CN110003075A - 一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法 - Google Patents

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张稳稳
刘小东
杨旭
丁永良
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Abstract

本发明涉及有机合成和药物技术领域，具体的说，本发明提供了一种2‑(4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，该方法以4‑氯乙酰乙酸甲酯为起始原料，经羰基还原后与甘氨酰胺缩合、结晶即得到目标产物，且总收率高达90％左右。该方法通过改进2‑(4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷基)乙酰胺的合成路线，优化反应步骤、缩短了生产周期，降低了生产成本，同时也减少了三废的排放。本方法原料价廉易得，操作简便，且所得产品杂质少，收率高，尤其适合于工业化生产。

Description

一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和药物技术领域，具体涉及一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名：2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺；分子式：C6H10N2O3；分子量158.155；CAS号：62613-82-5；英文化学名：2-(4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide。
结构式如下：
奥拉西坦(Oxiracetam)作为吡咯烷酮类衍生物，有兴奋中枢神经的作用，能促进脑代谢，显著提高和促进大脑记忆，对老年性记忆和精神衰退有效，尤其适用于老年痴呆症，还可用于神经官能症、脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复期治疗。
奥拉西坦的作用机制在于可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
奥拉西坦与吡拉西坦片、茴拉西坦是目前临床上常用的脑代谢改善药，由意大利史克比切姆公司于1974年研发成功，1987年上市。
现有2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的主要合成路线为：以4－氯乙酰乙酸乙酯为原料，通过经氧化、环合、还原反应得到最终产品，存在操作复杂、收率较低的特点，制约了奥拉西坦的合成发展。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明提供了一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法。
本发明采用以下的技术方案：
一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：
第一步：4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)的合成
将4-氯乙酰乙酸甲酯(A)溶于溶剂乙醇中，分次加入硼氢化钾，继续搅拌3～4h。TLC监测反应完全后，滴加冰醋酸调节pH。后减压蒸馏，浓缩物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯，搅拌后抽滤反应液，滤饼用乙酸乙酯淋洗，合并滤液；滤液用纯化水洗涤，静置分层，收集有机层；水层加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色油状物即化合物B。
具体反应式如下：
第二步：2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的合成
将4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)、甘氨酰胺和缚酸剂加入容器中，加入乙醇，加热回流12h。停止反应，抽滤反应液。再将滤液减压浓缩至干，加入乙醇融合析晶，在室温下搅拌10-12h。抽滤反应液，并用乙醇洗涤滤饼，后干燥，得化合物C。
具体反应式如下：
进一步的，根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，4-氯乙酰乙酸甲酯(A)和硼氢化钾的摩尔比为1:1.5，单位毫摩尔4-氯乙酰乙酸甲酯对应1mL乙醇。
进一步的，所述第一步中，反应所需要的温度范围控制在0～5℃之间。
进一步的，所述第一步中，滴加冰醋酸调节反应液的pH为6.0～7.0。
进一步的，所述第二步中，在环合反应中使用甘氨酰胺替代以往使用的甘氨酰胺盐酸盐，降低体系产生废固及废水量。
进一步的，第二步反应中，所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，优选地，为碳酸氢钠。
本发明具有的有益效果是：
与以往技术相比，本发明以4-氯乙酰乙酸甲酯为起始原料，经硼氢化钾还原得到4-氯-3羟基丁酸甲酯，将其与甘氨酰胺在弱碱性条件下反应，后重结晶得到目标产物2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。该方法采用的原料价廉易得，反应条件温和易控，路线容易实现工业化。两步反应均使用了乙醇为溶剂，降低了2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的生产成本，以及生产所带来的环境污染，尤其是简化了反应步骤，缩短了反应周期。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体的说明：
本发明的合成路线如下：
实施例1
2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的制备方法如下：
(a)4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)的合成
将150g(1mol)4-氯乙酰乙酸甲酯(A)溶于溶剂1L的乙醇中，保持反应液温度在0～5℃之间。分三次每隔30min加入27g硼氢化钾，共81g(1.5mol)的硼氢化钾，继续搅拌3～4h。TLC监测(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝3:1)反应完全后，滴加6mol/L的冰醋酸调节反应液的pH为6.0～7.0，减压蒸馏得棕黄色胶状浓缩物，浓缩物冷却至室温后，向其中加入1L的乙酸乙酯，搅拌后抽滤反应液，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，合并滤液；滤液用适量纯化水洗涤，静置分层，收集有机层；水层加适量入乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色油状物即化合物B 150.0g，摩尔收率98.6％。
(b)2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的合成
将145g(0.95mol)的4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)、71g(0.95mol)的甘氨酰胺和21g(0.25mol)的碳酸氢钠加入反应瓶中，加入1L的乙醇，80℃下回流12h，停止反应，抽滤反应液。再将滤液减压浓缩至干，加入1L的乙醇融合析晶，在室温下搅拌10h。抽滤反应液，并用适量的乙醇洗涤滤饼，抽干后将滤饼放入烘箱中进行烘干，最终得化合物C 132g，摩尔收率88％。
综上，目标化合物2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的总收率为88％，HPLC测定其纯度为99.6％。
实施例2
2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的制备方法如下：
(a)4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)的合成
将150g(1mol)4-氯乙酰乙酸甲酯(A)溶于溶剂1L的乙醇中，保持反应液温度在0～5℃之间。分三次每隔30min加入27g硼氢化钾，共81g(1.5mol)的硼氢化钾，继续搅拌3～4h。TLC监测(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝3:1)反应完全后，滴加6mol/L的冰醋酸调节反应液的pH为6.0～7.0，减压蒸馏得棕黄色胶状浓缩物，将其冷却至室温后，向其中加入1L的乙酸乙酯，搅拌后抽滤反应液，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，合并滤液；滤液用适量纯化水洗涤，静置分层，收集有机层；水层加适量入乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色油状物即化合物B 148.0g，摩尔收率97.3％。
(b)2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的合成
将145g(0.95mol)的4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)、71g(0.95mol)的甘氨酰胺和21g(0.25mol)的碳酸氢钠加入反应瓶中，加入1L的乙醇，80℃加热回流12h，停止加热，抽滤反应液。再将滤液减压浓缩至干，加入1L的乙醇融合析晶，在室温下搅拌12h。抽滤反应液，并用适量的乙醇洗涤滤饼，抽干后将滤饼放入烘箱中进行烘干，最终得化合物C 136g，摩尔收率90.7％。
综上，目标化合物2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的总收率为90.7％，HPLC测定其纯度为99.8％。
目标化合物2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的检测如下：
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ2.07(1H，dd，J＝2.4&16.8Hz)，2.56(1H，dd，J＝6.6&16.8Hz)，3.15(1H，dd，J＝16.2Hz)，4.28(1H，s)，5.21(1H，s)，7.11(1H，s)，7.30(1H，s)。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)的合成
将4-氯乙酰乙酸甲酯(A)溶于溶剂乙醇中，分次加入硼氢化钾，搅拌3～4h；TLC监测反应完全后，滴加冰醋酸调节pH；反应液减压蒸馏，所得浓缩物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯，搅拌抽滤；滤液浓缩，得化合物B；
具体反应式如下：
第二步：2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(C)的合成
将4-氯-3羟基丁酸甲酯(B)、甘氨酰胺和缚酸剂加入反应瓶中，加入乙醇，加热回流12h；停止反应，抽滤反应液，再将滤液减压浓缩至干；加入乙醇融合析晶，在室温下搅拌10-12h，抽滤反应液，并用乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得化合物C；
具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，4-氯乙酰乙酸甲酯(A)和硼氢化钾的摩尔比为1:1.5，单位毫摩尔4-氯乙酰乙酸甲酯对应1mL乙醇。
3.根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，反应温度控制在0～5℃之间。
4.根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，调节反应液的pH为6.0～7.0。
5.根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第二步中，在环合反应中使用甘氨酰胺。
6.根据权利要求1所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第二步中，缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，缚酸剂为碳酸氢钠。
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