JP2712114B2 - 新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用 - Google Patents
新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式 で表される新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それ
の製造、並びに式 で表される生成物の光学異性体の製造におけるそれの使
用に関する。
の製造、並びに式 で表される生成物の光学異性体の製造におけるそれの使
用に関する。
顕著な抗不安（anxiolytic）、催眠、抗痙攣、抗てん
かんおよび筋弛緩特性を示す式（II）で表される生成物
および類似生成物は、米国特許US4,960,779の主題であ
る。式（II）で表される生成物の場合、その活性単位ま
たはエウトマー（eutomer）は右旋性（＋）異性体であ
ることが示されている。
かんおよび筋弛緩特性を示す式（II）で表される生成物
および類似生成物は、米国特許US4,960,779の主題であ
る。式（II）で表される生成物の場合、その活性単位ま
たはエウトマー（eutomer）は右旋性（＋）異性体であ
ることが示されている。
米国特許第4,960,779号に従い、式（II）で表される
生成物の光学異性体の分離は、キラル相クロマトグラフ
ィーを用いて実施され得る。しかしながら、この方法の
産業的応用は必ずしも遂行するのが便利ではない。
生成物の光学異性体の分離は、キラル相クロマトグラフ
ィーを用いて実施され得る。しかしながら、この方法の
産業的応用は必ずしも遂行するのが便利ではない。
キラル塩基との塩を生じさせた後、式（Ｉ）で表され
る生成物の右旋性異性体を環化させることで、式（II）
で表される生成物の右旋性異性体を生じさせることによ
る、式（II）で表される生成物の右旋性異性体の製造に
とって、不斉炭素原子と共に酸性および塩基性官能基を
有する式（Ｉ）で表される生成物が特に有利であること
をここに見い出し、そしてこれが本発明の主題である。
る生成物の右旋性異性体を環化させることで、式（II）
で表される生成物の右旋性異性体を生じさせることによ
る、式（II）で表される生成物の右旋性異性体の製造に
とって、不斉炭素原子と共に酸性および塩基性官能基を
有する式（Ｉ）で表される生成物が特に有利であること
をここに見い出し、そしてこれが本発明の主題である。
本発明に従い、式（II）で表されるラセミ生成物が有
するピロリノン環を塩基性媒体中で開環することによ
り、式（Ｉ）で表される生成物を得ることができる。
するピロリノン環を塩基性媒体中で開環することによ
り、式（Ｉ）で表される生成物を得ることができる。
一般に、このピロリノン環の開環は、無機塩基を用
い、０から50℃、好適には０から30℃の温度で実施され
る。
い、０から50℃、好適には０から30℃の温度で実施され
る。
一般に、この方法は、アルカリもしくはアルカリ土類
金属の水酸化物および炭酸塩もしくは重炭酸塩から選択
される無機塩基を過剰量で存在させ、式（II）で表され
る生成物の水系−有機溶液を攪拌することによって実施
される。無機塩基として水酸化ナトリウムを用いそして
水−ピリジン混合物の中で処理するのが特に有利であ
る。溶媒として水−ジオキサン混合物を用いてこの反応
を実施することも可能である。
金属の水酸化物および炭酸塩もしくは重炭酸塩から選択
される無機塩基を過剰量で存在させ、式（II）で表され
る生成物の水系−有機溶液を攪拌することによって実施
される。無機塩基として水酸化ナトリウムを用いそして
水−ピリジン混合物の中で処理するのが特に有利であ
る。溶媒として水−ジオキサン混合物を用いてこの反応
を実施することも可能である。
本発明に従い、式 で表される生成物に無機塩基を作用させることによって
も、式（Ｉ）で表される新規な生成物を得ることができ
る。
も、式（Ｉ）で表される新規な生成物を得ることができ
る。
一般に、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選択される
無機塩基を少なくとも２当量用いると同時に、０〜50
℃、好適には０から30℃の温度の水中もしくは水系有機
媒体中で処理を行う。水系有機媒体として好適にはピリ
ジン−水混合物を用いる。
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選択される
無機塩基を少なくとも２当量用いると同時に、０〜50
℃、好適には０から30℃の温度の水中もしくは水系有機
媒体中で処理を行う。水系有機媒体として好適にはピリ
ジン−水混合物を用いる。
一般式 ［式中、 Ｒは、直鎖もしくは分枝鎖中に１から10個の炭素原子を
有するアルキル基を表す］ で表される生成物を酸性媒体中で加水分解することによ
って、式（III）で表される生成物を得ることができ
る。
有するアルキル基を表す］ で表される生成物を酸性媒体中で加水分解することによ
って、式（III）で表される生成物を得ることができ
る。
一般に、この加水分解は、濃硫酸の如き強無機酸を用
いると同時に、０から50℃、好適には約20℃の温度で処
理することによって実施される。
いると同時に、０から50℃、好適には約20℃の温度で処
理することによって実施される。
式（III）および（IV）で表される生成物は、米国特
許第4,960,779号に記述されている条件下で入手可能で
ある。
許第4,960,779号に記述されている条件下で入手可能で
ある。
式（Ｉ）で表される新規な生成物は、酸性媒体そして
塩基性媒体中で連続抽出するなどの公知方法によって精
製され得る。
塩基性媒体中で連続抽出するなどの公知方法によって精
製され得る。
この式（Ｉ）で表される新規生成物は、酸類（塩酸、
メタンスルホン酸、しゅう酸、マレイン酸、フマル酸）
との付加塩に変換され得るか、或は無機（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム）または有機塩基との塩に変換さ
れ得る。
メタンスルホン酸、しゅう酸、マレイン酸、フマル酸）
との付加塩に変換され得るか、或は無機（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム）または有機塩基との塩に変換さ
れ得る。
式（II）で表される生成物のエウトマーを製造するに
は、以下に示す操作を連続して実施するのが特に有利で
ある。
は、以下に示す操作を連続して実施するのが特に有利で
ある。
１）キラル塩基またはキラル酸を用いて塩を生じさせ、 ２）光学異性体の１種を沈澱させ、 ３）その沈澱させた塩からか、或は任意に適当なキラル
塩基または適当なキラル酸を用いて別の塩を生じさせた
後の、その沈澱させた塩を含んでいる濾過母液から、式
（Ｉ）で表される生成物の右旋性光学異性体を放出さ
せ、そして次に、 ４）非ラセミ化条件下で、式（Ｉ）で表される生成物の
右旋性光学異性体を環化させて式（II）で表される生成
物の右旋性異性体を生じさせる。
塩基または適当なキラル酸を用いて別の塩を生じさせた
後の、その沈澱させた塩を含んでいる濾過母液から、式
（Ｉ）で表される生成物の右旋性光学異性体を放出さ
せ、そして次に、 ４）非ラセミ化条件下で、式（Ｉ）で表される生成物の
右旋性光学異性体を環化させて式（II）で表される生成
物の右旋性異性体を生じさせる。
このように、エタノールの如き適当な有機溶媒中で処
理するのと同時に、式（Ｉ）で表されるラセミ生成物と
（＋）−エフェドリンとの塩を生じさせることも可能で
ある。この式（Ｉ）で表される右旋性生成物と（＋）−
エフェドリンとの塩が沈澱して来る。強酸を用いてその
塩から追い出した式（Ｉ）で表される右旋性異性体を、
塩化メチレンの如き有機溶媒中、任意にイミダゾールま
たはピリジンの如き縮合剤の存在下で処理すると同時
に、塩化チオニルを用いて環化させることにより、式
（II）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。
理するのと同時に、式（Ｉ）で表されるラセミ生成物と
（＋）−エフェドリンとの塩を生じさせることも可能で
ある。この式（Ｉ）で表される右旋性生成物と（＋）−
エフェドリンとの塩が沈澱して来る。強酸を用いてその
塩から追い出した式（Ｉ）で表される右旋性異性体を、
塩化メチレンの如き有機溶媒中、任意にイミダゾールま
たはピリジンの如き縮合剤の存在下で処理すると同時
に、塩化チオニルを用いて環化させることにより、式
（II）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。
環化を行って式（II）で表される右旋性生成物を生じ
させるに先立って、式（Ｉ）で表される生成物の右旋性
異性体を分離する必要はない。
させるに先立って、式（Ｉ）で表される生成物の右旋性
異性体を分離する必要はない。
エタノールの如き適当な溶媒中で式（Ｉ）で表される
生成物とシンコニンとの塩を調製することも可能であ
る。式（Ｉ）で表される左旋性生成物とシンコニンとの
塩が沈澱して来る。この左旋性塩の濾過母液の中に主に
見いだされる式（Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体
をそのシンコニン塩から追い出した後、これを、シンコ
ニジンとの不溶塩に変化させる。そのシンコニジン塩か
ら追い出した式（Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体
を、前に記述した条件下で環化させることにより、式
（II）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。
生成物とシンコニンとの塩を調製することも可能であ
る。式（Ｉ）で表される左旋性生成物とシンコニンとの
塩が沈澱して来る。この左旋性塩の濾過母液の中に主に
見いだされる式（Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体
をそのシンコニン塩から追い出した後、これを、シンコ
ニジンとの不溶塩に変化させる。そのシンコニジン塩か
ら追い出した式（Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体
を、前に記述した条件下で環化させることにより、式
（II）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。
以下に示す実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ 攪拌している２リットルの反応槽の中に、約20℃の温
度で、1400cm3のジオキサンおよび20gの２−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンを入
れる。５分間かけて1Nの水酸化ナトリウム水溶液を244c
m3加える。この混合物を30℃未満の温度で４日間放置す
ることで反応させる。
度で、1400cm3のジオキサンおよび20gの２−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンを入
れる。５分間かけて1Nの水酸化ナトリウム水溶液を244c
m3加える。この混合物を30℃未満の温度で４日間放置す
ることで反応させる。
減圧（400mmの水銀;5.3kPa）下30℃未満の温度で蒸留
することによって、ジオキサンを除去する。この蒸留を
行っている間に蒸留水を100cm3加える。
することによって、ジオキサンを除去する。この蒸留を
行っている間に蒸留水を100cm3加える。
20℃で濾過することにより、不溶生成物を除去する。
この生成物を50cm3の蒸留水で３回洗浄した後、除去す
る。水相を一緒にし、20℃の温度で48cm3の5N塩酸を３
時間かけて添加することによって酸性にする。その後の
懸濁液が示すpHは約3.5である。
この生成物を50cm3の蒸留水で３回洗浄した後、除去す
る。水相を一緒にし、20℃の温度で48cm3の5N塩酸を３
時間かけて添加することによって酸性にする。その後の
懸濁液が示すpHは約3.5である。
この懸濁液を濾過した後、その沈澱物を100cm3の蒸留
水で６回洗浄し、そして次に、減圧（15mmの水銀;2.0kP
a）下60℃で16時間乾燥する。
水で６回洗浄し、そして次に、減圧（15mmの水銀;2.0kP
a）下60℃で16時間乾燥する。
このようにして２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３−オ
キソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で14.3g得
られ、これを、固定相として「LichrospherO.D.S.5μ
ｍ」が入っている長さが25cmで直径が0.46cmのカラムを
用いそして可動相として200cm3の25mM燐酸塩緩衝液（pH
3）と560cm3のアセトニトリルと240cm3のメタノールか
ら成る混合物を0.8cm3／分の流量で用いた、高性能液ク
ロにかけた結果、その保持時間は4.8分である。
フチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３−オ
キソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で14.3g得
られ、これを、固定相として「LichrospherO.D.S.5μ
ｍ」が入っている長さが25cmで直径が0.46cmのカラムを
用いそして可動相として200cm3の25mM燐酸塩緩衝液（pH
3）と560cm3のアセトニトリルと240cm3のメタノールか
ら成る混合物を0.8cm3／分の流量で用いた、高性能液ク
ロにかけた結果、その保持時間は4.8分である。
２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノンは、米国特許第4,960,779号に記述される
方法に従って製造され得る。
−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノンは、米国特許第4,960,779号に記述される
方法に従って製造され得る。
実施例２ 攪拌している１リットルの反応槽の中に、約20℃の温
度で、20gの２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−
１−イソインドリノン、400cm3のピリジンおよび60cm3
の2N水酸化ナトリウム水溶液を入れる。この混合物を23
時間放置することで反応させた後、減圧（15mmの水銀;
2.0kPa）下20℃未満の温度で、ピリジンを留出させる。
蒸留水を500cm3加える。不溶材料を濾過で分離する。こ
の水相に40cm3の4N塩酸を添加することによって酸性に
し、pHを3.8にする。この懸濁液を濾過し、その沈澱物
を140cm3の蒸留水で５回洗浄した後、減圧（15mmの水
銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
度で、20gの２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−
１−イソインドリノン、400cm3のピリジンおよび60cm3
の2N水酸化ナトリウム水溶液を入れる。この混合物を23
時間放置することで反応させた後、減圧（15mmの水銀;
2.0kPa）下20℃未満の温度で、ピリジンを留出させる。
蒸留水を500cm3加える。不溶材料を濾過で分離する。こ
の水相に40cm3の4N塩酸を添加することによって酸性に
し、pHを3.8にする。この懸濁液を濾過し、その沈澱物
を140cm3の蒸留水で５回洗浄した後、減圧（15mmの水
銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
このようにして２−｛１−［７−クロロ−1,8−ナフ
チリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３−オキ
ソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で19.2g得ら
れ、これを、実施例１に記述した条件下で高性能液クロ
にかけた結果、その保持時間は4.8分である。
チリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３−オキ
ソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で19.2g得ら
れ、これを、実施例１に記述した条件下で高性能液クロ
にかけた結果、その保持時間は4.8分である。
実施例３ 4.7cm3の蒸留水の中に30mgの２−［２−（７−クロロ
−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−
イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン
酸が入っている懸濁液と1.32cm3の0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液とを、約20℃の温度で72時間攪拌する。不溶生
成物を濾過で除去した後、その濾液に0.1N塩酸水溶液を
添加することによって酸性にし、pHを２にする。この得
られる沈澱物を濾過で分離し、水で洗浄した後、空気中
で乾燥する。このようにして２−｛１−［（７−クロロ
−1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチ
ル−３−オキソヘプチル｝安息香酸が10mg得られ、これ
の特徴は、実施例１の生成物のそれと同じである。
−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−
イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン
酸が入っている懸濁液と1.32cm3の0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液とを、約20℃の温度で72時間攪拌する。不溶生
成物を濾過で除去した後、その濾液に0.1N塩酸水溶液を
添加することによって酸性にし、pHを２にする。この得
られる沈澱物を濾過で分離し、水で洗浄した後、空気中
で乾燥する。このようにして２−｛１−［（７−クロロ
−1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチ
ル−３−オキソヘプチル｝安息香酸が10mg得られ、これ
の特徴は、実施例１の生成物のそれと同じである。
２−［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メ
チル−３−オキソヘプタン酸は下記のようにして製造さ
れ得る。
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メ
チル−３−オキソヘプタン酸は下記のようにして製造さ
れ得る。
235cm3の98％硫酸の中に23gの２−［２−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１
−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタ
ン酸エチルが入っている溶液を約20℃の温度で20時間攪
拌した後、1.5kgの氷の中に注ぎ込む。この得られる沈
澱物を濾過で分離し、水で洗浄してpHを６にした後、空
気中で乾燥する。この得られる固体を、3.8リットルの
蒸留水と480cm3の0.1N水酸化ナトリウム水溶液の中に取
り上げる。この不溶生成物を濾過で分離した後、その濾
液に0.1N塩酸水溶液を添加することによって酸性にし、
pHを３にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、蒸
留水そして次にイソプロピルエーテルで洗浄した後、減
圧（0.07kPa）下20℃で乾燥する。このようにして176℃
で溶融する２−［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］
−６−メチル−３−オキソヘプタン酸が9.2g得られる。
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１
−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタ
ン酸エチルが入っている溶液を約20℃の温度で20時間攪
拌した後、1.5kgの氷の中に注ぎ込む。この得られる沈
澱物を濾過で分離し、水で洗浄してpHを６にした後、空
気中で乾燥する。この得られる固体を、3.8リットルの
蒸留水と480cm3の0.1N水酸化ナトリウム水溶液の中に取
り上げる。この不溶生成物を濾過で分離した後、その濾
液に0.1N塩酸水溶液を添加することによって酸性にし、
pHを３にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、蒸
留水そして次にイソプロピルエーテルで洗浄した後、減
圧（0.07kPa）下20℃で乾燥する。このようにして176℃
で溶融する２−［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］
−６−メチル−３−オキソヘプタン酸が9.2g得られる。
２−［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メ
チル−３−オキソヘプタン酸エチルは、米国特許第4,96
0,779号に記述されている方法を用いることで入手可能
である。
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メ
チル−３−オキソヘプタン酸エチルは、米国特許第4,96
0,779号に記述されている方法を用いることで入手可能
である。
実施例４ １）攪拌している２リットルの反応槽の中に、1450cm3
の95％（v/v）エタノール、100gのシンコニンおよび145
gの２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）アミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝
安息香酸を入れる。この懸濁液を40℃に加熱した後、３
時間30分かけて10℃にまで冷却する。得られる懸濁液を
濾過する。10℃のエタノールを50cm3用いてその沈澱物
を２回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60で1
6時間乾燥する。このようにしてシンコニンと２−｛１
−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）ア
ミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝安息香酸と
の塩が白色生成物の形態で99.3g得られ、これの特徴は
下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋192.6°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:98.5％。
の95％（v/v）エタノール、100gのシンコニンおよび145
gの２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）アミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝
安息香酸を入れる。この懸濁液を40℃に加熱した後、３
時間30分かけて10℃にまで冷却する。得られる懸濁液を
濾過する。10℃のエタノールを50cm3用いてその沈澱物
を２回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60で1
6時間乾燥する。このようにしてシンコニンと２−｛１
−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）ア
ミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝安息香酸と
の塩が白色生成物の形態で99.3g得られ、これの特徴は
下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋192.6°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:98.5％。
上で得られた塩の50gおよびＮ−メチルピロリドンの2
50cm3を、攪拌している２リットルの反応槽の中に入れ
る。温度を20℃に維持しながら、30分かけて1Nの塩酸を
90cm3加える。この混合物をこの温度で１時間放置した
後、660cm3の蒸留水を１時間かけて加える。この得られ
る懸濁液を濾過する。この沈澱物を、100cm3の水で５回
洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時
間乾燥する。
50cm3を、攪拌している２リットルの反応槽の中に入れ
る。温度を20℃に維持しながら、30分かけて1Nの塩酸を
90cm3加える。この混合物をこの温度で１時間放置した
後、660cm3の蒸留水を１時間かけて加える。この得られ
る懸濁液を濾過する。この沈澱物を、100cm3の水で５回
洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時
間乾燥する。
このようにして（−）−２−｛１−［（７−クロロ−
1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル
−３−オキソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で
28.6g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝−227.4°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:99.6％。
1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル
−３−オキソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で
28.6g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝−227.4°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:99.6％。
攪拌している１リットルの反応槽の中に、20℃の温度
で、塩化メチレンを400cm3、上で得られる生成物を20g
そしてイミダゾールを21.8g入れる。シリンジを用い10
分間かけて７cm3の塩化チオニルを加える。この懸濁液
を還流下で30分間加熱した後、20℃に冷却し、そして次
に、200cm3の蒸留水で２回洗浄する。この洗浄した溶液
を濃縮して半分の体積にした後、450cm3の無水エタノー
ルを加える。蒸気の温度が78℃に到達するまで、大気圧
下の蒸留を継続する。脱色用炭を1g加えた後、この混合
物を70℃に１時間保持する。この懸濁液を濾過する。50
cm3のエタノールを用い、その沈澱物を75℃で洗浄す
る。この濾液と洗浄液を一緒にする。２時間かけて15℃
にで冷却した後、この懸濁液を濾過する。35cm3のエタ
ノールを用い、その沈澱物を３回洗浄した後、減圧（15
mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
で、塩化メチレンを400cm3、上で得られる生成物を20g
そしてイミダゾールを21.8g入れる。シリンジを用い10
分間かけて７cm3の塩化チオニルを加える。この懸濁液
を還流下で30分間加熱した後、20℃に冷却し、そして次
に、200cm3の蒸留水で２回洗浄する。この洗浄した溶液
を濃縮して半分の体積にした後、450cm3の無水エタノー
ルを加える。蒸気の温度が78℃に到達するまで、大気圧
下の蒸留を継続する。脱色用炭を1g加えた後、この混合
物を70℃に１時間保持する。この懸濁液を濾過する。50
cm3のエタノールを用い、その沈澱物を75℃で洗浄す
る。この濾液と洗浄液を一緒にする。２時間かけて15℃
にで冷却した後、この懸濁液を濾過する。35cm3のエタ
ノールを用い、その沈澱物を３回洗浄した後、減圧（15
mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
このようにして（−）−２−（７−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘ
キシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白色生成物
形態で16.7g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝−132°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
フチリジン−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘ
キシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白色生成物
形態で16.7g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝−132°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
２）２リットルの反応槽の中に、エタノール液（上で得
られるシンコニン塩の濾液にエタノール洗浄液を加えた
ものに相当している）を1274.3g入れる。20℃で、260cm
3の1N塩酸水溶液を加える。15分間攪拌した後、650cm3
の蒸留水を加える。このエタノールを除去する目的で、
この溶液を減圧（25mmの水銀;3.3kPa）下30℃未満の温
度で濃縮する。次に、この懸濁液を濾過する。その沈澱
物を100cm3の水で６回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;
2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
られるシンコニン塩の濾液にエタノール洗浄液を加えた
ものに相当している）を1274.3g入れる。20℃で、260cm
3の1N塩酸水溶液を加える。15分間攪拌した後、650cm3
の蒸留水を加える。このエタノールを除去する目的で、
この溶液を減圧（25mmの水銀;3.3kPa）下30℃未満の温
度で濃縮する。次に、この懸濁液を濾過する。その沈澱
物を100cm3の水で６回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;
2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
このようにして主に２−｛１−［（７−クロロ−1,8
−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３
−オキソヘプチル｝安息香酸の右旋性異性体から成る白
色生成物が79.6g得られ、これの特徴は下記の通りであ
る： −旋光：［α］20 D＝＋160°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:73.2％。
−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３
−オキソヘプチル｝安息香酸の右旋性異性体から成る白
色生成物が79.6g得られ、これの特徴は下記の通りであ
る： −旋光：［α］20 D＝＋160°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:73.2％。
１リットルの反応槽の中に、上で得られる生成物を7
8.5g、シンコニジンを54.3g、そして95％（v/v）エタノ
ールを700cm3入れる。この溶液を還流まで加熱した後、
３時間かけて10℃の温度まで冷却する。生成物が結晶し
て来る。この懸濁液を濾過する。その沈澱物を50cm3の9
5％エタノールで２回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.
0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
8.5g、シンコニジンを54.3g、そして95％（v/v）エタノ
ールを700cm3入れる。この溶液を還流まで加熱した後、
３時間かけて10℃の温度まで冷却する。生成物が結晶し
て来る。この懸濁液を濾過する。その沈澱物を50cm3の9
5％エタノールで２回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.
0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
このようにして（＋）−２−｛１−［（７−クロロ−
1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル
−３−オキソヘプチル｝安息香酸のシンコニジン塩が白
色生成物の形態で92.8g得られ、これの特徴は下記の通
りである： −旋光：［α］20 D＝−137.7°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル
−３−オキソヘプチル｝安息香酸のシンコニジン塩が白
色生成物の形態で92.8g得られ、これの特徴は下記の通
りである： −旋光：［α］20 D＝−137.7°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
１リットルの反応槽の中に入っている250cm3のＮ−メ
チルピロリドンの中に、上で得られるシンコニジン塩を
50g溶解させる。この温度を20℃未満に維持しながら30
分かけて、90cm3の1N塩酸を加える。20℃で15分間攪拌
した後、600cm3の蒸留水を１時間かけて加える。この得
られる懸濁液を濾過する。この得られる沈澱物を100cm3
の蒸留水で５回洗浄し後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）
下60℃で16時間乾燥する。
チルピロリドンの中に、上で得られるシンコニジン塩を
50g溶解させる。この温度を20℃未満に維持しながら30
分かけて、90cm3の1N塩酸を加える。20℃で15分間攪拌
した後、600cm3の蒸留水を１時間かけて加える。この得
られる懸濁液を濾過する。この得られる沈澱物を100cm3
の蒸留水で５回洗浄し後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）
下60℃で16時間乾燥する。
このようにして（＋）−２−｛１−［（７−クロロ−
1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル
−３−オキソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で
29.7g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝222.8°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
1,8−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル
−３−オキソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で
29.7g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝222.8°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
１リットルの反応槽の中に入っている400cm3の塩化メ
チレンの中に、上で得られた右旋性酸を20gそしてイミ
ダゾールを21.8g溶解させる。シリンジを用い20℃の温
度で、７cm3の塩化チオニルを導入する。この懸濁液を
還流下で30分間加熱した後、20℃に冷却し、そして次
に、200cm3の蒸留水で２回洗浄する。この溶液を大気圧
下で濃縮して体積を半分にした後、450cm3の無水エタノ
ールを加える。蒸気の温度が78℃に到達するまで、塩化
メチレンの蒸留を継続する。次に、脱色用炭を1g加えた
後、この混合物を78℃に１時間放置する。この懸濁液を
濾過する。50cm3の無水エタノールを用い、その沈澱物
を75℃で洗浄する。この濾液と洗浄液を一緒にして、２
時間かけて15℃にまで冷却する。この懸濁液を濾過す
る。35cm3の無水エタノールを用い、その沈澱物を15℃
で３回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃
で16時間乾燥する。このようにして（＋）−２−（７−
クロロ−1,8−ナフチリジン−イル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿
毛状の白色生成物形態で16.8g得られ、これの特徴は下
記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋132°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー強度:98.8％。
チレンの中に、上で得られた右旋性酸を20gそしてイミ
ダゾールを21.8g溶解させる。シリンジを用い20℃の温
度で、７cm3の塩化チオニルを導入する。この懸濁液を
還流下で30分間加熱した後、20℃に冷却し、そして次
に、200cm3の蒸留水で２回洗浄する。この溶液を大気圧
下で濃縮して体積を半分にした後、450cm3の無水エタノ
ールを加える。蒸気の温度が78℃に到達するまで、塩化
メチレンの蒸留を継続する。次に、脱色用炭を1g加えた
後、この混合物を78℃に１時間放置する。この懸濁液を
濾過する。50cm3の無水エタノールを用い、その沈澱物
を75℃で洗浄する。この濾液と洗浄液を一緒にして、２
時間かけて15℃にまで冷却する。この懸濁液を濾過す
る。35cm3の無水エタノールを用い、その沈澱物を15℃
で３回洗浄した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃
で16時間乾燥する。このようにして（＋）−２−（７−
クロロ−1,8−ナフチリジン−イル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿
毛状の白色生成物形態で16.8g得られ、これの特徴は下
記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋132°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー強度:98.8％。
実施例５ ２リットルの反応槽の中に、約20℃の温度で、250gの
２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）アミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝安
息香酸、97gの（＋）−エフェドリンおよび875cm3の95
％（v/v）エタノールを入れる。この懸濁液を40℃で溶
解させた後、この反応混合物を約２℃にまで冷却する。
得られる沈澱物を濾過で分離し、95％（v/v）のエタノ
ールを125cm3用い２℃で２回洗浄した後、減圧（15mmの
水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）アミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝安
息香酸、97gの（＋）−エフェドリンおよび875cm3の95
％（v/v）エタノールを入れる。この懸濁液を40℃で溶
解させた後、この反応混合物を約２℃にまで冷却する。
得られる沈澱物を濾過で分離し、95％（v/v）のエタノ
ールを125cm3用い２℃で２回洗浄した後、減圧（15mmの
水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。
このようにして（＋）−エフェドリンと２−｛１−
［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）アミ
ノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝安息香酸との
塩が白色生成物の形態で156.6g得られ、これの特徴は下
記の通りである： −旋光：［α］20 D＝−64°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）アミ
ノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝安息香酸との
塩が白色生成物の形態で156.6g得られ、これの特徴は下
記の通りである： −旋光：［α］20 D＝−64°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
上で得られた塩の2.75gおよびＮ−メチルピロリドン
の５cm3を、50cm3の丸底フラスコの中に入れる。温度を
20℃に維持しながら、1.2cm3の濃塩酸を加えた後、15cm
3の蒸留水を10分間かけて加える。この得られる懸濁液
を濾過する。この沈澱物を、10cm3の蒸留水で５回洗浄
した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾
燥する。
の５cm3を、50cm3の丸底フラスコの中に入れる。温度を
20℃に維持しながら、1.2cm3の濃塩酸を加えた後、15cm
3の蒸留水を10分間かけて加える。この得られる懸濁液
を濾過する。この沈澱物を、10cm3の蒸留水で５回洗浄
した後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾
燥する。
このようにして２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３−オ
キソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で1.97g得
られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋222.8°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
フチリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−３−オ
キソヘプチル｝安息香酸が白色生成物の形態で1.97g得
られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋222.8°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
このようにして得られる生成物を、上の実施例４の中
で記述した条件下で環化させることにより、（＋）−２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−イル）−３−
（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインド
リノンを生じさせる。
で記述した条件下で環化させることにより、（＋）−２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−イル）−３−
（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインド
リノンを生じさせる。
実施例６ 2.5リットルの反応槽の中に、（＋）−エフェドリン
と２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）アミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝
安息香酸との塩を118.3gそして塩化メチレンを1700cm3
入れる。この有機溶液を20℃で、400cm3の0.5N塩酸水溶
液そして400cm3の蒸留水で洗浄する。減圧（250mmの水
銀;33.3kPa）下20℃で共沸蒸留することによって、その
有機相の脱水を行う。この有機相に乾燥塩化メチレンを
加えることによってその体積を1700cm3に調整した後、9
5.2gのイミダゾールに続いて、10分かけて25cm3の塩化
チオニルを加える。この懸濁液を40℃で30分間加熱した
後、20℃にまで冷却し、そして700cm3の蒸留水で２回洗
浄する。2500cm3の無水エタノールを添加することでそ
の体積を一定に保ちながら大気圧下で蒸留することによ
り、塩化メチレンを除去する。この蒸気温度が78℃に到
達した時点で、この蒸留を止め、そして20cm3の無水エ
タノール中の懸濁液として脱色用炭を4g加える。この混
合物を78℃に30分間放置した後、熱濾過する。77℃のエ
タノールを200cm3用いてその脱色用炭を濯ぐ。この洗浄
液と濾液を一緒にし、そして20℃／時の速度で10℃の温
度にまで冷却する。この懸濁液を濾過する。10℃の無水
エタノールを140cm3用いてこの沈澱物を３回洗浄した
後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥す
る。この得られる若干黄色がかった生成物（68.9g）を
還流下のエタノール1400cm3から再結晶する。10℃に冷
却した後、この懸濁液を濾過する。10℃の無水エタノー
ルを100cm3用いてこの沈澱物を３回洗浄した後、減圧
（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。この
ようにして（＋）−２−（７−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキ
シル）−１−イソインドリノンが綿毛状白色生成物の形
態で65.1g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋132°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
と２−｛１−［（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）アミノ］−６−メチル−３−オキソヘプチル｝
安息香酸との塩を118.3gそして塩化メチレンを1700cm3
入れる。この有機溶液を20℃で、400cm3の0.5N塩酸水溶
液そして400cm3の蒸留水で洗浄する。減圧（250mmの水
銀;33.3kPa）下20℃で共沸蒸留することによって、その
有機相の脱水を行う。この有機相に乾燥塩化メチレンを
加えることによってその体積を1700cm3に調整した後、9
5.2gのイミダゾールに続いて、10分かけて25cm3の塩化
チオニルを加える。この懸濁液を40℃で30分間加熱した
後、20℃にまで冷却し、そして700cm3の蒸留水で２回洗
浄する。2500cm3の無水エタノールを添加することでそ
の体積を一定に保ちながら大気圧下で蒸留することによ
り、塩化メチレンを除去する。この蒸気温度が78℃に到
達した時点で、この蒸留を止め、そして20cm3の無水エ
タノール中の懸濁液として脱色用炭を4g加える。この混
合物を78℃に30分間放置した後、熱濾過する。77℃のエ
タノールを200cm3用いてその脱色用炭を濯ぐ。この洗浄
液と濾液を一緒にし、そして20℃／時の速度で10℃の温
度にまで冷却する。この懸濁液を濾過する。10℃の無水
エタノールを140cm3用いてこの沈澱物を３回洗浄した
後、減圧（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥す
る。この得られる若干黄色がかった生成物（68.9g）を
還流下のエタノール1400cm3から再結晶する。10℃に冷
却した後、この懸濁液を濾過する。10℃の無水エタノー
ルを100cm3用いてこの沈澱物を３回洗浄した後、減圧
（15mmの水銀;2.0kPa）下60℃で16時間乾燥する。この
ようにして（＋）−２−（７−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキ
シル）−１−イソインドリノンが綿毛状白色生成物の形
態で65.1g得られ、これの特徴は下記の通りである： −旋光：［α］20 D＝＋132°（ｃ＝1;塩化メチレン） −エナンチオマー純度:100％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０
Claims (14)
- 【請求項１】式 で表される新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それ
の光学異性体およびそれの塩類。 - 【請求項２】式 で表される２−ピロリノナフチリジン誘導体と塩基とを
反応させた後、こうして得られる生成物を単離し、任意
にそれの光学異性体に分離させそして／または任意に塩
に変化させることを特徴とする請求項１記載の化合物の
製造方法。 - 【請求項３】式 で表される２−ピロリノナフチリジン化合物と無機塩基
とを反応させた後、こうして得られる生成物に単離し、
任意にそれの光学異性体に分離させそして／または任意
に塩に変化させることを特徴とする請求項１記載の化合
物の製造方法。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物の右旋性異性体の製
造方法であって、有機溶媒中で対応するラセミ化合物と
（＋）−エフエドリンとの塩を形成させ、該右旋性化合
物と（＋）−エフエドリンの塩を沈殿させ、次いでこう
して得られた塩から該右旋性異性体を遊離させることを
特徴とする方法。 - 【請求項５】ラセミ化合物と（＋）−エフエドリンとの
塩をエタノールのような有機溶媒から沈澱させることを
特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】該右旋性異性体の遊離が塩酸のような強酸
により行われることを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項７】請求項１記載の化合物の右旋性異性体の製
造方法であって、対応するラセミ化合物とシンコニンの
不溶性塩を形成させ、それを濾別して右旋性異性体に富
む生成物を分離し、該生成物から純粋な右旋性異性体の
シンコニジン塩を沈澱させ、最後にそのシンコニジン塩
から該右旋性異性体を遊離させることを特徴とする方
法。 - 【請求項８】ラセミ化合物のシンコニン塩をエタノール
で沈澱することを特徴とする請求項７記載の方法。 - 【請求項９】右旋性異性体に富む生成物をそのシンコニ
ン塩から塩酸のような強酸により分離することを特徴と
する請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】右旋性異性体に富む生成物のシンコニジ
ン塩をエタノールで沈澱させることを特徴とする請求項
７記載の方法。 - 【請求項１１】純粋な右旋性異性体を塩酸のような強酸
でそのシンコニジン塩から分離することを特徴とする請
求項７記載の方法。 - 【請求項１２】式 で表される生成物の右旋性異性体の製造方法であって、 式 で表される化合物の右旋性異性体を縮合剤の存在下で塩
化チオニルにより環化することを特徴とする方法。 - 【請求項１３】縮合剤がイミダゾールまたはピリジンで
あることを特徴とする請求項12記載の方法。 - 【請求項１４】環化が塩化メチレンのような有機溶媒中
で行われることを特徴とする請求項12または13記載の方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR91/08827 | 1991-07-12 | ||
| FR9108827A FR2678931B1 (fr) | 1991-07-12 | 1991-07-12 | Nouveau derive de l'amino-2 naphtyridine, sa preparation et son emploi. |
| PCT/FR1992/000669 WO1993001190A1 (fr) | 1991-07-12 | 1992-07-10 | Nouveau derive de l'amino-2 naphtyridine sa preparation et son emploi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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