WO2018076782A1 - 右旋奥拉西坦新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右旋奥拉西坦晶型，该晶型在衍射角度2Θ为17.12+0.2°，18.88+0.2°，19.24+0.2°，21.18+0.2°，24.88±0.2。有衍射峰，该晶型拥有奥拉西坦能促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有剌激作用，改善智力和记忆，对记忆功能障碍效果明显的优点，并且在镇静，抗癫痫等领域有特殊的生物学活性。该晶型制备方法简单，适合工业化生产。

Description

右旋奥拉西坦新晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦，具体涉及右旋奥拉西坦的晶型、制备方法和用途。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam)，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明，其左旋体在促进大脑智力发育方面具有更好的疗效。近年来，有报道显示其右旋体(右旋奥拉西坦)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。
Figure PCTCN2017092219-appb-000001
为有效将右旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前右旋奥拉西坦的制备方法及晶型研究较少，尚未有右旋奥拉西坦的晶型披露。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种右旋奥拉西坦晶型，本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将所提供的右旋奥拉西坦晶型称为“晶型III”。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
一种右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、21.18±0.2°、24.88±0.2°有衍射峰。
上述右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80％小于100％；在衍射角度2θ为17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60％。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为14.44±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、19.78±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、30.46±0.2°、31.40±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型III具有如图1所示的粉末衍射图谱。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，该方法工艺简单，适合工业化生产。
一种右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，采用如下步骤：将右旋奥拉西坦用正丙醇溶解，形成过饱和溶液，然后放置在-12℃～-21℃的低温环境中冷却形成结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到右旋奥拉西坦晶型III。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，采用如下步骤：在正丙醇中以5mg/mL-55mg/mL的浓度加入右旋奥拉西坦，不断搅拌，30℃～95℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；然后将过饱和溶液密封放置在-12℃～-21℃的低温环境中冷却形成结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到右旋奥拉西坦晶型III。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，采用如下步骤：在正丙醇中以10mg/mL-55mg/mL的浓度加入右旋奥拉西坦，不断搅拌，35℃～90℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；然后将过饱和溶液密封放置在-12℃～-21℃的低温环境中冷却形成结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到右旋奥拉西坦晶型III。
根据本发明的一个实施方案，上述低温环境优选-17℃～-20℃；更优选-17℃～-19℃。
根据本发明的一个实施方案，上述右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，采用如下步骤：在正丙醇中以5mg/mL-55mg/mL的浓度加入右旋奥拉西坦，不断搅拌，35℃～65℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在30-80℃、相对湿度为0-20％条件下干燥3-5h，得到右旋奥拉西坦晶型III。
本发明原料右旋奥拉西坦晶型可以为市售产品，也可以自制，其余原料或试剂均为市售产品。本发明晶型的制备过程中，过滤为本领域所熟知的常规固液分离方式。
根据本发明第三方面，本发明提供右旋奥拉西坦晶型III(治疗有效量)在制备抗癫痫药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型III在制备预防或治疗抗癫痫急性发作药物中的应用，尤其是在制备预防或治疗抗癫痫急性大发作药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型III在制备预防或治疗抗癫痫全身性发作药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型III在制备预防或治疗抗癫痫部分性发作药物中的应用。本发明右旋奥拉西坦晶型III在制备预防或治疗抗癫痫持续状态药物中的应用。本发明所述右旋奥拉西坦晶型III，在稳定大脑异常放电，镇静，抗癫痫等方面有特殊的药理学活性，且在水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含上述右旋奥拉西坦晶型III和在药学上可接受的辅料；所述组合物为任何临床上可接受的药物剂型，包括(但不限于)经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)或不经肠投药方式，包括片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂。
有益效果：
本发明提供一种右旋奥拉西坦晶型，该晶型在衍射角度2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、21.18±0.2°、24.88±0.2°有衍射峰，且在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80％小于100％；在衍射角度2θ为17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60％。本发明右旋奥拉西坦晶型拥有奥拉西坦能促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，在镇静，抗癫痫等领域有特殊的生物学活性。本发明右旋奥拉西坦晶型III在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高。本发明右旋奥拉西坦晶型III在30℃-80 ℃之间未出现转晶现象，高温稳定性好，将本发明右旋奥拉西坦晶型III用于保存或者制剂加工，其对加工温度或保存条件温度要求较低。本发明右旋奥拉西坦晶型III高温稳定性好，流动性好，且在常规溶剂(如水、甲醇、DMSO等)中溶解性好，制剂工艺适应性高，适合制成多种药物组合物，可制成如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等药物制剂。本发明所述制备方法采用原料价廉易得、制得的右旋奥拉西坦晶型III纯度高，制备方法条件温和，操作简便，引入杂质少，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。
附图说明
图1是右旋奥拉西坦晶型III的粉末衍射图。
定义
当描述本发明的化合物、晶型、应用、组合物和方法时，除非另作说明，否则以下术语具有以下含义。
术语“治疗有效量”意指当投与需要治疗的患者时足以实现治疗的量。如本文中所用的术语“治疗”意指治疗例如哺乳动物(尤其人类)的患者的疾病、病症或医学病况，其包括：
(a)预防疾病、病症或医学病况发生，即对患者的预防性治疗；
(b)改善疾病、病症或医学病况，即消除患者的疾病、病症或医学病况或使其消退，包括抵消其它治疗剂的效果。
(c)抑制疾病、病症或医学病况，即减缓或遏止患者的疾病、病症或医学病况的发展；或
(d)减轻患者的疾病、病症或医学病况的症状。
须注意除非内容另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一”和“所述”可包括复数个提及物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
右旋奥拉西坦晶型III的制备
实施例1
将30mg右旋奥拉西坦(重庆润泽医药有限公司)溶解在6mL正丙醇 中，40℃加热，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-19℃环境下冷却析晶24小时，过滤分离，在温度为70℃、相对湿度为10％条件下干燥5h左右，得到晶体。
实施例2
将实施例1得到的右旋奥拉西坦晶体进行晶体参数测定。
粉末衍射测定(XRPD)：
测试仪器条件：使用Bruker D2PHASER粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以Cu Ka
Figure PCTCN2017092219-appb-000002
为光源，电压30kV，电流10mA，测试步长0.014°，扫描速度0.1s/step，扫描范围5-40°(2θ)。经检测，实施例1制备的右旋奥拉西坦晶体，在衍射角度2θ为14.44±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、19.78±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、30.46±0.2°、31.40±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰，为了方便起见，将该晶体称为“右旋奥拉西坦晶型III”，其粉末衍射图见图1，衍射数据解析如下表1。
表1：晶型III的粉末衍射峰
Figure PCTCN2017092219-appb-000003
Figure PCTCN2017092219-appb-000004
由上表1可知，本发明右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80％小于100％；在衍射角度2θ为17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60％。
单晶X-射线衍射法(SXRD)测定：
使用仪器是X-射线单晶衍射仪(Gemini A Ultra,美国Agilent公司)，发射
Figure PCTCN2017092219-appb-000005
的Cu Ka射线，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原和吸收校正使用CrysAlis PRO软件处理。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩阵最小二乘法修正结果，碳上的氢原子坐标按理论计算加入，其他原子上的氢原子坐标根据电子密度图计算加入。本发明右旋奥拉西坦晶型III晶体学参数如下表2(Table 2)所示：
Table 2.Crystal data and structure refinement for exp_9421.
Figure PCTCN2017092219-appb-000006
Figure PCTCN2017092219-appb-000007
Figure PCTCN2017092219-appb-000008
*R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|,wR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2,w＝[σ2(Fo)2+(0.1(max(0,Fo 2)+2Fc 2)/3)2]-1
由上表2可知，本发明右旋奥拉西坦晶型III为四方晶系Tetragonal,P 43，其中a＝6.58320(6)A alpha＝90deg.b＝6.58320(6)A beta＝90deg.c＝33.5187(4)A gamma＝90deg.
参照实施例1，按照实施例3-6制备右旋奥拉西坦晶型III。
实施例3
将30mg右旋奥拉西坦溶解在2mL正丙醇中，50℃加热，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-17℃环境下冷却析晶15小时，过滤分离，在65℃、相对湿度为10％条件下干燥4h左右，得到无色沙粒状晶体，用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型III。
实施例4
将6mg右旋奥拉西坦溶解在1mL正丙醇中，40℃加热，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-15℃环境下20小时冷却析晶，过滤分离，在30℃、相对湿度为10％条件下干燥3h左右，得到无色沙粒状晶体，用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型III。
实施例5
将60mg右旋奥拉西坦溶解在5mL正丙醇中，50℃加热，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-19℃环境下冷却析晶36小时，过滤分离，在80℃、相对湿度为20％条件下干燥4h左右，得到无色沙粒状晶体，用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型III。
实施例6
将右旋奥拉西坦100mg溶解在4mL正丙醇中，50℃加热，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-18℃环境下冷却析晶36小时，过滤分离，在45℃、相对湿度为12％条件下干燥6h左右，得到无色沙粒状晶体， 用实施例2的方法鉴定，为右旋奥拉西坦晶型III。
右旋奥拉西坦晶型III的性能测定实验
实施例7
将本发明右旋奥拉西坦晶型III放置于单晶硅样品台上，将其由30℃加热到80℃，分别在35，45，55，65，75℃进行粉末X-射线衍射测定，试验结果显示，本发明右旋奥拉西坦晶型III在30℃-80℃之间未出现转晶现象，可见本发明右旋奥拉西坦晶型III高温稳定性好。在对右旋奥拉西坦晶型III进行变温粉末测试发现，右旋奥拉西坦晶型III在熔融前并未出现转晶现象；由此可以判断右旋奥拉西坦晶型III对于温度稳定。将本发明右旋奥拉西坦晶型III用于保存或者制剂加工，其对加工温度或保存条件温度要求较低。
含右旋奥拉西坦晶型III组合物的制备
实施例8
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦晶型III按照180mg/粒、乳糖90.8mg/粒、羧甲基淀粉钠82mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10％聚乙烯吡咯烷酮适量；以制成1000粒I晶型右旋奥拉西坦胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的右旋奥拉西坦晶型III、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加10％PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
实施例9：
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦晶型III按照200mg/片、淀粉44mg/片、微晶纤维素50mg/片、滑石粉6mg/片和2％羟丙基甲基纤维素(K4M型号)适量；以制成1000片右旋奥拉西坦晶型III片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的右旋奥拉西坦晶型III、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加适量2％HPMC水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片。
实施例10
实施例1所述方法制得的右旋奥拉西坦晶型III按照60g，葡萄糖140g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～58℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的pH值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。

Claims (12)

  1. 一种右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、21.18±0.2°、24.88±0.2°有衍射峰。
  2. 如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型III，其特征在于：所述右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80％小于100％；在衍射角度2θ为17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60％。
  3. 如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型III，其特征在于：所述右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。
  4. 如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型III，其特征在于：所述右旋奥拉西坦晶型III，在衍射角度2θ为14.44±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、19.78±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、30.46±0.2°、31.40±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。
  5. 如权利要求1所述的右旋奥拉西坦晶型III，其特征在于：所述晶型具有如图1所示的粉末衍射图谱。
  6. 如权利要求1-5任一项所述右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，采用如下步骤：将右旋奥拉西坦用正丙醇溶解，形成过饱和溶液，然后放置在-12℃～-21℃的低温环境中冷却形成结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到右旋奥拉西坦晶型III。
  7. 如权利要求6所述右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于，采用如下步骤：在正丙醇中以10mg/mL-55mg/mL的浓度加入右旋奥拉西坦，不断搅拌，35℃～90℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；然后将过饱和溶液密封放置在-12℃～-21℃的低温环境中冷却形成结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到右旋奥拉西坦晶型III。
  8. 如权利要求6所述右旋奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于：所述低温环境为-17℃～-19℃。
  9. 如权利要求1-5任一项所述右旋奥拉西坦晶型III在制备抗癫痫药物中的应用。
  10. 一种药物组合物，包含如权利要求1-5任一项所述右旋奥拉西坦晶型 III和在药学上可接受的辅料。
  11. 如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为任何临床上可接受的药物剂型。
  12. 如权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂。
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