CN102627596A - 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：1）将还原剂加入到质子性溶剂中，搅拌，然后再滴加4-卤代乙酰乙酸酯进行反应，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，2）将甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐加入3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，然后滴加碱性溶液，在回流条件下调节pH，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，3）将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。本发明的制备方法简化了操作步骤，提高了产率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于原料药合成领域。
背景技术
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，俗称奥拉西坦，英文名为Oxiracetam。该药品属于γ氨基丁酸的环形衍生物，在医学上作为大脑功能改进剂，是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药，该药主要作用于中枢神经系统，具有选择性活化复杂的大脑皮质功能，能促进合成脑内ATP及乙酰胆碱，可以促进大脑新陈代谢并修复因物理因素、化学因素造成的脑组织损伤。由于其在恢复大脑皮层的功能和活性，治疗大脑急性损伤和发育演化期损伤的出色疗效，得到了广泛应用。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(以下称奥拉西坦)，是由意大利I.S.F公司于1977年首次合成，并于1984年上市。多年来，国内外关于奥拉西坦的合成方法也大量出现。美国专利US4824861和US4868313中述及了奥拉西坦的准备方法，它们是经过羟基保护、合环、脱去保护基、氨化等化学反应过程制备目标产物，但该方法工艺复杂、收率低、成本较高，因此不适合工业化生产。
日本专利JP62026267中提出以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺盐酸盐反应制备目标产物，国际专利WO2005/115978中使用剧毒的氰化钠制备3-羟基-4-卤代丁酸衍生物，再与甘氨酰胺盐酸盐反应制备目标产物。这两种方法均采用碳酸钠在无水乙醇回流条件下作缚酸剂，在反应过程生成氯化铵、碳酸铵等受热易分解的无机盐，极易在冷凝器上固化堵塞，造成危险，且副产物成分复杂，难以分离得到符合药用标准的目标产物。
中国专利CN1513836中提出以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，通过氢化、合环、取代及氨化等化学反应过程制备目标产物，但在该方法中使用了易爆炸的叠氮化物，在氨化过程中须使用液氨并要求加压反应条件，危险性高，操作难度大。
中国专利CN101121688和CN1948258均以双乙烯酮为起始原料，经由不同反应过程，制备目标产物。但两方法都存在步骤复杂，收率低导致成本高的问题。中国专利CN101704778提出将3-羟基-4-卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺盐酸盐分别进行羟基保护和氨基保护、缩合、环合、氢化脱保护等化学反应过程制备目标产物，但该方法使用两种取代基且不可回收，后续须在加压氢气条件下利用钯碳脱保护基，对设备要求较高、间接提高了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种简便的、能够满足工业化生产的、符合药用标准的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，本发明不仅简化了操作步骤，而且提高了产率，降低了成本。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)将还原剂加入到质子性溶剂中，搅拌，然后再滴加4-卤代乙酰乙酸酯进行反应，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，
其中，所述4-卤代乙酰乙酸酯的结构式为：
，所述X为卤元素，所述R为碳原子1-4的直链或支链烷基；
所述4-卤代乙酰乙酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶0.25～3；所述4-卤代乙酰乙酸酯与所述质子性溶剂的质量比为1∶1.5～15；
2)将甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐加入到步骤1)中制得的所述3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，然后滴加碱性溶液，在回流条件下调节pH，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，
其中，所述甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐与所述4-卤代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶0.9～1；
3)将步骤2)中制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
其中，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与所述混合型离子交换树脂的重量比为1∶3～25；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与乙醇的重量比为1∶0.5～25；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与活性炭的重量比为1∶0.01～0.5。
本发明所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(以下称奥拉西坦)的化学结构如下：
本发明反应路线包括：
本发明的有益效果是：将4-卤代乙酰乙酸酯还原后，采用“一锅法”并在反应过程中通过滴加碱性溶液的方式控制pH，粗产物通过混合型离子交换树脂纯化，大幅度简化操作步骤，收率提高64％，降低了成本，能够满足工业化生产，所得产品纯度极高(HPLC纯度99.68％)，达到药用标准。
所述纯化是指将所述奥拉西坦粗品通过混合型离子交换树脂并收集，洗脱液为蒸馏水，用量为所述奥拉西坦粗产品的2～25倍，得到收集液，将上述收集液减压浓缩自然条件下放置。即将所述奥拉西坦粗品进行纯化。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂，优选为硼氢化钾。
进一步，所述质子性溶剂为醇、腈基化合物、酮类化合物、酯类化合物、N，N-二甲基甲酰胺或水中的任意一种或几种的混合物。所述醇包括甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等；所述腈基化合物包括乙腈等；所述酮类化合物包括丙酮或甲基乙基酮等；所述酯类化合物包括乙酸乙酯等。
所述4-卤代乙酰乙酸酯与所述质子性溶剂的质量比为1∶1.5～15，优选为1∶4～6。
进一步，所述卤元素为Br或Cl。
进一步，所述4-卤代乙酰乙酸酯为4-氯-3-氧代-丁酸甲酯、4-氯-3-氧代-丁酸乙酯、4-氯-3-氧代-丁酸丙酯、4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯、4-氯-3-氧代-丁酸正丁酯、4-氯-3-氧代-丁酸叔丁酯、4-溴-3-氧代-丁酸甲酯、4-溴-3-氧代-丁酸乙酯、4-溴-3-氧代-丁酸丙酯、4-溴-3-氧代-丁酸异丙酯、4-溴-3-氧代-丁酸正丁酯、4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯。优选为4-氯-3-氧代-丁酸乙酯。
进一步，所述碱性溶液为浓度为5％～60％的水溶液，所述碱性溶液中的碱包括磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、四硼酸钠、偏硼酸钠等。优选为磷酸钾水溶液。
进一步，所述混合型离子交换树脂为含有化学当量为1∶1的强碱阴离子和强酸阳离子的60SG型离子交换树脂。
采用上述进一步方案的有益效果是，该树脂是一种高度可再生的混床型离子树脂，价格低廉，使用方便，再生工艺简便快捷。
进一步，在步骤1)中，所述搅拌的时间为10～40分钟；所述滴加4-卤代乙酰乙酸酯的速度为1～10滴/秒；所述反应温度为0～50℃。
4-卤代乙酰乙酸酯还原为3-羟基-4-卤代丁酸酯收率约为97％，不经纯化，直接进行反应。
进一步，在步骤2)中，所述反应温度为20～100℃，优选为78℃，所述滴加碱性溶液的滴加速度为1～10滴/秒，所述调节pH至7.2～9.0，优选为8.1。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)将硼氢化钠加入到乙腈及N，N-二甲基甲酰胺的混合液中，搅拌10分钟，然后再以1滴/秒的速度滴加4-氯-3-氧代-丁酸甲酯进行反应，反应温度为0℃，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，
所述4-氯-3-氧代-丁酸甲酯与所述硼氢化钠的摩尔比为1∶0.25；所述4-氯-3-氧代-丁酸甲酯与所述乙腈及N，N-二甲基甲酰胺的混合液的质量比为1∶1.5；
2)将甘氨酰胺加入到步骤1)中制得的所述3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，反应温度为20℃，然后以1滴/秒的速度滴加浓度为5％的磷酸氢二钾水溶液，在回流条件下调节pH至7.2，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，
其中，所述甘氨酰胺与所述4-氯-3-氧代-丁酸甲酯的摩尔比为1∶0.9；
3)将步骤2)中制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
其中，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与所述混合型离子交换树脂的重量比为1∶3；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与乙醇的重量比为1∶0.5；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与活性炭的重量比为1∶0.01。
实施例2
一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)将四氢铝锂加入到丙酮、乙酸乙酯及异丙醇组成的的混合液中，搅拌40分钟，然后再以10滴/秒的速度滴加4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯进行反应，反应温度为50℃，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，
所述4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯与所述四氢铝锂的摩尔比为1∶3；所述4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯与所述丙酮、乙酸乙酯及异丙醇组成的的混合液的质量比为1∶15；
2)将甘氨酰胺盐酸盐加入到步骤1)中制得的所述3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，反应温度为100℃，然后以10滴/秒的速度滴加浓度为60％的四硼酸钾水溶液，在回流条件下调节pH至9.0，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，
其中，所述甘氨酰胺盐酸盐与所述4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯的摩尔比为1∶1；
3)将步骤2)中制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
其中，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与所述混合型离子交换树脂的重量比为1∶25；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与乙醇的重量比为1∶25；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与活性炭的重量比为1∶0.5。
实施例3
一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)将硼氢化钠加入到叔丁醇及甲基乙基酮组成的混合液中，搅拌25分钟，然后再以5滴/秒的速度滴加4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯进行反应，反应温度为40℃，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，
所述4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯与所述硼氢化钠的摩尔比为1∶2；所述4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯与所述叔丁醇及甲基乙基酮组成的混合液的质量比为1∶6；
2)将甘氨酰胺加入到步骤1)中制得的所述3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，反应温度为75℃，然后以6滴/秒的速度滴加浓度为45％的四硼酸钠水溶液，在回流条件下调节pH至8.5，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，
其中，所述甘氨酰胺与所述4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯的摩尔比为1∶0.95；
3)将步骤2)中制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
其中，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与所述混合型离子交换树脂的重量比为1∶15；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与乙醇的重量比为1∶20；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与活性炭的重量比为1∶0.2。
下面再通过2个实施例对本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法做进一步详细的描述。
实施例4
向1L三口瓶中加入300ml乙醇，加入硼氢化钾6.5g(0.12mol)，搅拌15min。向其中滴加缓慢4-氯-3-氧代-丁酸乙酯65.6g(0.4mol)，控制反应体系温度为32℃。滴加完毕后反应2小时，HPLC反应完全，纯度为96％。向反应液中加入甘氨酰胺盐酸盐42.2g(0.38mol)，反应升温至78℃，缓慢滴加磷酸钾饱和溶液80ml以保证反应体系pH值为8.0。滴加完毕后继续回流搅拌20h，HPLC检测奥拉西坦含量为69％。停止反应，热过滤，150ml乙醇淋洗滤饼，滤液减压浓缩得到淡黄色膏状固体70g，加水100ml溶解，通过60SG混合型离子交换树脂，洗脱液用量为800ml。收集液减压浓缩自然条件下放置得白色固体42g，加乙醇70ml回流溶解，加入0.8g活性炭回流30min，热过滤，滤液静置析晶，得白色晶体37.5g，总收率61％，即为奥拉西坦合格品(HPLC纯度为99.69％)。
实施例5
向装有机械搅拌装置的10L四口瓶中加入5000ml乙醇，加入硼氢化钠118g(3.1mol)，搅拌30min。向其中滴加缓慢4-氯-3-氧代-丁酸甲酯1500g(10.0mol)，控制反应体系温度为32℃。滴加完毕后反应2小时，HPLC反应完全，纯度为97.7％。向反应液中加入甘氨酰胺盐酸盐1060g(9.64mol)，反应升温至78℃，缓慢滴加磷酸钾饱和溶液1000ml以保证反应体系pH值为8.1。滴加完毕后继续回流搅拌20小时，HPLC检测奥拉西坦含量为70.3％时停止反应，热过滤，800ml乙醇淋洗滤饼，滤液减压浓缩得到橙色膏状固体1900g，加水4000ml溶解，通过60SG混合型离子交换树脂，洗脱液用量为15L。收集液减压浓缩自然条件下放置得白色固体1180g，加乙醇2000ml回流溶解，加入80g活性炭回流30分钟，热过滤，滤液静置析晶，得1020g白色晶体，即为奥拉西坦合格品(HPLC纯度为99.69％)，总收率67％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将还原剂加入到质子性溶剂中，搅拌，然后再滴加4-卤代乙酰乙酸酯进行反应，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，
其中，所述4-卤代乙酰乙酸酯的结构式为：
，所述X为卤元素，所述R为碳原子1～4的直链或支链烷基；
所述4-卤代乙酰乙酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶0.25～3；所述4-卤代乙酰乙酸酯与所述质子性溶剂的质量比为1∶1.5～15；
2)将甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐加入到步骤1)中制得的所述3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，然后滴加碱性溶液，在回流条件下调节pH，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，
其中，所述甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐与所述4-卤代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶0.9～1；
3)将步骤2)中制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
其中，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与所述混合型离子交换树脂的重量比为1∶3～25；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与乙醇的重量比为1∶0.5～25；所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品与活性炭的重量比为1∶0.01～0.5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂中的任意一种；所述质子性溶剂为醇、腈基化合物、酮类化合物、酯类化合物、N，N-二甲基甲酰胺或水中的任意一种或几种的混合物；所述卤元素为Br或Cl。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇中的任意一种；所述腈基化合物包括乙腈；所述酮类化合物包括丙酮或甲基乙基酮；所述酯类化合物包括乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4-卤代乙酰乙酸酯为4-氯-3-氧代-丁酸甲酯、4-氯-3-氧代-丁酸乙酯、4-氯-3-氧代-丁酸丙酯、4-氯-3-氧代-丁酸异丙酯、4-氯-3-氧代-丁酸正丁酯、4-氯-3-氧代-丁酸叔丁酯、4-溴-3-氧代-丁酸甲酯、4-溴-3-氧代-丁酸乙酯、4-溴-3-氧代-丁酸丙酯、4-溴-3-氧代-丁酸异丙酯、4-溴-3-氧代-丁酸正丁酯、4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为浓度为5％～60％的水溶液，所述碱性溶液中的碱包括磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、四硼酸钠或偏硼酸钠中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为磷酸钾水溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合型离子交换树脂为含有化学当量为1∶1的强碱阴离子和强酸阳离子的60SG型离子交换树脂。
8.根据权利要求1至7任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述搅拌的时间为10～40分钟；所述滴加4-卤代乙酰乙酸酯的速度为1～10滴/秒；所述反应温度为0～50℃。
9.根据权利要求1至7任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述反应温度为20～100℃，所述滴加碱性溶液的滴加速度为1～10滴/秒，所述调节pH至7.2～9.0。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为78℃，所述pH为8.1。
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