekten av provade föreningar på trombocytaggregering inducerad av 2 mcg/ml kollagen på marsvin respektive humant trombocytrikt plasma (PRP).

Den trombocytaggregeringsinhiberande effekten uttryckes såsom ED30-värden, dvs. den dos som åstadkommer en 30%-ig inhibering av den inducerade aggregeringen jämfört med kontrollgruppen.

TABELL , inhibering av kollageninducerad trombocyt- " ' aggregering pâ marsvin och humant PRP Föreningar ED30 (mcg/ml) Marsvins-PRP Humant PRP (+) 2-(4-(l-oxo-2-isoindolinyl) fenyl)smörsyra 1,68 1,29 (i) 2-(#-( l-oxo-2-isoindolinyl) fenyl)smörsyra 3,37 2,43 Med tanke på deras antiaggregerande aktivitet kan de optiskt aktiva föreningarna enligt uppfinningen, i synnerhet föreningarna med formel (I), i vilken R betecknar en etylgrupp, vara användbara för förhindrande och behandling av occlusiva ischemiska artärsjukdomar i hjärncirkulationen, kranskärlscirkulationen eller den perifera cirkulationen. Särskilt kan de exempelvis tillämpas vid behandling av claudicatsio intermittens.

De kan även vara användbara för upprätthâllandet av öppenhet efter shunttransplantat, endoarterectomi, percutan transluminal angioplasti, (51 (I) “i \_'l 10 för profilax vid venös tromboembolism och för antitrombotisk aktivitet vid extracorporal cirkulation.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras genom an- vändning av gängse terapeutiska beredningar inklusive beredningar med fördröjd frisättning. De administreras företrädesvis oralt. Föredragna farma- ceutiska kompositioner utgöres därför av tabletter, kapslar, piller och lik- nande, i vilka den aktiva komponenten blandas med gängse fasta konstituens, såsom exempelvis talk, stärkelse stearinsyra, magnesiumstearat, cellullosa och liknande.

Dagliga doser som är lämpliga vid oral administrering på människa kan för vuxna variera mellan ungefär25 'mg och ungefär 200 mg. Förening- arna intages företrädesvis tvâ gånger dagligen.

Toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen vid de terpeu- tiska doserna är mycket låg, varför de kan användas säkert vid terapi.

Följande utföringsexempel illustrerar men begränsar inte uppfin- ningen på något sätt.

Förkortningen DMF betecknar dimetylformamid.

Exempel l En blandning av (I) 2-(4-aminofenyßpropionsyra (lß,34 g) och L(+)- vinsyra (3,9l+ g) i avjoniserat vatten (26,0l+ g) uppvärmdes i tio minuter under omrörning vid 80°C. Efter fullständig upplösning av det fasta materialet fick lösningen svalna av sig själv till rumstemperatur under omrörning och omrördes sedan under ytterligare 21+ timmar. Temperaturen bringades till 20°C, det utfâllda vänstervridande tartratet (A) separerades genom centrifu- gering och sattes åt sidan för återvinning genom racimisering. Lösningen innehållande det högervridande tartratet koncentrerades i vakuum vid 40-45°C. Efter att bringat temperaturen till 30-32°C tillsattes natrium- hydroxid av 35 Be (l,01+ g) under tio minuter. Blandningen omröres vid 30°C i 30 minuter och centrifugeras för att samla upp fällningen, som tvättas med kallt vatten och torkas för att ge (+) 2-(4-aminofenyl)propionsyra (l,36 g), smänpunk: 17z-i74°c, (onåo + 73,a° (c = o,1%, ston).

Moderlutarna från centrifugeringen och tvättningen av den höger- vridande syran slås ihop med det vänstervridande tartratet (A) och vatten (13 g). Släckt kalk (3,8 g) sättes till blandningen och suspensionen uppvärmes till 50°C och hålles vid denna temperatur i 4,5 timmar. Den varma suspensionen centrifugeras för att avlägsna det utfällda kalciumtartratet, som tvättas med 500 TlÛ ll vatten vid rumstemperatur. Moderlutarna från centrifugering och tvättningar slås ihop och natriumhydroxid av 35 Be (l0,l g) tillsättes. Reaktionsbland- ningen bringas till återloppskokning och efter det att visst vatten (214 g) avlägsnats genom destillation hålles den vid återloppskokning i 22 timmar.

Efter kylning till en temperatur mellan 0 och i 5°C tillsättes 32%-ig saltsyra för att uppnå ett pH av 14,3. Suspensionen bringas till l5-20°C och Centrifu- geras. Fällningen tvättas med vatten och torkas för att ge 2,52 g återvunnen racemisk (i 2-(4-aminofenyUpropionsyra, smältpunkt l46-l48°C.

Exempel2 Phtalsyraanhydrid (3,56 g) och (+) 2-(4-aminofenyl)propíonsyra (3,78 g) tillsättes i denna ordningsföljd till isättika (17 g) under omrörning.

Efter återloppskokning i åtta timmar vid ll8°C under omrörning får reak- tionsblandníngen svalna av sig själv till rumstemperatur och omröres sedan i ytterligare 2 timmar vid 20°C. Suspensionen centrifugeras och fällningen tvättas omsorgsfullt med vatten och torkas vid 70°C i vakuum för att ge (+) 2-(4-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl)fenyl)propionsyra (5,8l+ g), smältpunkt 234- 236°C, (GUD + 68° (c = 1%, DMF).

Exempel 3 Till 99%-ig lmyrysra (37,5 g) sättes i följande ordning 85%-igt zinkpulve-r (3,25 g) och (+) 2-(l+-(l,3 dioxo-2-isoindolinyl)feny1)propionsyra (2,5 g) under omrörning och kvävgasatmosfär. Efter återloppskokning i åtta timmar kyles reaktionsblandningen till 60°C och myrsyra avlägsnas genom destillation. Återstoden tas upp i en svavelsyralösning, framställd av vatten (25 g) och 96%-ig svavelsyra (5,6 g), och den erhållna suspensionen uppvärm- des till 50°C i 30 minuter under omrörning och kvävgasatmosfär. Efter kylning centrifugerades blandningen. Fällningen tvättades upprepade gånger med vatten, slammades upp i avjoniserat vatten (30 g) och löstes upp genom behandling med natriumhydroxid av 35 Bè under omrörning till pH 12. Efter uppvärmning till 50°C tillsättes 20%-ig (NH4)2S (1 ml) och fällningen filtreras i vakuum. Till den filtrerade lösningen tillsättes 99%-ig myrsyra under omrörning tills man uppnår ett pH av 3,5-4. Den erhållna suspensionen centrifugeras, fällningen tvättas upprepade gånger med avjoniserat vatten och torkas i vakuum vid 70°C för att ge 2,2 g råprodukt, vilken efter kristallisation i 9596-ig etanol ger ren (+) 2-(4--(l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl)- propionsyra (2 g), smältpunkt 207-208°C, bflšo + 77,410 (c = 1%, DMF). l2 Exempel 4 En suspension av (i) Z-(lwaminofenyßsmörsyra (100 g) och L(+)- vinsyra (83,7 g) uppvärmes till âterloppskokning i vattenfri etanol (2000 ml) till fullständig upplösning och det erhållna saltet får kristallisera under en dag vid rumstemperatur. Fällningen filtreras och omkristalliseras ur vattenfri etanol. Det erhållna saltet torkas l vakuum vid 50°C för att ge 70 g högervridande tartrat, (o: )É0 +57° (c = 1%, DMF). För att frigöra den optiskt aktiva syran slammas saltet upp i vatten och sedan tillsättes natriumhydroxid till ett pH av omkring 4-5. Den erhållna suspensionen filtreras och fällningen tvättas med vatten och torkas i vakuum vid 600C för att ge (+) Z-(lß- aminofenyl)smörsyra (35 g), smältpunkt l57-l58°C, (Gdâo + 75° (c = 0,l%, MeOH).

Alla moderlutarna från den ursprungliga filtreringen och om- kristallisationerna av tartratet slås ihop och indunstas till torrhet i vakuum.

Den erhållna fasta återstoden löses upp i vatten (600 ml, 5 vol.) och kalciumhydroxid (#0 g) tillsättes. Suspensionen uppvärmes under omrörning till 50°C. Efter 5 timmar filtreras utfällt kalciumtartrat av och L(+)-vinsyra âtervinnes genom surgörning och âterföres. Den filtrerade vattenlösningen behandlas med 35%-ig natriumhydroxid (200 g), indunstas vid atmosfärstryck till halva volymen och uppvärmes sedan under äterloppskokning.

Efter 214 timmar surgöres lösningen och fällningen uppsamlas genom filtrering, tvättning med vatten och torkas i vakuum vid 60°C för att ge 50 g återvunnen racemisk (I) Z-(ll-aminofenyl)smörsyra, smältpunkt 143- iuwc, (eng) o° (c = 0,196, MeoH).

Exempel 5 En blandning av phtalsyraanhydrid (8,5 g) och (+) 2-(4-aminofenyl)- smörsyra (9 g) i isättika (140 ml) uppvärmes under âterloppskokning i 8 timmar och kyles sedan omkring 20°C. Den erhållna fällningen filtreras, tvättas med vatten (100 ml) och torkas i vakuum vid 50°C för att erhålla (+) 2-(4-(1,3-dioxo-Z-isoindolinyl)fenyl)smörsyra (l3,# g), smältpunkt 234-237°C, (MÉG + 710 (c = 1%, DMF).

Exempel 6 En blandning av o-phtalsyraanhydrid (l7,8 g), 35%-ig natrium- hydroxid (15 g) och (+) Z-(lø-aminofenyUbutyriltartrat (l2,7 g) uppvärmes till âterloppskokning i 6 timmar och kyles sedan till omkring 50°C. Den erhållna 500 TH) 13 fällningen filtreras, tvättas med vatten av 50°C (100 ml) och torkas i vakuum vid 50°C för att erhålla (+) 2-(4-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl)fenyl)smörsyra (10 s), smäirpunk: zaa-zawc, (onšo + 710 (c = 1%, DMF).

Exempel 7 Till en lösning av (+) 2-(4-(1ß-dioxo-Z-isoindolinyl)fenyl)smörsyra (ll g) i 99%-ig myrsyra (200 ml) tillsättes zinkpulver (18 g) under omrörning.

Blandningen uppvärmes till återloppskokning i 8 timmar och indunstas sedan i vakuum till torrhet. Återstoden slammas upp i utspädd svavelsyra (125 ml) och omröres. Den efter filtrering erhållna fasta produkten slammas upp i vatten (150 ml) och löses upp genom tillsats av utspädd natriumhydroxid till pH l2. Efter avlägsnande av de tunga metallerna genom behandling med 20%-ig (NH4)2S surgöres lösningen till pH 4,5 med myrsyra och den sålunda erhållna fällningen filtreras, tvättas med vatten och torkas i vakuum vid 70°C.

Råprodukten kristalliseras ur etanol (85 ml, 8 vol.) för att ge (+) 2-(l+-(l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl)smörsyra (8,2 g), smältpunkt l97-l98°C, (oaâo + s3° (c = 1%, DMF).

Exempel 8 Tabletter, vardera vägande 0,150 g och innehållande 25 mg aktiv substans, kan tillverkas lenligt följande: Komposition för l0 000 tabletter: (+) 2-(4-(1-oxo-Z-isoindolinyl)fenyl)smörsyra 250 g Lactos 800 g Majsstärkelse #15 g Talkpulver 30 g Magnesiumstearat 5 g (+) Z-(Q-(l-oxo-Z-isoindolinyl)fenyl)smörsyra, lactos och halva mängden majsstärkelse blandas. Blandningen tvingas sedan genom en sikt med maskstorleken 0,5 mm. Majsstärkelse (10 g) slammas upp i varmt vatten (90 ml) och den erhållna pastan användes för att granulera pulvret. Granulatet torkas, finfördelas på en sikt med en masköppning av 1,4 mm, varefter den återstående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat tillsättes, blandas omsorgsfullt och processas till tabletter.

Claims (20)

/ï PATENTKRAV

1. l. Förfarande för framställning av en optiskt aktiv förening med formeln (I) CH-COOR :Bil (I) f | 1 -_ 0 =. R i vilken R betecknar en C 1-C4-alkylgrupp, och Rl betecknar väte, en C l-Cq- alkylgrupp eller en grupp -(CH2)n-N íåš, i vilken Il är l eller 2 och vardera av Rg och R3, vilka kan vara lika eller olika, betecknar väte eller en C l-Cq- alkylgrupp, eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav, vilket förfarande innefattar: (a) att en racemisk förening med formeln (II) E NÜCH-coonl (II) 2 I R i vilken R och R 1 har ovan angiven betydelse, uppdelas i sina optiska isomerer för att ge en optiskt aktiv förening med formel (II) såsom sådan eller i form av ett salt, (b) att en sålunda erhållen, optiskt aktiv förening med formeln (II) reageras som sådan eller i form av ett salt med g-phtalsyraanhydrid för att ge en optiskt aktiv phtalimidoförening med formel (III) O. m, / O R 500 710 .o /3 där R och R 1 har ovan angiven betydelse, och (c) att den optiskt aktiva föreningen med formel (III) reduceras och om så önskas att en sålunda erhâllen, optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken R 1 betecknar väte, förestras för att ge en motsvarande optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken R1 betecknar en C1-C4- alkylgrupp eller en ovan definierad grupp -(CH2)n-N eller att den överföres till ett salt medelst en fysiologiskt godtagbar bas för att ge ett fysiologiskt godtagbart salt därav.

2. Förfarande enligt krav l, i vilket den racemiska föreningen med formel (II) delas upp med hjälp av en optiskt aktiv syra i steg (a).

3. Förfarande enligt krav 2, i vilket nämnda syra utgöres av optiskt aktiv vinsyra, mandelsyra, dibenzoyltartrat eller kamfersulfonsyra.

4. Förfarande enligt något av föregående krav, i vilket R betecknar en metyl- eller etylgrupp och RI betecknar väte i den i steg (a) använda racemiska föreningen med formel (II).

5. Förfarande enligt något av föregående krav, i vilket den höger- vridande isomeren med formeln (II) separeras i steg (a) för användning i steg (b).

6. Förfarande enligt något av föregående krav, i vilket isomeren med formel (II), som separeras i steg (a) och inte erfordras för användning i steg (b), racemiseras och âterföres för användning i steg (a).

7. Förfarande för framställning av en optiskt aktiv förening med formel (I) enligt krav l, eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav, vilket förfarande innefattar att en optiskt aktiv förening med den i krav l definierade formeln (III) reduceras och, om så önskas, att en sålunda erhållen optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken R 1 betecknar väte, förestras för att ge en motsvarande optiskt aktiv förening med formel (I), i vilken R 1 betecknar en C l-Cq-alkylgrupp eller en i krav I definierad grupp _(CI-I2)n-N eller att den överföres till ett salt medelst en fysiologiskt godtagbar bas för att ge ett fysiologiskt godtagbart salt därav. _

8. Förfarande enligt krav 7, i vilket R betecknar en metyl- eller etylgrupp och RI betecknar väte i föreningen med formel (III).

9. Förfarande enligt något av kraven l till 8, vilket vidare innefattar beredning av den sålunda erhållna produkten med en inert bärare eller konstituens. (ri /b

10. Ett förfarande för framställning av en optiskt aktiv förening med den i krav 1 definierade formeln (III), vilken utgör en mellanprodukt vid förfarandet, vilket innefattar att en optiskt aktiv isomer med den i krav 1 definierade formeln (II) reageras med g-phtalsyraanhydrid.

11. En optiskt aktiv högervridande isomer med den i krav 1 angivna formeln (I) framställbar genom förfarandet enligt något av kraven 1 - 9, i vilken R betecknar en etylgrupp, och fysiologiskt godtagbara salter därav.

12. En högervridande isomer enligt krav 11, vilken utgöres av före- ningen (+) 2-(4-(1-oxo-2-isoindolinyl)fenyl)smörsyra och fysiologiskt godtag- bara salter därav.

13. En farmaceutisk komposition, innefattande en inert bärare eller konstituens och, såsom aktiv substans, en högervridande isomer med den i krav 1 definierade formeln (I), framställbar genom förfarandet enligt något av kraven 1-9, i vilken R betecknar en etylgrupp, eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav enligt krav 11 eller 12.

14. En farmaceutisk komposition enligt krav 13 för användning såsom trombocytaggregeringsinhibitor.

15. En farmaceutisk komposition enligt krav 14 för användning vid behandling av claudicatiointermittens.

16. En högervridande isomer med i krav 1 definierad formel (I) framställbar genom förfarandet enligt något av kraven 1-9, i vilken R betecknar en etylgrupp, eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav enligt krav 11 eller 12 för användning såsom trombocytaggregeringsinhibitor.

17. En högervridande isomer med formel (I) enligt krav 16 för användning vid behandling av cladicatiointermittens.

18. En optiskt aktiv mellanprodukt, framställbar genom förfarandet enligt något av kraven 1-10 med den i krav 1 definierade formeln (III), i vilken R betecknar en etylgrupp.

19. Användning av en högervridande isomer med den i krav 1 definie- rade formeln (I), i vilken R betecknar en etylgrupp, eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav enligt krav 11 eller 12 för framställning av en farmaceutisk komposition för användning såsom trombocytaggregeringsinhibi- tor.

20. Användning av en högervridande isomer med formeln (I) enligt krav 19 för framställning av en farmaceutisk komposition för användning vid behandling av cladicatiointermittens.