CN101693685A - 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 - Google Patents

一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 Download PDF

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陈小萍
夏秋霞
黄卫一
刘纪才
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Abstract

本发明公开了一种用作大脑功能改进剂的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制备方法，本发明以氯代乙酰乙酸酯、氨基乙腈盐酸盐(氨基乙腈硫酸盐)为原材料，氯代乙酰乙酸酯经氢化、取代、环合等步骤，最终合成得到目的产物；本发明所述的制备方法的优点是：原料价廉易得，成本较低，工艺操作简单，与现有技术相比收率更高，产品质量更佳，更加适合于工业化规模生产。

Description

一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
技术领域
本发明涉及到一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。
背景技术
4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗称奥拉西坦，该产品在医药上用作大脑功能改进剂。
日本专利JP62026267中，提出以3羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目的产物奥拉西坦。但在这个方法中，副反应较多，反应最终的产物成分非常复杂，精制后，其纯度并不能完全达到医药使用的要求。另外，反应的时间非常长，需20小时以上，而且它的最终收率非常低，不能满足工业化规模生产的需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种成本较低、收率更高、操作简单的制备奥拉西坦的方法。
本发明所述的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的结构如下：
Figure G2009101851753D0000011
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法包括以下步骤：
(1)以氯代乙酰乙酸酯为起始原料，将氯代乙酰乙酸酯与氢化剂硼氢化物在温度为-5～15℃、在醇类溶剂中进行反应，得到如下结构式的产物——氯代羟基丁酸酯；
Figure G2009101851753D0000021
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
(2)将步骤(1)中得到的产物在60～100℃与氨基乙腈盐酸盐或氨基乙腈硫酸盐中的一种在醇类溶剂中进行取代反应，得到如下结构式的产物——4-氨基乙腈基-3-羟基-丁酸酯
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
(3)将步骤(2)中得到的产物在醇类溶剂中、在温度60～100℃脱醇通过环合反应，得到如下结构式的产物——4-羟基吡咯烷酮-2-乙腈。
Figure G2009101851753D0000023
(4)将步骤(3)中得到的固体，在温度40～60℃，在无机碱作用下水解反应，得到最终产物-4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
上述的氯代乙酰乙酸酯具有以下的结构形式：
Figure G2009101851753D0000024
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
上述步骤(1)中所述的温度为3～8℃；所述的硼氢化物为硼氢化钾，硼氢化物与氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶4～1∶5，更优选1∶4.5。
上述步骤(1)、(2)、(3)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种的混合物。
上述步骤(2)、(3)为连续反应，步骤(3)中所述的温度为在65～85℃；。
上述步骤(4)中所述的无机碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，所述的温度为50℃。
上述步骤(1)中所述醇类溶剂的用量为氯代乙酰乙酸酯重量的五倍。
上述步骤(2)中所述的氯代羟基丁酸酯与氨基乙腈盐酸盐或氨基乙腈硫酸盐的摩尔比为1∶1。所述醇类溶剂的用量为氨基乙腈盐酸盐或氨基乙腈硫酸盐重量的9倍。
本发明的有益效果是：原料价廉易得，成本比较低，操作简单，与现有技术相比总收率更高，产品质佳，更加适合于工业化规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述，当然不能认为本发明仅限于这些实施例。
实施例一
1、
Figure G2009101851753D0000031
的制备
向反应器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84.80g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至3～8℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。减压浓缩去除溶剂后精馏得到氯代羟基丁酸乙酯75.30g，气相色谱分析含量97.35％，收率88.05％。
2、
Figure G2009101851753D0000041
的制备
室温下将上步合成所得的产物溶于450ml乙醇中，边搅拌边向此混合溶液中分批加入氨基乙腈盐酸盐40.70g(0.44mol，纯度98.5％)和无水碳酸钠46.65g(0.44mol)，加完升温至65℃，保温反应4小时后再加热至80～85℃，并保温搅拌回流反应6小时，液相色谱分析得到
Figure G2009101851753D0000042
过滤去掉反应液中的固体残渣，蒸馏回收滤液中的溶剂，得到
Figure G2009101851753D0000043
粘稠物。
3、
Figure G2009101851753D0000044
——奥拉西坦的制备
在上一部反应得到的粘稠物
Figure G2009101851753D0000045
溶于100ml水中，加入氢氧化钠0.5g，搅拌加热升温至50℃反应3小时，然后减压浓缩近干，经无水乙醇重结晶得到产品49.65g，收率71.33％，含量98.67％，熔点166～169℃。总收率62.77％。
实施例二：
1、
Figure G2009101851753D0000046
的制备
向反应器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84.80g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至3～8℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。减压浓缩去除溶剂后精馏得到氯代羟基丁酸乙酯74.30g，气相色谱分析含量97.45％，收率86.97％。
2、
Figure G2009101851753D0000051
的制备
室温下将上步合成所得的产物溶于450ml乙醇中，边搅拌边向此混合溶液中分批加入氨基乙腈硫酸盐45.68g(0.435mol，纯度98.5％)和无水碳酸钠46.10g(0.435mol)，加完升温至65℃，保温反应4小时后再加热至80～85℃，并保温搅拌回流反应6小时，液相色谱分析得到
Figure G2009101851753D0000052
冷却至室温，过滤去掉反应液中的固体残渣。蒸馏回收滤液中的溶剂，得到
Figure G2009101851753D0000053
粘稠物。
3、
Figure G2009101851753D0000054
——奥拉西坦的制备
将上一部反应得到的粘稠物，溶于100ml中，加入氢氧化钠0.5g，搅拌加热升温至50℃反应3小时，然后减压浓缩近干，然后用无水乙醇重结晶得到产品48.20g，收率70.04％，含量98.53％，熔点166～169℃。总收率60.90％。
实施例三：
1、
Figure G2009101851753D0000061
的制备
向反应器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84.80g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至10～15℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。减压浓缩去除溶剂后精馏得到氯代羟基丁酸乙酯70.80g，气相色谱分析含量97.05％，收率82.53％。
2、
Figure G2009101851753D0000062
的制备
室温下将上步合成所得的产物溶于450ml乙醇中，边搅拌边向此混合溶液中分批加入氨基乙腈盐酸盐38.20g(0.413mol，纯度98.5％)及无水碳酸钠43.78g(0.413mol)加完升温至65℃，保温反应4小时后再加热至80～85℃，并保温搅拌回流反应6小时，液相色谱分析得到
Figure G2009101851753D0000063
冷却至室温，过滤去掉反应液中的固体残渣。蒸馏回收滤液中的溶剂，得到粘稠物。
3、
Figure G2009101851753D0000065
——奥拉西坦的制备
将上一部反应得到的粘稠物，溶于100ml中，加入氢氧化钠0.5g，搅拌加热升温至50℃反应3小时，然后减压浓缩近干，然后用无水乙醇重结晶得到产品44.46g，收率68.05％，含量98.50％，熔点166～169℃。总收率56.21％。
实施例四：
1、的制备
向反应器中加入乙醇500ml，氯代乙酰乙酸乙酯84.80g(0.5mol，纯度97％)。将此混合物边搅拌边冷却至3～8℃，加入硼氢化钾6.75g(0.125mol)反应6小时。减压浓缩去除溶剂后精馏得到氯代羟基丁酸乙酯75.30g，气相色谱分析含量97.35％，收率88.05％。
2、的制备
室温下将上步合成所得的产物溶于450ml乙醇中，边搅拌边向此混合溶液中分批加入氨基乙腈盐酸盐40.70g(0.44mol，纯度98.5％)、无水碳酸钠46.65g(0.44mol)，加完升温至65℃，保温反应4小时后再加热至80～85℃，并保温搅拌回流反应6小时，液相色谱分析得到
Figure G2009101851753D0000073
过滤去掉反应液中的固体残渣，蒸馏回收滤液中的溶剂，得到
Figure G2009101851753D0000074
粘稠物。
3、
Figure G2009101851753D0000075
——奥拉西坦的制备
在上一部反应得到的粘稠物
Figure G2009101851753D0000081
溶于100ml水中，加入氢氧化钠0.5g，室温25℃下搅拌反应3小时，然后减压浓缩近干，经无水乙醇重结晶得到产品45.35g，收率65.15％，含量98.47％，熔点166～169℃。总收率57.33％。

Claims (9)

1.一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)以氯代乙酰乙酸酯为起始原料，将氯代乙酰乙酸酯与氢化剂硼氢化物在温度为-5～15℃、在醇类溶剂中进行反应，得到如下结构式的产物——氯代羟基丁酸酯；
Figure F2009101851753C0000011
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
(2)将步骤(1)中得到的产物在60～100℃与氨基乙腈盐酸盐或氨基乙腈硫酸盐中的一种在醇类溶剂中进行取代反应，得到如下结构式的产物——4-氨基乙腈基-3-羟基-丁酸酯
Figure F2009101851753C0000012
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
(3)将步骤(2)中得到的产物在醇类溶剂中、在温度60～100℃脱醇通过环合反应，得到如下结构式的产物——4-羟基吡咯烷酮-2-乙腈。
(4)将步骤(3)中得到的固体，在温度40～60℃，在无机碱作用下水解反应，得到最终产物——4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氯代乙酰乙酸酯具有以下的结构形式：
Figure F2009101851753C0000021
上式中R为甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的温度为3～8℃；所述的硼氢化物为硼氢化钾，硼氢化物与氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶4～1∶5。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：硼氢化物与氯代乙酰乙酸酯的摩尔比为1∶4.5。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)、(2)、(3)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)、(3)为连续反应，步骤(3)中所述的温度为在65～85℃；。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的无机碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，所述的温度为50℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述醇类溶剂的用量为氯代乙酰乙酸酯重量的五倍。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的氯代羟基丁酸酯与氨基乙腈盐酸盐或氨基乙腈硫酸盐的摩尔比为1∶1。所述醇类溶剂的用量为氨基乙腈盐酸盐或氨基乙腈硫酸盐重量的9倍。
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