JPS63238058A - 光学活性なオキソ―イソインドリニル誘導体の製法 - Google Patents

光学活性なオキソ―イソインドリニル誘導体の製法

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JPS63238058A
JPS63238058A JP63055954A JP5595488A JPS63238058A JP S63238058 A JPS63238058 A JP S63238058A JP 63055954 A JP63055954 A JP 63055954A JP 5595488 A JP5595488 A JP 5595488A JP S63238058 A JPS63238058 A JP S63238058A
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学的に活性なオキソ−イソインドリニル誘
導体の製造方法と、幾つかの特定の光学活性なオキソ−
イソインドリニル化合物とに係わる。
英国特許第１，３４４，６６３号は、次の式（Ａ）〔式
中、Ｒは水素あるいはＣ６〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１
は水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキルあるいは基Ｒ，。
す、また互いに同じであっても相違してもよいＲ２及び
Ｒ１はそれぞれ水素あるいは０１〜Ｃ，アルキルである
〕の１−オキソ−２−イソインドリン化合物に係わる。
この特許にはラセミ化合物しか開示されておらず、光学
活性誘導体については一切言及も確認もされていない。
西独特許出願筒２２５８０８８号には上記式の光学活性
異性体が一般的に開示されている。しかし、明白に言及
及び確認されているのはＲがメチルであり、Ｒ１が水素
である式（Ａ）の光学異性体のみである。西独特許出願
筒２２５８０８８号の光学活性化合物は、英国特許第１
，３４４，６６３号のベルギーでの対応特許であるベル
ギー特許第７７４，８９５号にラセミ化合物に関して記
載されているようにして製造されるものとされている。
英国特許第１，３４４，６６３号において報告されてい
る一合成方法によれば、上記式（Ａ）のラセミ化合物は
、〇−無水フタル酸を式（Ｂ） 〔式中、Ｒ及びＲ１は上記に規定したとおりである〕の
望ましいラセミｐ−アミノフェニル酢酸誘導体と反応さ
せて得られる、式（Ｃ） 〔式中、Ｒ及びＲｏは上記に規定したとおりである〕を
有するラセミフタルイミド化合物を還元して得ることが
できる。
即ち、先行技術によれば、式（Ａ）の光学活性化合物は （ｉ）　　式（Ｂ）のラセミ化合物を〇−無水フタル酸
と反応させて、式（Ｃ）の対応するラセミフタルイミド
化合物を得ること、 にｉ）得られた式（Ｃ）のラセミフタルイミド化合物を
還元して、式（Ａ）の対応するラセミ１−オキソ−２−
イソインドリン化合物を得ること、及び （ｉｉｉ）　　得られたラセミ１−オキソ−２−イソイ
ンドリン化合物を式（Ａ）の単一光学異性体に分割する
こと によって製造することができる。
今回、光学的分割を合成の１＆後に、即ち最終化合物に
おいてではなくより早い段階に実施することを特徴とす
る新規な方法によって、同じ式（Ａ）の光学活性な１−
オキソ−２−イソインドリン化合物をより有利に調製し
得ることが判明した。
従って本発明は、式（１） 〔式中、ＲはＣ１〜Ｃ，アルキルであり、Ｒ５は水素、
Ｃ３〜Ｃ４アルキルあるいは−（ＣＨ，）、、−Ｎ＜　
　で、その際ｎは１あるいは２であり、また互いに同じ
であっても相違してもよいＲ２及びＲ１はそれぞれ水素
あるいはＣＩ〜Ｃ４アルキルである〕の光学活性化合物
、並びにＲ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の生理
学的に許容可能な塩基との塩の新規な製造方法の提供を
第一の目的とする。
更に本発明は、既に述べたように西独特許出願筒２２５
８０８８号において特定的に確認されていない、Ｒがエ
チルである上記式（１）を有する光学的に活性な右旋性
異性体の提供を第二の目的とする。
本発明が第一に提供する新規な方法では、（ａ）　　式
（ＩＩ） 〔式中、Ｒ及びＲ１は上記に規定したとおりである〕の
ラセミ化合物をその光学異性体に分割して、式（ＩＩ）
の光学活性化合物をそれ自体としてかあるいは塩として
得ること、 （ｂ）　　それ自体としてかあるいは塩として上記のよ
うに得られた式（ＩＩ）の光学活性化合物を〇−無水フ
タル酸と反応させて、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ及びＲ１
は上記に規定したとおりである〕の光学活性フタルイミ
ド化合物を得ること、及び （ｃ）　　式（ＩＩＩ）の光学活性化合物を還元し、か
つ所望であれば、こうして得られるＲ１が水素である式
＜１＞の光学活性化合物をエステル化して応する式（Ｉ
ＩＩ）の光学活性化合物を得、あるいはＲ１が水素であ
る上記式（１）化合物を生理学的に許容可能な塩基で塩
化して、該化合物の生理学的に許容可能な塩を得る ことによって式（ＩＩＩ）の光学活性化合物が製造され
る。
上記式（１）において、０１〜Ｃ，アルキル基は好まし
くはメチルあるいはエチルである。
Ｒ＋ るか、あるいは共にメチル基である。
好ましくは、式（１）においてＲはメチルあるいはエチ
ルであり、またＲ１は水素、メチルあるいはエチルで、
最も好ましくは水素である。
Ｒ＋が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の生理学的に許
容可能な塩基との塩には、例えばナトリウムあるいはカ
リウムのようなアルカリ金属の水酸化物、例えばカルシ
ウムあるいはマグネシウムのようなアルカリ土類金属の
水酸化物といった生理学的に許容可能な無機塩基か、あ
るいは例えばトリエチルアミン、ベンジルアミンあるい
はとリジンのような脂肪族、芳香族あるいは複素環式ア
ミンや、ジメチルエタノールや、例えばリシン、アルギ
ニンなどのアミノ酸やベタインといっな生理学的に許容
可能な有機塩基との塩などが含まれる。
“右旋性″という語、もしくは記号“（＋）″は、化合
物をジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）あるいはメ
タノール（ＭｅＯＨ）あるいはエタノール（Ｅｔ○Ｈ）
に溶解させた稀釈溶液（化合物含量０．１〜１％）が波
長的５８９１ｉの光を用いた場合室温で正回転を示す１
ヒ合物に付す。
同様に、“左旋性”という語、もしくは記号”（−）”
は、上記のような稀釈溶液が上記と同一条件下に負回転
を示す化合物に付す。
好ましい式（ＩＩＩ）の光学活性化合物は“右旋性”即
ち“（＋）”の異性体である。なぜなら、該異性体は゛
左旋性”即ち“（−）”の異性体に比べて高い生物学的
活性、特に鎮痛及び抗炎症活性並びに血小板凝集抑制活
性を示すからである。
既に述べたように、光学的分割を合成の早い段階で実施
する、本発明による式（ＩＩＩ）の光学活性な１−オキ
ソ−２−イソインドリン化合物の新規な製造方法は、光
学的分割を合成の最後に、即ち式（１）化合物において
実施する先行技術による公知方法に比べて、特に経済的
な観点から盟著な利点をもたらす。
実際、最終的な式（Ｉ）の１−オキソ−２−イソインド
リン化合物を分割すると、少なくとも次のような甚だし
い不都合を招く。
最も不都合なことは、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物の光
学的分割に由来する望ましくない異性体、即ち左旋性の
対掌体を工程全体を通して再利用し得ないことである。
上記対掌体をラセミ化によって回収しても、特に１−オ
キソ−２−イソインドリン分子が不安定である結果排除
し難い分解生成物が形成されるため収率は低い０回収可
能なラセミ生成物はいずれにせよ純粋でない、そのよう
な生成物の光学的分割を試みたところ、収率並びに達成
される光学的純度の点で不十分な結果しか得られないこ
とが判明した。
上記の結果、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物の分割に由来
する望ましくない光学異性体の殆どが失われる。
このことは、分割ステップの最後に望ましくない異性体
と共に望ましい右旋性異性体が高比率で廃棄／喪失され
ることを考慮した場合コスト的に非常に不利である。例
えば西独特許出願第２２５８０８８号の実施例に報告さ
れた分割収率を参照されたい。
更に、Ｒ３が水素である式（ＩＩＩ）の化合物を分割す
るために光学活性な塩基を用いなければならず、光学活
性塩基で特に上記西独特許出願に示されているような塩
基、即ちα−メチルベンジルアミン、キニン、キニジン
、シンコニン、シンコニジン、エフェドリン、ブルシン
、モルフイン、ヨヒンビン、ペンゼドリン、メンチルア
ミン、α−（１−ナフチル）−エチルアミン及び２−ア
ミノブタンは公知のように通常きわめて高価である。
そのうえ、これらの高価な塩基を定量的に回収すること
は通常不可能であり、このことも最終ステップのコスト
に甚だしい影響を及ぼす。
本発明の新規な方法は、上述した諸欠点をある程度克服
し得る点で公知方法より改良されており、式（ＩＩＩ）
の光学活性な１−オキソ−２−イソインドリン化合物を
はるかに安価に、かつ工業的に生産可能な方法である。
本発明の新規な方法の主要な利点は、光学的分割を合成
の非常に早い段階に式（ＩＩ）の化合物において実施す
ることによって、完全に再、塑用し得る望ましくない異
性体をほぼ定量的に回収できるようになることである。
上記望ましくない異性体は非常に高い収率でラセミ化で
きる。なぜなら、式（ＩＩ）化合物はラセミ化条件下に
完全に安定であり、従って分解生成物は形成されないか
らである。
本発明方法によれば、収率の低下を伴わず、かつ補足的
な精製を必要とせずに望ましくない異性体の総てを所望
異性体の処理に由来する残留液と共に製造サイクル中に
再導入することができる。
望ましくない異性体をほぼ完全に回収することによって
、大幅に収率を改善し、コストを低減することが可能と
なる。望ましくない異性体の回収について考慮しつつ収
率を比較すると、式（ＩＩ）化合物を分割した場合の収
率は式（ＩＩＩ）の最終化合物を分割した場合の収率の
少なくとも２倍となる。
更に、望ましくない異性体をほぼ完全に回収し得るため
、工程に必要な式（ＩＩ）化合物の量を著しく低減でき
ることは明らかであり、従って式（ＩＩ）中間化合物、
並びに該中間化合物を蜘造するべく前段で実施する合成
において用いる出発物質及び反応物質を著しく節約する
ことができる。
そのうえ、本発明方法による式（Ｕ）化合物の光学的分
割は好ましくは、例えば光学的に活性な酒石酸、マンデ
ル酸、ジベンゾイル酒′石酸あるいは樟脳スルホン酸の
ような光学活性酸を用いて実施する。公知のように、光
学活性酸は通常光学活性塩基よりはるかに安価であり（
−例として（＋）酒石酸の場合を挙げると、この酸のコ
ストは（＋）α−メチルベンジルアミンのコストのせい
ぜい１／１０である）、また光学活性酸は光学活性塩基
とは対照的に定量的回収が可能であり、それによってコ
ストは更に低下する。
本発明の方法によれば、非常に高い光学的純度を有する
式（Ｕ）の光学活性化合物が得られ、かつその後の合成
諸段階において光学活性の損失は観察されない。
このことから、本発明の新規な方法が該方法に最も類似
した先行技術による式（ＩＩＩ）の光学活性化合物の製
造方法よりはるかに有利であることはきわめて明らかで
ある。なぜなら、本発明方法はより高い収率並びにより
低いコストをもたらすと同時に工業生産に適合する方法
であるからである。
本発明は、式（Ｉ）の光学活性な１−オキソ−２＝イソ
インドリン化合物の合成をより経済的に、かつ工業生産
上より有利に実現する。
本発明の新規な方法の分割ステップ（ａ）は好ましくは
、既に述べたように例えば光学的に活性な酒石酸、マン
デル酸、ジベンゾイル酒石酸及び樟脳スルホン酸の中か
ら選択した光学活性酸を用いて実施する。
式（ＩＩ）のラセミ化合物を、例えば上段に特定したも
ののうちの一つである光学活性酸と、例えば水、メチル
、エチルあるいはイソプロピルアルコールといった脂肪
酸アルコール、アセトン、アセトニトリルあるいはメチ
ルエチルケトンのような適当な溶剤中で反応させ、その
際温度は室温から約１００℃までの間とし得、また反応
時間は例えば数分から２４時間までの間とする。
特に好ましい酸はＬ（＋）酒石酸であり、また特に好ま
しい溶剤は水である。
得られた光学活性塩をその混合物から通常の方法で、即
ち例えば濾過あるいは遠心分離によってか、あるいは分
別結晶によって分離し、単離した所望の光学活性塩を鹸
化して対応する式（Ｉ［）の光学活性アミノ化合物を遊
離させるか、あるいは語基をそのまま次の、ステップ（
ｂ）による〇−無水フタル酸との反応に用いる。
鹸化は、例えば水酸化ナトリウムあるいはカリウムとい
ったアルカリ金属水酸化物を用いて、室温程度から３０
〜４０℃あたりまでの温度の水性媒体中で実施し得る。
先に述べたように、化合物（ＩＩ）の光学的分割は光学
活性酸を用いて実施することが好ましいが、所望であれ
ばＲ１が水素である式（ＩＩ）の化合物の光学的分割は
例えば先に言及したもののうちの一つである光学活性塩
基を用いて実施することも、成果において劣りはするが
可能である。その場合、式（ＩＩ）化合物の対応する光
学活性塩からの遊には、例えば通常操作により水性媒体
中で塩酸と反応させるような酸処理によって実現する。
所望異性体の処理によって生じた全残留液を合わせて、
望ましくない異性体並びに場合によって存在する分割さ
れない生成物の回収及び再利用のため呻ラセミ化する。
ラセミ化は好ましくは塩基処理によって実施し、その際
、塩基として例えば濃縮水酸化ナトリウムあるいはカリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いて水性媒体中
で、例えば溶剤の沸点のような高温で処理することが好
ましい。
回収した式（ＩＩ）のラセミ化合物は、循環させて製造
サイクル中に戻す。
〇−無水フタル酸との反応用として式（Ｉ［）の光学異
性体の塩を用いる場合、語基は、既に述べたように分割
ステップ（ａ）から得られる塩そのものであり、即ち好
ましい手法によれば式（ＩＩ）のラセミ化合物の分割に
用いた酸、例えばＬ（←）酒石酸との塩である。
方法ステップ（ｂ）による、ステップ（ａ）から得られ
た所望の式（ＩＩ）の光学異性体と〇−無水フタル酸と
の反応は、例えば水あるいは酢酸のような極性で、かつ
好ましくは水性の溶剤中で、例えば約５０℃から約１６
０℃までの間であり得る温度に加熱することによって実
現し得る。
方法ステップ（ｃ）による式（ＩＩＩ）の光学活性化合
物の還元は、例えば好ましくは亜鉛及び蟻酸であるかあ
るいは亜鉛及び酢酸であり得る適当な還元剤を用いて、
好ましくは窒素雰囲気下に温度約６０〜約１６０℃、好
ましくは還流温度で、この種の還元に関し有機化学の分
野で文献により公知である手法に従って実現し得る。
得られる式（ＩＩＩ）の光学活性化合物は通常の方法で
、即ち例えばエタノールのような脂肪酸アルコールなど
であり得る適当な溶剤からの晶出等によって精製するこ
とができる。
Ｒ＋が水素である式（ＩＩＩ）の光学活性化合物を場合
ある対応化合物を得る時にも、また式（Ｉ）の光学活性
化合物の塩化にも通常の方法を用い得る０式（ＩＩ）の
出発ラセミ化合物は公知化合物であり、あるいはまた公
知化合物から公知方法で製造してもよい。例えば、式（
ＩＩ）の出発化合物は、対応するニトロ誘導体を公知手
法によって、即ち例えばメタノール、エタノールといっ
たＣ３〜Ｃ６脂肪酸アルコール、水あるいは氷酢酸など
のような不活性溶剤中で５％パラジウム／炭素において
ほぼ室温で実施する水素添加等によって還元することに
より製造することができる。
上記ニトロ誘導体も公知化合物であり、あるいはまた公
知化合物から公知方法で製造してもよい。
既に述べたように、本発明は、Ｒがエチルである上記式
（ＩＩＩ）の光学活性右旋性異性体をその生理学的に許
容可能な塩を含めて提供することを第二の目的とする。
上記のような化合物のうちで好ましいものは、化合物（
＋）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）
フェニルコブチル酸（右旋性異性体）とその生理学的に
許容可能な塩である。
上記式（ＩＩＩ）の光学活性フタルイミド化合物、特に
右旋性異性体の提供も、本発明の目的である。
本発明の新規な方法によって得られる式（ＩＩＩ）の光
学活性化合物は、優れた鎮痛及び抗炎症活性を有するう
えに、特にＲがエチルである式（１）化合物類では高い
血小板凝集抑制活性をも示す。
上記化合物の抗血小板凝集活性は、異なる化学構造を有
する化合物との比較においても同じ構造を有するラセミ
化合物との比較においてもきわめて僅かな投与量で発揮
される。
次表に掲げた血小板凝集抑制データから、例えば、本発
明の光学活性化合物（＋＞２−［４−（１−オキソ−２
−イソインドリニル）フェニルコブチル酸が例えば米国
特許第４，０１０，２７４号に開示された対応ラセミ化
合物より生物学的に優れていることが明らかである０表
示データは、試験化合物の、モルモット及びヒト各々の
富血小板血漿（Ｐ　ＲＰ　）において２ｍｃｇ／ｍｌの
コラーゲンによって誘発した血小板凝集に対する抑制効
果を評価して得た。
血小板凝集抑制効果をＥＤ、。値として、即ち誘発した
凝集を対照との比較において３０％抑制する投与量で表
す。
友−Ｌ 本発明の光学活性化合物、特にＲがエチルである式（Ｉ
ＩＩ）の化合物はその抗凝集活性の点で、大脳循環、冠
循環あるいは末梢循環の閉塞性虚血動脈疾患の予防及び
治療に有用であり得る。本発明化合物は特に、例えば間
欠性踵行の治療に適用することが可能である。
本発明化合物は、バイパス移植、動脈内膜切除、経皮的
経内腔血管形成等の後の開通性の維持、静脈血栓塞栓症
の予防、並びに体外循環での血栓症の予防にも有用であ
り得る。
本発明の化合物は、徐放性処方を含めた通常の治療処方
を用いて投与することができる。本発明化合物は好まし
くは経口投与する。従って、好ましい薬剤組成物は、有
効成分を例えばタルク、スターチ、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、セルロース等のような通常の固
体賦形剤と混合したタブレット、カプセル、ビル等であ
る。
ヒトへの経口投与に適した１日投与量は、成人で約２５
ｍｇから約２００ｍｇまでであり得る。好ましくは、本
発明化合物は１日２回投与する。
本発明化合物の治療投与量における毒性は非常に低く、
従って本発明化合物は安全に治療に用いることができる
。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって更に詳述す
る。
略号゛″Ｄ　Ｍ　Ｆ　”はジメチルホルムアミドのこと
である。
実」１倒」− （±）２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（４，
３４ｇ）及びＬ（十）酒石酸（３，９４ｇ）を脱イオン
水（２８，０４ｇ）に混入した混合物を攪拌下に８０℃
で１０分間加熱する。固体物質が完全に溶解した後、溶
液を攪拌下に自然に室温に到達するまで放置し、その後
頁に２４時間攪拌する。温度を２０℃にし、析出しな左
旋性の酒石酸塩（Ａ）を遠心分離によって分離して、ラ
セミ化による回収のために除去する。
右旋性の酒石酸塩を含有する溶液を４０〜４５℃で真空
下に濃縮する。温度を３０〜３２℃にした後に、３５Ｂ
ａ水酸化ナトリウム（１，０４ｇ）を１０分間を要して
添加する。混合物を３０℃で３０分間攪拌し、遠心分離
して析出物を収集し、収集した析出物を冷水で洗浄し、
かつ乾燥して、ｎ＋、ｐ、が１７２〜１７４℃であり、
［αコツが＋７３．４°（ｃ　＝０．１％、ＥｔＯＨ）
である（＋）２−（４−アミノフェニｌし）プロピオン
酸（１，３６ｇ）を得る。
右旋性酸の遠心分離及び洗浄から得られる母液を、左旋
性酒石酸塩（Ａ）及び水（１３ｇ）と合わせる。
混合物に消石灰（３，８ｇ）を添加し、懸濁液を５０℃
に加熱してこの温度に４．５時間維持する。析出した酒
石酸カルシウムを分離するべく熱い懸濁液を遠心分離機
に掛け、分離した酒石酸カルシウムを室温において水で
洗浄する。遠心分離及び洗浄から得られる母液を合わせ
、３５Ｂａ水酸化ナトリウム（１０，１ｇ）を添加する
。反応混合物を還流させ、蒸留によって幾らかの水分（
２４ｇ）を除去した後還流温度に２２時間維持する。０
℃から±５℃までの間の温度に冷却後、３２％塩酸水溶
液を添加してｐｌ＋を４．３とする。懸濁液を１５〜２
０℃にして遠心分離する。固体を水で洗浄して乾燥し、
輪、ｐ、１４６〜１４８℃のラセミ（±）２−（４−ア
ミノフェニル）プロピオン酸２．５２ｇを回収する。
及１九よ 氷酢酸（１７ｇ）に無水フタル酸（３，５６ｇ）及び（
＋）２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（３，７
８ｇ）を厘次攪拌下に添加する。攪拌下に１１８℃で８
時間還流させた後、反応混合物を放置して緩慢に室温に
到達させ、その後２０℃で更に２時間攪拌する。懸濁液
を遠心分離し、固体を水で十分に洗浄し、かつ真空下に
７０℃で乾燥して、ｍ、ｐ、が２３４〜２３６℃、［α
］″：が＋６８°（Ｃ＝１％、ＤＭＦ＞で−ある（＋）
２−［４−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル
）フェニル］プロピオン酸（５，８４ｇ＞を得る。
実」１舛」− 窒素雰囲気下に攪拌しつつ操作して、９９％蟻酸（３７
，５ｇ）に８５％亜鉛末（３，２５ｇ）及び（＋）２−
［４−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル）フ
ェニル］プロピオン酸（２，５ｇ）を順次添加する。還
流温度で８時間沸騰させた後、反応混合物を６０℃に冷
却し、蒸留によって蟻酸を除去する。残渣を水（２５ｇ
＞と９６％硫酸（５，６ｇ）とから得られる硫酸混合物
に取り、得られた懸濁液を窒素雰囲気下に攪拌しつつ５
０℃で３０分間加熱する。冷却後、混合物を遠心分離す
る。固体を水で繰り返し洗浄し、脱イオン水（３０ｇ）
に懸濁させ、かつ攪拌下に３５８ａ水酸化ナトリウムで
処理してｐ　１１１２とすることにより溶解させる。　
５０℃に加熱ｆｌｋ２０％（Ｎ）Ｉ−）ｚｓ（１ｍｌ＞
を添加し、真空下に濾過を行なって析出物を分離する。
Ｐ液に９９％蟻酸を、ｐＨが３．５〜４に達するまで攪
拌下に添加する。得られた懸濁液を遠心分離し、固体を
脱イオン水で繰り返し洗浄し、かつ真空下に７０℃で乾
燥して２．２ｇの粗生成物を得、この粗生成物を９５％
工°タノールから晶出させて、ｍ、ｐ、が２０７〜２０
８°Ｃ１［α］′：が＋７７．４１°（Ｃ＝１％、ＤＭ
Ｆ＞である純粋な（＋）２−［４−（１−オキソ−２−
イソインドリニル）フェニル］プロピオン酸く２ｇ）を
得る。
実」ｌ舛Ａ− （±）２−（４−アミノフェニル）ブチル酸（１００ｇ
）及びＬ（十）酒石酸（８３，７ｇ）の懸濁液を完全に
溶解するまで無水エタノール（２０００ｍｌ＞中で還流
温度で加熱すると、その結果生じる塩が室温で１日間晶
出する。析出物を濾過によって分離し、かつ無水エタノ
ールから繰り返し晶出させる。得られた塩を真空下に５
０℃で乾燥して、［α］０が＋５７°（ｃ＝１％、ＤＭ
Ｆ）である右旋性酒石酸塩７０ｇを得る。
光学活性酸を遊離させるべく、上記塩を水に懸濁させた
後ｐｌ＋が約４〜５となるまで水酸化ナトリウムを添加
する。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、か
つ真空下に６０’Ｃで乾燥して、ｍ、ｐ、が１５７〜１
５８℃、［α］。が＋７５’（ｃ　＝　０．１％、Ｍｅ
ＯＨ）である（＋）２−（４−アミノフェニル）ブチル
酸（３５ｇ）を得る。
酒石酸塩の最初の濾過並びに再晶出に由来する全母液を
合わせ、真空下に蒸留乾固させる。得られた固体残渣を
水（６００ｍｌ、　５ｖｏ１．）に溶解させ、水酸化カ
ルシウム（４０ｇ＞を添加する。懸濁液を５０℃で攪拌
下に加熱する。５時間後、析出した酒石酸カルシウムを
濾過によって分離し、酸性化によってＬ（＋）酒石酸を
回収し、再利用する。水性ｒ液を３５％木酸化ナトリウ
ム（２００ｇ）で処理し、元の体積の１７２となるまで
常圧蒸発させ、その後還流下に加熱する。
２４時間後溶液を酸性化し、析出物を濾過によって集め
、水で洗浄し、かつ真空下に６０℃で乾燥して、＋ｎ、
ｐ、が１４３〜１４４℃、［（Ｚ］２：がＯ’（ｃ　＝
０．１％。
ＭｅＯＨ＞であるラセミ〈±）２−（４−アミノフェニ
ル）ブチル酸５０ｇを回収する。
丸１１工 無水フタル酸（８，５ｇ）及び（＋）２−（４−アミノ
フェニル）ブチル酸（９ｇ）を氷酢酸（１４０ｍｌ）に
混入した混合物を還流下に８時間加熱し、その後約２０
℃で冷却する。生じた析出物を濾過によって分離し、水
（１００ｎ＋ｌ）で洗浄し、かつ真空下に５０℃で乾燥
して、―、ｐ、が２３４〜２３７℃、［α］フが＋７１
°（ｃ＝１％。
ＤＭＦ＞である（＋）２−［４−（１，３−ジオキソ−
２−イソインドリニル）フェニルコブチル酸（１３゜４
ｇ）を得る。
幻Ｅ桝ｊ工 〇−無水フタル酸（１７，８ｇ）と、３５％水酸化ナト
リウム（１５ｇ）と、（＋）２−（４−アミノフェニル
）ブチル酸酒石酸塩（１２，７ｇ）との混合物を還流温
度で６時間加熱し、その後約５０℃で冷却する。
生じた析出物を濾過によって分離し、５０℃の水（１０
０ｍｌ）で洗浄し、かつ真空下に５０℃で乾燥して、ｍ
、ｐ、が２３４〜２３７℃、［α］Ｄが＋７１”（ｃ＝
１％、ＤＭＦ）である（＋）２−［４−（１，３−ジオ
キソ−２−イソインドリニル）フェニルコブチル酸（１
０ｇ）を得る。
（＋）２−［４−（１，３−ジオキソ−２−イソインド
リニル）フェニルコブチル酸（ｌ１ｇ）を９９％蟻酸（
２００ｍ　ｌ　）に溶解させた溶液に、亜鉛末（１８ｇ
）を攪拌下に添加する。混合物を還流温度で８時間加熱
し、その後真空下に蒸発乾固させる。残渣を稀硫酸（１
２５ｍｌ）に懸濁させ、攪拌する。濾過後に得られた固
体を水（１５０ｍｌ）に懸濁させ、かつ稀釈した水酸化
すｌ・リウムをｐＨ１２となるまで添加することによっ
て溶解させる。２０％（ＮＨ４）２Ｓでの処理によって
重金属を除去した後、溶液を蟻酸で酸性化して９１１４
．５とし、その結果生じる固体を濾過によって分離し、
水で洗浄し、かつ真空下に７０℃で乾燥する。　粗生成
物をエタノール（８５ｍｌ、　８ｖｏ１．）から晶出さ
せて、ｍ、ｐ、が１９７〜１９８℃、［α］Ｙが＋８３
゜（ｃ−１％、ＤＭＦ）である（＋）２−［４−（１−
オキソ−２−イソインドリニル）フェニルコブチル酸（
８，２ｇ）を得る。
夾ｍ 各々重量が０．１５０ｇであり、かつ２５Ｂの有効成分
を含有するタブレットを、次のようにして調製すること
が可能である。
タブレット１０，０００個当たりの組成：（＋）２−［
４−（１−オキソ− ２−イソインドリニル）フエ　　　　　　　２５０ｇニ
ル］ブチル酸 ラクトース　　　　　　　　　　　　　　８００ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　４１５ｇタルク粉
末　　　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　５ｇ（＋＞２−［４−（１
−オキソ−２−イソインドリニル）フェニルコブチル酸
と、ラクトースと、１７２量のコーンスターチとを混合
する。混合物を網目寸法０．５ｍｍの篩に掛ける。コー
ンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍ　ｌ　）に懸濁さ
せ、得られたペーストを粉末の顆粒化に用いる。顆粒を
乾燥し、網目寸法１．４ｇｍの篩で粉砕し、その後残呈
のスターチと、タルクとステアリン酸マグネシウムとを
加え、入念に混合し、タブレットに加工する。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿１は
    水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルあるいは▲数式、化学式
    、表等があります▼で、その 際ｎは１あるいは２であり、また互いに同じであっても
    相違してもよいＲ＿２及びＲ＿３はそれぞれ水素あるい
    はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである〕の光学活性な化合物
    か、あるいはその生理学的に許容可能な塩を製造する方
    法であって、 （ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は前記に規定したとおりである〕
    のラセミ化合物をその光学異性体に分割して、式（II）
    の光学活性化合物をそれ自体としてかあるいは塩として
    得ること、 （ｂ）それ自体としてかあるいは塩として前記のように
    得られた式（II）の光学活性化合物をｏ−無水フタル酸
    と反応させて、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は前記に規定したとおりである〕
    の光学活性フタルイミド化合物を得ること、及び （ｃ）式（III）の光学活性化合物を還元し、かつ所望
    であれば、こうして得られるＲ＿１が水素である式（
    I ）の光学活性化合物をエステル化してＲ＿１がＣ＿１
    〜Ｃ＿４アルキルであるかあるいは前記に規定したよう
    な基▲数式、化学式、表等があります▼である対 応する式（ I ）の光学活性化合物を得、あるいはＲ＿
    １が水素である前記式（ I ）化合物を生理学的に許容
    可能な塩基で塩化して該化合物の生理学的に許容可能な
    塩を得ること を含む製造方法。
  2. （２）ステップ（ａ）において式（II）のラセミ化合物
    を光学活性酸で分割することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項に記載の方法。
  3. （３）前記酸が光学的に活性な酒石酸、マンデル酸、ジ
    ベンゾイル酒石酸あるいは樟脳スルホン酸であることを
    特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の方法。
  4. （４）ステップ（ａ）で用いる式（II）のラセミ化合物
    においてＲがメチルあるいはエチルであり、Ｒ＿１は水
    素であることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第
    ３項のいずれか１項に記載の方法。
  5. （５）ステップ（ｂ）で用いるべくステップ（ａ）にお
    いて式（II）の右旋性異性体を分離することを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記
    載の方法。
  6. （６）ステップ（ａ）で分離した、ステップ（ｂ）での
    使用が求められない式（II）の異性体をラセミ化してス
    テップ（ａ）で再利用することを特徴とする特許請求の
    範囲第１項から第５項のいずれか１項に記載の方法。
  7. （７）前記式（III）を有する光学活性化合物を還元し
    、かつ所望であれば、こうして得られるＲ＿１が水素で
    ある式（ I ）の光学活性化合物をエステル化してＲ＿
    １がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかあるいは前記に規
    定したような基▲数式、化学式、表等があります▼であ
    る対応する 式（ I ）の光学活性化合物を得、あるいはＲ＿１が水
    素である前記式（ I ）化合物を生理学的に許容可能な
    塩基で塩化して該化合物の生理学的に許容可能な塩を得
    ることを含む特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）
    の光学活性化合物か、あるいはその生理学的に許容可能
    な塩を製造する方法。
  8. （８）式（III）の化合物においてＲがメチルあるいは
    エチルであり、Ｒ＿１は水素であることを特徴とする特
    許請求の範囲第７項に記載の方法。
  9. （９）得られた生成物を不活性なキャリアあるいは賦形
    剤と共に処方することを更に含むことを特徴とする特許
    請求の範囲第１項から第８項のいずれか１項に記載の方
    法。
  10. （１０）Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項に示し
    た式（ I ）を有する光学的に活性な右旋性異性体とそ
    の生理学的に許容可能な塩。
  11. （１１）化合物（＋）２−［４−（１−オキソ−２−イ
    ソインドリニル）フェニル］ブチル酸であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１０項に記載の右旋性異性体と
    その生理学的に許容可能な塩。
  12. （１２）不活性なキャリアあるいは賦形剤を含み、かつ
    特許請求の範囲第１０項または第１１項に記載の、Ｒが
    エチルである特許請求の範囲第１項に規定したような式
    （ I ）を有する右旋性異性体あるいは該異性体の生理
    学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬剤組成物。
  13. （１３）血小板凝集抑制剤として用いられることを特徴
    とする特許請求の範囲第１２項に記載の薬剤組成物。
  14. （１４）間欠性跛行の治療に用いられることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。
  15. （１５）血小板凝集抑制剤として用いられることを特徴
    とする特許請求の範囲第１０項または第１１項に記載の
    、Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項に規定したよ
    うな式（ I ）を有する右旋性異性体あるいは該異性体
    の生理学的に許容可能な塩。
  16. （１６）間欠性跛行の治療に用いられることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１５項に記載の式（ I ）の右旋性
    異性体。
  17. （１７）特許請求の範囲第１０項または第１１項に記載
    の、Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項に規定した
    ような式（ I ）を有する右旋性異性体あるいは該異性
    体の生理学的に許容可能な塩の、血小板凝集抑制剤とし
    て用いられる薬剤組成物の調製における使用。
  18. （１８）特許請求の範囲第１７項に記載の式（ I ）の
    右旋性異性体の、間欠性跛行の治療に用いられる薬剤組
    成物の調製における使用。
  19. （１９）特許請求の範囲第１項に示した式（II）を有す
    る光学活性異性体をｏ−無水フタル酸と反応させること
    を含む特許請求の範囲第１項に示した式（III）を有す
    る光学活性化合物の製造方法。
  20. （２０）Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項に示し
    た式（III）を有する光学活性化合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
CN100400633C (zh) * 2006-03-30 2008-07-09 中国日用化学工业研究院 一种手洗餐具洗涤剂及制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258088A1 (de) * 1970-11-05 1974-04-18 Erba Carlo Spa Optisch aktive isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS516959A (en) * 1974-07-04 1976-01-20 Wakamoto Pharma Co Ltd Isoindorinjudotaino seizohoho
US4010274A (en) * 1973-07-27 1977-03-01 Carlo Erba Isoindoline derivatives having platelet anti-aggregating activity
DE4010274A1 (de) * 1989-03-30 1990-10-04 Clarion Co Ltd Traegersignalmoduliervorrichtung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1344663A (en) * 1970-11-10 1974-01-23 Erba Carlo Spa Isoindoline compounds
US4400520A (en) * 1980-09-10 1983-08-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Novel process for preparing isoindoline derivatives
IT1201408B (it) * 1985-03-22 1989-02-02 Montedison Spa Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258088A1 (de) * 1970-11-05 1974-04-18 Erba Carlo Spa Optisch aktive isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4010274A (en) * 1973-07-27 1977-03-01 Carlo Erba Isoindoline derivatives having platelet anti-aggregating activity
JPS516959A (en) * 1974-07-04 1976-01-20 Wakamoto Pharma Co Ltd Isoindorinjudotaino seizohoho
DE4010274A1 (de) * 1989-03-30 1990-10-04 Clarion Co Ltd Traegersignalmoduliervorrichtung

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