CN102249977A - 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其按如下步骤制得，将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小分子醇类溶剂中、达过饱和；在38～42℃下加热搅拌过夜，得悬浮沉淀；过滤，干燥得结晶物。本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的纯度高、可达99.5%，用于药物中治疗相应病症疗效显著；本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉，制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型纯度高、可达99.5%，收率理想、可达90%，非常适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物，具体涉及4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类（环GABOB）衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤（术后）、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，毒性小。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是由两种异构体(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和(R)-
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺组成的消旋体。其化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，化学结构如下：
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法、注射液制剂的制备方法及制品、分散片及其制备方法都已有文献公开报道过。但目前尚无4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其纯度高、药用疗效好。
目前还没有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型的相关报道，发明人将本专利中的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型命名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ。
本发明的另一目的在于提供上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法，该制备方法制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ杂质含量低、纯度高。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其特征在于：其在衍射角度2θ为12.011、15.318、17.407、19.633、21.228、22.052、24.577、25.223、27.647、28.161、29.109、30.805、31.276、31.766、32.77、33.477、35.252、35.645、36.236、37.379、39.56、40.489、41.256、41.948、43.443、44.628度处有衍射峰。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其特征在于：其具有下列d（Å）值和相对强度百分比I（%）值表达的-X射线粉末衍射数据，
d值
I值 d值 I值
7.3623
3.6 5.7794 11.6
5.0905
34.7 4.5179 51.2
4.1820
100.0 4.0275 5.8
3.6192
49.1 3.5278 6.4
3.2238
15.6 3.1661 13.2
3.0652
10.4 2.9002 1.3
2.8576
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2.7306
12.3 2.6746 5.6
2.5438
5.0 2.5167 8.4
2.4770
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2.2762
2.3 2.2261 3.7
2.1865
1.5 2.1520 2.6
2.0813
1.8 2.0287 1.3
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其特征在于：它具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3426（cm-1）、3330（cm-1）、3276（cm-1）、3235（cm-1）、2931（cm-1）、2876（cm-1）、1665（cm-1）、1593（cm-1）、1480（cm-1）、1452（cm-1）、1428（cm-1）、1320（cm-1）、1272（cm-1）、1220（cm-1）、1078（cm-1）、974（cm-1）、941（cm-1）、757（cm-1）、702（cm-1）、602（cm-1）、517（cm-1）、450（cm-1）。
上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述方法按以下步骤进行：
（1）、将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小分子醇类溶剂中、达过饱和；
（2）、在38～42℃下加热搅拌过夜，得悬浮沉淀；
（3）、过滤，干燥得结晶物。
为了进一步提高所制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的纯度及收率，上述小分子醇类溶剂优选为异丙醇；上述搅拌温度优选为40℃、搅拌时间优选为7h。
具体地说，上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法，按以下步骤进行：
（1）、将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于异丙醇中，达过饱和、有悬浮物析出；
（2）、在40℃下加热搅拌上述有悬浮物析出的过饱和溶液，搅拌7h，得悬浮沉淀；
（3）、过滤，真空干燥24小时得粉末结晶物。
本发明具有如下的有益效果：
本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的纯度高、可达99.5%，用于药物中治疗相应病症疗效显著；本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉，制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型纯度高、可达99.5%，收率理想、可达90%，非常适合大规模工业化生产。
附图说明
图1是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的粉末衍射图；
图2是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的差示扫描热分析(DSC)图；
图3是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的拉曼光谱图；
图4是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的红外光谱(IR)图；
图5是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的热重分析(TG)图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明进行进一步的详细说明，但以下说明并不对本发明进行限定，任何对本发明的变形和改变，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求所定义的范围。
实施例1
将50mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在无水甲醇中，搅拌过夜，过滤，溶液静置在干燥器中，挥发溶剂，得到无色透明晶体，产率82%、纯度99.4%。
本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品是按如下步骤合成的，其纯度为98.5%：
（a）将甘氨酸乙酯盐酸盐139.6g加入到无水乙醚1100ml中，冰冷至-6℃通入氨气27.2g使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐：无水乙醚：氨气为1mol：1100ml：1.6mol；
（b）向上述产物中加入无水乙醇336ml，碳酸氢钠67.2g、滴加4-氯-3-羟基-丁酸乙酯166.6g，所述滴加时间为1.8小时，在pH8、温度为72℃下反应22小时；
（c）过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入7倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为23%的氨水，在22℃下反应4小时制得奥拉西坦粗品，其中23%氨水的用量为柱层析分离产物重量的13倍；
其中甘氨酸乙酯：碳酸氢钠：4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=1：0.8：1，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5倍；
（d）用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品：水=1克：0.5毫升，所述粗产品：所述强酸性阳离子交换树脂=1克：10毫升。
实施例2
将100mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在95%乙醇中，搅拌过夜，过滤，溶液静置在干燥器中，挥发溶剂，得到无色透明晶体，产率85%、纯度99.2%。
实施例3
将50mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在异丙醇中，搅拌过夜，过滤，溶液静置在干燥器中，挥发溶剂，得到无色透明晶体，产率87%、纯度99.2%。
实施例4
将50mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于无水甲醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，38℃加热搅拌悬浮物，搅拌10h，悬浮沉淀过滤，真空干燥24小时，沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体，产率80%、纯度99.5%。
实施例5
将50mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于无水乙醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，40℃加热搅拌悬浮物，搅拌过夜，悬浮沉淀过滤，真空干燥24小时，沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体，产率80%、纯度99.3%。
实施例6
将50mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于异丙醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，40℃加热搅拌悬浮物，搅拌7h，悬浮沉淀过滤，真空干燥24小时，沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体，产率88%、纯度99.5%。
实施例7
将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于正丙醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，42℃加热搅拌悬浮物，搅拌12h，悬浮沉淀过滤，真空干燥20小时，沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体，产率80%、纯度99.3%。
实施例8
将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于异丙醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，43℃加热搅拌悬浮物，搅拌11h，悬浮沉淀过滤，真空干燥18小时，沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体，产率90%、纯度99.2 %。
实施例9
将50mg 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于正丁醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，45℃加热搅拌悬浮物，搅拌6h，悬浮沉淀过滤，真空干燥20小时，沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体，产率80%、纯度99.4 %。
实施例10 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的测定
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1中获得的结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα, 40 kV, 40 mV为光源，步长0.12o，扫描速度10o/min，扫描范围5～45o，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型在衍射角度2θ为12.011、15.318、17.407、19.633、21.228、22.052、24.577、25.223、27.647、28.161、29.109、30.805、31.276、31.766、32.77、33.477、35.252、35.645、36.236、37.379、39.56、40.489、41.256、41.948、43.443、44.628度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体，其粉末X射线衍射图一晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达，如下所示：
| 2θ / degree | d/ Å | 相对强度I/% |
| 12.011 | 7.3623 | 3.6 |
| 15.318 | 5.7794 | 11.6 |
| 17.407 | 5.0905 | 34.7 |
| 19.633 | 4.5179 | 51.2 |
| 21.228 | 4.1820 | 100.0 |
| 22.052 | 4.0275 | 5.8 |
| 24.577 | 3.6192 | 49.1 |
| 25.223 | 3.5278 | 6.4 |
| 27.647 | 3.2238 | 15.6 |
| 28.161 | 3.1661 | 13.2 |
| 29.109 | 3.0652 | 10.4 |
| 30.805 | 2.9002 | 1.3 |
| 31.276 | 2.8576 | 1.4 |
| 31.766 | 2.8146 | 5.6 |
| 32.770 | 2.7306 | 12.3 |
| 33.477 | 2.6746 | 5.6 |
| 35.252 | 2.5438 | 5.0 |
| 35.645 | 2.5167 | 8.4 |
| 36.236 | 2.4770 | 7.9 |
| 37.379 | 2.4038 | 1.9 |
| 39.560 | 2.2762 | 2.3 |
| 40.489 | 2.2261 | 3.7 |
| 41.256 | 2.1865 | 1.5 |
| 41.948 | 2.1520 | 2.6 |
| 43.443 | 2.0813 | 1.8 |
| 44.628 | 2.0287 | 1.3 |
图1是X射线粉末图，和CCDC报道的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体单晶结构数据模拟的粉末图一致；
结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的差示扫描热分析(DSC)图如图2所示，其吸热转变温度在171℃。
结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体拉曼光谱图如图3所示。
结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体热重分析图如图5所示。
结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体红外光谱图如图4所示，在波数为3426、3330、3276、3235、2931、2876、1665、1593、1480、1452、1428、1320、1272、1220、1078、974、941、757、702、602、517、450cm-1处有吸收峰。
Claims (7)
1.4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其特征在于：其在衍射角度2θ为12.011、15.318、17.407、19.633、21.228、22.052、24.577、25.223、27.647、28.161、29.109、30.805、31.276、31.766、32.77、33.477、35.252、35.645、36.236、37.379、39.56、40.489、41.256、41.948、43.443、44.628度处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其特征在于：其具有下列d（Å）值和相对强度百分比I（%）值表达的-X射线粉末衍射数据，
d值 I值
d值
I值
7.3623
3.6
5.7794 11.6
5.0905
34.7
4.5179 51.2
4.1820
100.0
4.0275 5.8
3.6192
49.1
3.5278 6.4
3.2238
15.6
3.1661 13.2
3.0652
10.4
2.9002 1.3
2.8576
1.4
2.8146 5.6
2.7306
12.3
2.6746 5.6
2.5438
5.0
2.5167 8.4
2.4770
7.9
2.4038 1.9
2.2762
2.3
2.2261 3.7
2.1865
1.5
2.1520 2.6
2.0813
1.8
2.0287 1.3
。
3.如权利要求1所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其特征在于：它具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.如权利要求1、2、3或4所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ，其产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3426（cm-1）、3330（cm-1）、3276（cm-1）、3235（cm-1）、2931（cm-1）、2876（cm-1）、1665（cm-1）、1593（cm-1）、1480（cm-1）、1452（cm-1）、1428（cm-1）、1320（cm-1）、1272（cm-1）、1220（cm-1）、1078（cm-1）、974（cm-1）、941（cm-1）、757（cm-1）、702（cm-1）、602（cm-1）、517（cm-1）、450（cm-1）。
5.如权利要求1～4所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述方法按以下步骤进行：
（1）、将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小分子醇类溶剂中、达过饱和；
（2）、在大约38～42℃下加热搅拌过夜，得悬浮沉淀；
（3）、过滤，干燥得结晶物。
6.如权利要求1～5所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述小分子醇类溶剂为异丙醇；所述搅拌温度约为40℃、搅拌时间约为7h。
7.如权利要求5所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型Ⅰ的制备方法，按以下步骤进行：
（1）、将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于异丙醇中，达过饱和、有悬浮物析出；
（2）、在40℃下加热搅拌上述有悬浮物析出的过饱和溶液，搅拌7h，得悬浮沉淀；
（3）、过滤，真空干燥24小时得粉末结晶物。
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