RU2172309C2 - Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты - Google Patents
Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2172309C2 RU2172309C2 RU99121138A RU99121138A RU2172309C2 RU 2172309 C2 RU2172309 C2 RU 2172309C2 RU 99121138 A RU99121138 A RU 99121138A RU 99121138 A RU99121138 A RU 99121138A RU 2172309 C2 RU2172309 C2 RU 2172309C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylamino
- phenylacetic acid
- diphenylamine
- chloroacetylation
- hydrolysis
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области технологии получения лекарственных препаратов, а именно к способу получения производных (солей, эфиров или амидов) замещенных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, которые могут быть использованы в качестве препаратов различного назначения. Описывается способ получения производного 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, включающий хлорацетилирование хлорацетилхлоридом замещенного дифениламина, внутримолекулярную циклизацию полученного N-хлорацетилдифениламина, гидролиз 1-фенилиндолин-2-она, выделение соответствующей 2-(фениламино)-фенилуксусной кислоты, этерификацию и реакцию с аминами. Отличие способа состоит в том, что при хлорацетилировании количество хлорацетилхлорида не превышает 5 молей на 1 моль дифениламина. После гидролиза в водно-спиртовой среде осуществляют промежуточное выделение соли производного 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, для чего используют смесь смешивающегося и несмешивающегося с водой растворителей. Технический результат - получение целевых продуктов с более высоким выходом при одновременном улучшении качества. 2 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области технологии получения лекарственных препаратов, а именно к способу получения производных (солей, эфиров или амидов) замещенных 2- (фениламино)фенилуксусной кислоты, которые могут быть использованы в качестве препаратов различного назначения (например, натриевая, рубидиевая или цезиевая соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты являются анальгезирующими, противовоспалительными, противоревматическими средствами; цинковая соль обладает наряду с перечисленными свойствами также и противоязвенным действием).
Известно несколько способов получения производных 2- (фениламино)фенилуксусной кислоты, причем практически во всех описанных способах ключевым промежуточным продуктом является соответствующий дифениламин.
Так, например, один из способов получения замещенных 2- (фениламино)-фенилуксусной кислоты (V), где R1 = низший алкил или алкоксигруппа, галоген, трифторметильная группа; R2, R3 = водород, низший алкил, галоген (см. Швейц. пат N 485667, кл. C 07 C 101/44, 1970) включает ацилирование соответствующего дифениламина (I) оксалилхлоридом, внутримолекулярную циклизацию получающегося при этом соединения (II), гидролиз 1-фенилиндолин-2,3-диона (III) и последующее восстановление карбонильной группы в образующемся соединении (IV) гидразингидратом в присутствии металлического натрия с образованием замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (V), на базе которой могут быть получены различные производные, в частности натриевая соль 2-(2,6- дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты, представляющая собой известный препарат ортофен.
К числу недостатков указанного способа относится необходимость работы с оксалилхлоридом, низкая стабильность которого является одной из причин низкого выхода и плохого качества промежуточного ацильного производного (II), что в свою очередь оказывает влияние на выход и качество конечной кислоты (V).
Наиболее близким по технической сущности является способ получения производных замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, в частности 2-(фениламино)-фенилацетамидов (X) (см. Швейц. пат. N 473770, кл. C 07 C 103/06, 1969), который предполагает хлорацетилирование дифениламина (I) до хлорацетильного производного (VI), внутримолекулярную циклизацию N-хлорацетилдифениламина (VI), гидролиз 1-фенилиндолин-2-она (VII) и выделение 2- (фениламино)фенилуксусной кислоты (V), этерификация которой с последующей обработкой образующегося эфира (IX) амином приводит к получению соответствующих амидов (X).
К числу недостатков указанного способа относится низкий выход целевых проектов (V), (IX) и (X). Так, например, выход 2-(2,6- дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (V, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=Н) составляет около 35% в пересчете на исходный дифениламин. Недостатком указанного способа является также использование большого объема хлорацетилхлорида (30 молей на 1 моль дифениламина).
Кроме того, полученные по известному способу (см. Швейц. пат. N 473770, кл. C 07 C 103/06, 1969) продукты (V), (IX) и (X) имеют неудовлетворительное качество, обусловленное наличием примесей.
Задачей настоящего изобретения является повышение выхода и получение более чистых производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, включая препараты на основе неорганических, органических или смешанных солей 2-(2,6-дихлорфениламино)-фенилуксусной кислоты общей формулы (VIII, R1=2-Cl, R2= 6-Cl, R3=H), например, натриевой соли, известной как препарат ортофен (VIII, M=Na).
Поставленная задача решается благодаря тому, что:
- количество хлорацетилхлорида при получении замещенного N-хлорацетилдифенилдиамина (Vl) не превышает 5 молей на 1 моль исходного дифениламина, причем хлорацетилирование проводят либо в среде хлорацетилхлорида, либо в среде органического растворителя, объем которого не превышает 4 объемов самого хлорацетилхлорида;
- после гидролиза индолинона (VII) осуществляют промежуточное выделение из водно-спиртовой среды соли производного 2- (фениламино)фенилуксусной кислоты (VIII), для чего используют смесь смешивающегося и несмешивающегося с водой растворителей.
- количество хлорацетилхлорида при получении замещенного N-хлорацетилдифенилдиамина (Vl) не превышает 5 молей на 1 моль исходного дифениламина, причем хлорацетилирование проводят либо в среде хлорацетилхлорида, либо в среде органического растворителя, объем которого не превышает 4 объемов самого хлорацетилхлорида;
- после гидролиза индолинона (VII) осуществляют промежуточное выделение из водно-спиртовой среды соли производного 2- (фениламино)фенилуксусной кислоты (VIII), для чего используют смесь смешивающегося и несмешивающегося с водой растворителей.
Циклизация N-хлорацетилфениламинов (VI) может быть осуществлена в плаве хлористого алюминия или смеси хлористого алюминия и хлористого натрия.
Гидролиз 1-(фенил)индолин-2-она (VII) осуществляют водно-спиртовой щелочью. В качестве спирта могут быть использованы метанол, этанол, пропиловый или изопропиловый спирты. В качестве основания могут быть использованы гидроокиси щелочных, щелочноземельных металлов и магния.
Дополнительная очистка солей (VIII) может быть осуществлена перекристаллизацией из водного или водно-спиртового раствора при pH= 6-11.
Для получения и очистки неорганических (цинковых и т.п.), органических (например, замещенных аммониевых) или смешанных солей производных 2-(фениламино)-фенилуксусной кислоты (VIII) могут быть также использованы стандартные процессы мембранной технологии, например ультра- и диафильтрации, обратного осмоса. При этом могут быть использованы полиамидные, поливинилсульфоновые, полисульфоновые, на основе регенерированной целлюлозы мембраны с номинальной задерживающей способностью 500-1000D.
Для перевода 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (V) в различные соли (VIII) используют также обычные методы, например нейтрализацию ее соответствующими основаниями или их смесями.
Существенным отличием настоящего изобретения является значительное снижение количества хлорацетилхлорида по отношению к дифениламину на стадии хлорацетилирования. Это обеспечивает повышение выхода и качества не только промежуточного хлорацетильного производного (VI), но и целевых продуктов (V), (VIII), (IX) и (X). Хлорацетилирование дифениламина (I) может быть осуществлено при этом либо в среде хлорацетилхлорида, либо в среде органического растворителя, объем которого не превышает 4 объемов самого хлорацетилхлорида.
В отличие от прототипа особенностью настоящего изобретения является также промежуточное выделение соли (VIII) из водно-спиртового раствора в присутствии несмешивающегося с водой органического растворителя, что обеспечивает высокую степень чистоты соединения (VIII) и за счет этого высокое качество кислоты (V) и ее производных типа (IX) и (X).
Содержание основного вещества в указанных продуктах может быть при необходимости увеличено за счет дополнительной перекристаллизации.
Перевод образующейся после гидролиза соли (VIII) в свободную кислоту может быть осуществлен стандартным способом, например подкислением водного раствора соли соляной кислотой до pH=0-2. В свою очередь на основе кислоты (V) необходимые производные (IX), (X) и соли (VIII) 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты могут быть синтезированы известными способами (см. например, Швейц. пат. N 473770, кл. C 07 C 103/06, 1969; Европ. пат. N 521393, кл. C 07 C 229/42, 1993; Европ. пат. N 400558, кл. C 07 C 229/42, 1994; Европ. пат. N 498011, кл. C 07 C 229/58, 1992).
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
I. Синтез 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (V).
1. Хлорацетилирование дифениламина (I).
20,9 г (0.088 моля) 2,6-дихлордифениламина (I, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=H) и 14.5 мл (0.125 моля) хлорацетилхлорида нагревают в течение часа при перемешивании до 105oC и при этой температуре перемешивают еще 2,5 часа. Далее температуру реакционной массы снижают до 70-75oC, прикапывают в течение 15 минут 44 мл изопропилового спирта и кипятят в течение одного часа. Полученную суспензию охлаждают до 18-20oC, кристаллический осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре, промывают в три приема 16,5 мл изопропилового спирта. Осадок сушат при 100oC и получают 26,2 г (96%) N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина (VI, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=Н), представляющего собой кристаллический порошок бежевого цвета, имеющий после перекристаллизации из метанола т.пл. 145-146oC.
Аналогичным образом осуществляют хлорацетилирование других замещенных дифениламинов. Вместо хлорацетилхлорида используют также смесь хлорацетилхлорида с растворителем, объем которого не превышает 4 объемов хлорацетилхлорида. При выделении вместо изопропилового спирта может быть использован метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый или бутиловый спирты (см. табл. 1).
5. Циклизация N-хлорацетилдифениламинов (VI).
9,5 г (0.03 г-моля) N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина (VI, R1=2-Cl, R2= 6-Cl, R3=Н) и 6,48 г (0.049 г-моля) хлористого алюминия в течение 20 минут нагревают до 130-138oC и далее при перемешивании нагревают до 150oC в течение 2 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 100-110oC, выливают на 300 мл горячего (70-80oC) раствора 5%-ной уксусной, или серной, или соляной кислоты. Полученную массу перемешивают 10 минут, суспензию фильтруют, осадок промывают 180 мл воды в три приема. После перекристаллизации из метанола получают 16,4 г (95%) 1-(2,6- дихлорфенил)индолин-2-она (VII, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=Н) с т. пл. 126-127oC.
Аналогичным образом проводят циклизацию других замещенных N-хлорацетилдифениламинов, в том числе при использовании смеси хлористого алюминия с хлористым натрием.
6. Гидролиз 1-фенилиндолин-2-онов (VII) и выделение солей (VIII).
14,6 г 1-(2,6-Дихлорфенил)индолин-2-она (VII, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=Н) растворяют в смеси 200 мл изопропилового (или пропилового, этилового, метилового) спирта, добавляют при нагревании 4,2 г едкого натра и 130 мл воды и кипятят около 5-ти часов до отсутствия исходного вещества в пробе по ТСХ. После завершения реакции отгоняют около 220 мл азеотропной смеси спирта с водой и в образовавшуюся массу при температуре около 80oC приливают смесь 32 мл хлороформа и 5 мл метанола, перемешивают около 5-ти минут, охлаждают до 10-15oC и фильтрацией образовавшейся суспензии выделяют продукт реакции. Осадок промывают в три приема смесью 23 мл хлороформа и 3 мл метанола, после чего перекристаллизацией из смеси п-ксилолизопропиловый спирт-вода в соотношении 3: 1: 1 и из воды получают натриевую соль 2 (2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (VIII, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=H, M=Na) с выходом 92% или 15.36 г при содержании основного вещества 99.9% в расчете на исходный 1 -(2,6-дихлорфенил)индолин-2-он.
Аналогичным образом при использовании других замещенных 1- (фенил)индолин-2-онов (VII) и оснований получают соответствующие соли (VIII). При выделении после гидролиза может быть использована смесь других органических растворителей, варианты которых представлены в таблице 2.
Содержание солей замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (VIII), то есть чистота продукта, определялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием колонки Nucleosil 10 C18 в системе метанол-0.1% орто-фосфорная кислота (60:40).
Контроль за протеканием реакции гидролиза 1-фенилиндолин-2- она (VII) осуществлялся методом ТСХ на пластинах Silufol UV 254, элюент бензол:хлороформ=2:1. Для проведения контроля методом ТСХ реакционную массу подкисляют и экстрагируют эфиром. При проведении реакции по предлагаемому способу получают продукт, который содержит по данным ТСХ только пятно замещенной 2- (фениламино)фенилуксусной кислоты с Rf= 0.1-0.15, тогда как по прототипу продукт содержит по данным ТСХ наряду с замещенной 2- (фениламино)фенилуксусной кислотой пятно 1-фенилиндолин-2-она (VII) с Rf= 0.35-0.56.
7. Получение замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (V).
0.05 моля натриевой (литиевой, калиевой и т.п.) соли 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты растворяют в 150 мл дистиллированной воды, полученный раствор подвергают очистной фильтрации, после чего фильтрат подкисляют с помощью соляной кислоты до величины pH~1-2. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и в случае необходимости перекристаллизовывают из хлороформа. Выход соответствующей 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты с содержанием основного вещества 99.5-99.9% составляет не менее 99% или 14.66 г для случая натриевой соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (VIII, R1=2-Cl, R2=6-Cl, R3=H, M=Na).
8. Получение солей замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (VIII).
Соли получают по известной методике (см. например, Европ. пат. N 521393, кл. C 07 C 229/42,1993; Европ. пат. N 400558, кл. C 07 C 229/42, 1994; Европ. пат. N 498011, кл. C 07 C 229/58,1992).
9. Получение метилового эфира замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (IX).
Продукт получают по известной методике (см. Швейц. пат. N 473770, кл. C 07 C 103/06, 1969) обработкой соответствующей кислоты (V) диазометаном в абсолютном эфире.
10. Получение амидов замещенной 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты (X).
Амиды получают по известной методике (см. Швейц. пат. N 473770, кл. C 07 C 103/06, 1969) обработкой соответствующего метилового эфира (IX) подходящими аминами.
Таким образом, заявляемый способ обеспечивает получение производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты с более высоким выходом (89-93%) по сравнению с прототипом (60%) при одновременном улучшении качества (отсутствие примесей по ТСХ).
Claims (3)
1. Способ получения производного 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, включающий хлорацетилирование хлорацетилхлоридом замещенного дифениламина, внутримолекулярную циклизацию полученного N-хлорацетилдифениламина, гидролиз 1-фенилиндолин-2-она, выделение соответствующей 2-(фениламино)-фенилуксусной кислоты, этерификацию и реакцию с аминами, отличающийся тем, что при хлорацетилировании количество хлорацетилхлорида не превышает 5 молей на 1 моль дифениламина, после гидролиза в водно-спиртовой среде осуществляют промежуточное выделение соли производного 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, для чего используют смесь смешивающегося и несмешивающегося с водой растворителей.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлорацетилирование замещенного дифениламина осуществляют в среде хлорацетилхлорида.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлорацетилирование замещенного дифениламина осуществляют в среде органического растворителя, объем которого не превышает 4 объемов хлорацетилхлорида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99121138A RU2172309C2 (ru) | 1999-10-06 | 1999-10-06 | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99121138A RU2172309C2 (ru) | 1999-10-06 | 1999-10-06 | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2172309C2 true RU2172309C2 (ru) | 2001-08-20 |
| RU99121138A RU99121138A (ru) | 2001-09-10 |
Family
ID=48237511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99121138A RU2172309C2 (ru) | 1999-10-06 | 1999-10-06 | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2172309C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145574A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-06-12 | 中国人民解放军防化学院 | 一种双氯灭痛的制备方法 |
-
1999
- 1999-10-06 RU RU99121138A patent/RU2172309C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145574A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-06-12 | 中国人民解放军防化学院 | 一种双氯灭痛的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2494090C2 (ru) | Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты | |
| JPH0390054A (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| EA011555B1 (ru) | Способ получения производных [1,4,5]-оксадиазепина | |
| KR20090119828A (ko) | 4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법 | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| RU2172309C2 (ru) | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты | |
| JP2008101014A (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| SU1468409A3 (ru) | Способ получени DL- @ -ариламинокислот | |
| KR100235376B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체 그의 제조 방법 | |
| NO772745L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner | |
| KR100235375B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| JPH1087633A (ja) | キラルなコハク酸誘導体の製造方法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| CN110003075A (zh) | 一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JPH02149550A (ja) | Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
| CA2378201C (en) | New process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| AU724816B2 (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids | |
| CN104262346B (zh) | 一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法 | |
| CA2575912C (en) | Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid | |
| KR100235373B1 (ko) | 이소인돌리논 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| JPS63145256A (ja) | 光学活性ホモフエニルアラニンの製造法及び中間体 | |
| US2523742A (en) | Beta-acetamido-beta, beta-dicarbalkoxy propionaldehydes and process | |
| WO2006099926A1 (en) | Process for preparing enantiopure e-(2s)-alkyl-5-halopent-4-enoic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20071007 |