KR20190053253A - 덱스트랄 옥시라세탐의 새로운 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

덱스트랄 옥시라세탐의 새로운 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20190053253A
KR20190053253A KR1020197011741A KR20197011741A KR20190053253A KR 20190053253 A KR20190053253 A KR 20190053253A KR 1020197011741 A KR1020197011741 A KR 1020197011741A KR 20197011741 A KR20197011741 A KR 20197011741A KR 20190053253 A KR20190053253 A KR 20190053253A
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충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드.
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Abstract

본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐(dextral oxiracetam)의 결정형을 제공한다. 이러한 결정형은 회절각, 2θ가 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 또는 24.88 ± 0.2°일 때, 회절 피크를 가진다. 옥시라세탐을 갖는 결정형은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진할 수 있으며, 뇌 대사를 증강시키고, 뇌혈관장벽을 통한 특수한 중추신경계 경로에 대해 자극 기능을 가지고, 지능과 기억력을 향상시키며, 기억 장애에 분명한 효과가 있고, 진정 분야 및 항-간질 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가진다. 결정형을 제조하는 방법은 간단하고 산업적 생산에 적합하다.

Description

덱스트랄 옥시라세탐의 새로운 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐(dextral oxiracetam), 특히 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
옥시라세탐은 그 CAS 번호가 62613-82-5이며, 1974년에 이탈리아 소재의 SmithKline Beecham Corporation사에 의해 처음으로 합성되었고 1987년에 시장에서 입수 가능하게 된, 뇌 대사를 개선하기 위한 신세대 약물이다. 옥시라세탐은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하며, 뇌 대사를 촉진하고, 뇌혈관장벽을 통한 특수한 중추신경계 경로를 자극하고, 지능 및 기억력을 개선할 수 있다. 연구에서 그 좌회전성 형태가 뇌 및 지능 발달을 촉진하는 더 우수한 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다. 최근 수 년간, 그 우회전성 형태(덱스트랄 옥시라세탐)가 진정 및 항-간질 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가지고, 낮은 독성 및 광범위한 약학적 안전성을 가진다는 것이 보고되었다. 따라서, 덱스트랄 옥시라세탐은 기존의 고도로 독성인 항-간질 약물의 대안이 될 것으로 예상된다.
Figure pct00001
.
덱스트랄 옥시라세탐
덱스트랄 옥시라세탐을 약학 제품으로 효과적으로 개발하기 위해서는, 제조가 용이하고 허용 가능한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 고형 형태가 이의 가공 및 순환식 저장을 용이하게 하는 데 필요하다. 결정질 고형 형태는 일반적으로, 화합물의 순도 및 안정성을 증강시키는 데 있어서 무정형보다 우수하다. 현재, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 및 제조 방법에 관한 연구가 거의 없으며, 어떠한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형도 개시되어 있지 않다.
발명의 요약
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형을 제공하고, 본 발명의 완전한 특징은 하기에 기재되지만, 편의상, 제공된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형은 "결정형 III"로 지칭된다.
본원에 나타낸 바와 같이, 다르게 언급되지 않는 한, 모든 부(part)는 중량부이고, 모든 퍼센트는 질량 퍼센트이다.
본 발명의 목적은:
17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 및 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III에 의해 달성된다.
상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 18.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 21.18 ± 0.2°, 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 80% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및, 17.12 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 60%의 이상의 상대 피크 세기를 가진다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 20.66 ± 0.2°, 20.84 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 21.82 ± 0.2°, 22.94 ± 0.2°, 24.88 ± 0.2°, 및 31.52 ± 0.2의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 14.44 ± 0.2°, 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 19.78 ± 0.2°, 20.66 ± 0.2°, 20.84 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 21.82 ± 0.2°, 22.94 ± 0.2°, 23.24 ± 0.2°, 24.88 ± 0.2°, 30.46 ± 0.2°, 31.40 ± 0.2°, 및 31.52 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 도 1에 도시한 바와 같은 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면, 본 발명은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법을 제공하며, 이는 단순한 공정이고, 산업적 생산에 적합하다.
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법은 하기 단계:
덱스트랄 옥시라세탐을 n-프로판올에 용해시켜 과포화 용액을 형성하는 단계, 이어서 용액을 -12 ℃ 내지 21 ℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계 및 건조하여 덱스트랄 옥시라세탐 결정형 III를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법은 하기 단계:
덱스트랄 옥시라세탐을 n-프로판올에 5 mg/mL 내지 55 mg/mL의 농도로 첨가하는 단계, 연속적으로 교반하는 단계, 30 ℃ 내지 95 ℃에서 가열에 의해 용해시키는 단계, 및 여과하여 과포화된 용액을 형성하는 단계, 이어서 과포화된 용액을 밀봉하는 단계 및 이를 -12 ℃ 내지 -21 ℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계, 그리고 건조하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법은 하기 단계:
덱스트랄 옥시라세탐을 n-프로판올에 10 mg/mL 내지 55 mg/mL의 농도로 첨가하는 단계, 연속적으로 교반하는 단계, 35 ℃ 내지 90 ℃에서 가열하여 용해시키는 단계, 여과하여 과포화된 용액을 형성하는 단계, 이어서 상기 과포화된 용액을 밀봉하여 -12 ℃ 내지 -21 ℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 여과에 의해 결정을 분리하는 단계, 및 건조하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 저온 환경은 -17 ℃ 내지 -20 ℃이고, 바람직하게는 -17 ℃ 내지 -19 ℃이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법은 하기 단계:
덱스트랄 옥시라세탐을 n-프로판올에 5 mg/mL 내지 55 mg/mL의 농도로 첨가하는 단계, 연속적으로 교반하는 단계, 35 ℃ 내지 65 ℃에서 가열하여 용해시키는 단계, 여과하여 과포화된 용액을 형성하는 단계, 이어서 상기 과포화된 용액을 밀봉하여 -17 ℃ 내지 -19 ℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 여과에 의해 결정을 분리하는 단계, 및 30 ℃ 내지 80℃ 및 0% 내지 20%의 상대 습도에서 3 시간 내지 5 시간 건조하여, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 원료 결정형은 상업적으로 입수 가능한 생성물일 수 있거나, 자가-제조될 수 있고, 나머지 원료 또는 시약들은 모두 상업적으로 입수 가능한 제품이다. 본 발명의 결정형의 제조에서, 여과는 당업계에 잘 공지된 종래의 고체-액체 분리 방법이다.
본 발명의 제 3 양태에 따르면, 본 발명은 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III(치료학적 유효량으로)의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 급성 발작의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조, 특히 간질의 급성 및 중증 발작의 예방 또는 치료용 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 전신 발작을 예방하거나 또는 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 부분 발작을 예방하거나 또는 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질지속상태를 예방하거나 또는 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 용도를 제공한다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 비정상적인 뇌 방전(abnormal cerebral discharge)의 안정화, 진정, 항-간질 등에서 특수한 약리학적 활성을 나타내며; 이는 수중 100 mg/mL 이상의 용해도, 및 높은 생체이용률을 가진다.
본 발명의 제 4 양태에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 (비제한적으로) 경구, 직장, 질 통과, 비내, 흡입, 국소(경피 포함) 또는 비경구 투여를 포함한 투여를 위한 정제, 분말, 과립, 주사제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방성 제형, 및 주사용 동결건조 분말을 포함한 임의의 임상적으로 허용 가능한 약학적 투여량 형태로 존재한다.
유리한 효과
본 발명은 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 및 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가지고, 18.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 21.18 ± 0.2° 및 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 80% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.12 ± 0.2°, 및 19.24 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 60% 이상의 상대 피크 세기를 갖는 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형을 제공한다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형이 갖는 옥시라세탐은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하며, 뇌 대사를 촉진하고, 뇌혈관장벽을 통한 특수한 중추신경계 경로를 자극할 수 있고, 진정, 항-간질 등의 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가진다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 수중 높은 용해 속도, 수중 100 mg/mL 이상의 용해도, 및 높은 생체이용률을 갖는다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 30 ℃ 내지 80 ℃에서 결정 변환 현상을 나타내지 않고, 높은 온도에서 양호한 안정성을 갖는다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III이 저장 또는 제형 공정에 사용되는 경우, 공정과 저장 온도에 대한 요건이 완화된다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III은 높은 온도에서의 안정성, 유동성 및 통상적인 용매(예를 들어, 물, 메탄올, DMSO 등)에 우수한 용해도를 가지며, 제형화 공정은 높은 순응성을 갖는다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 여러 가지 약학적 조성물의 제조에 적합하며, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방성 제형, 및 주사용 동결건조 분말 등과 같은 약학적 조제물로 제조될 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 저렴하고 용이하게 입수 가능한 원료를 채택하고, 제조된 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 높은 순도를 가진다. 제조 방법은 온화한 조건 및 간단한 조작을 필요로 하며, 낮은 수준의 불순물을 도입하고, 양호한 재현성을 가지며; 제조 공정은 조절이 용이하며, 높은 안전성을 가지고, 산업적 생산에 적합하다.
도 1은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 분말 회절 패턴이다.
정의
본 발명의 화합물, 결정형, 용도, 조성물 및 방법을 기재할 때, 하기 용어는 다르게 언급되지 않는 한 하기 의미를 가진다.
용어 "치료학적 유효량"은, 그 양이 치료를 필요로하는 환자에게 투여되는 경우 치료 효과를 내기에 충분한 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"란
(a) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생을 예방하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환, 질병 또는 의학적 상태를 개선하는 것, 즉, 다른 치료제의 역행 효과를 포함하는, 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 제거 또는 개선;
(c) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉, 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생을 경감 또는 금지; 또는
(d) 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 증상을 완화시키는 것
을 포함하여, 포유류(특히 인간)와 같은 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 치료를 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서와 같이 단수형은 내용에서 달리 명확히 언급되지 않는 한, 복수의 참조물이 포함될 수 있음이 주지된다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예에서 상세히 기재된다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되는 것이 아님을 주목해야 한다. 본 발명에 대한 일부 비-본질적인 변형 및 조정은 본 발명에서 기 언급된 개요에 따라 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있다.
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조
실시예 1
30 mg의 덱스트랄 옥시라세탐(Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd.)을 6 mL의 n-프로판올에 용해시키고, 40 ℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 냉각 결정화를 위해 -19 ℃에서 24 시간 동안 두고, 여과에 의해 분리한 후, 70 ℃ 및 10% 상대 습도에서 대략 5 시간 건조하여 결정을 수득하였다.
실시예 2
실시예 1에서 얻은 덱스트랄 옥시라세탐의 결정의 결정학적 파라미터를 측정하였다.
분말 회절 측정(XRPD):
측정용 기기 및 조건: 실온 에서 Bruker D2 PHASER 분말 회절 측정계를 사용하여 측정을 수행하였다. 측정 조건은 다음과 같았다: 광원으로서 Cu Kα(1.5418 Å) 방사선, 30 kV의 전압, 10 mA의 전류, 0.014°의 평가 단계 길이, 0.1 s/단계의 스캔 속도(scanning rate), 및 5-40°(2θ)의 스캔 범위(scanning range). 측정에 따르면, 실시예 1에서 제조된 덱스트랄 옥시라세탐 결정은 14.44 ± 0.2°, 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 19.78 ± 0.2°, 20.66 ± 0.2°, 20.84 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 21.82 ± 0.2°, 22.94 ± 0.2°, 23.24 ± 0.2°, 24.88 ± 0.2°, 30.46 ± 0.2°, 31.40 ± 0.2°, 및 31.52 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다. 편의상, 결정을 "덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III"로 지칭하고, 이의 분말 회절 패턴을 도 1에 도시하고, 회절 데이터의 분석을 하기 표 1로서 나타낸다.
Figure pct00002
상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 18.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 21.18 ± 0.2° 및 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 80% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.12 ± 0.2°, 및 19.24 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 60% 이상의 상대 피크 세기를 가진다.
단결정 X-ray 회절(SXRD) 측정:
사용된 장비는 방출λ = 1.5418 Å에서 Cu Kα 방사선을 사용하는 X-ray 단결정 회절 측정계(Gemini A Ultra, Agilent Inc., USA)이고, 데이터는 ω/2θ 스캔을 사용하여 수집하였다. 데이터 복원 및 흡수 보정은 CrysAlis PRO 소프트웨어를 사용하여 수행하였습니다. 공간 그룹은 계의 소멸 법칙에 의해 결정되고, 정련 결과에 의해 확인하였다. SHELXS-97 프로그램을 사용하여, 결정 구조를 직접적 방법에 의해 풀고, 결과를 풀-매트릭스 최소 자승법에 의해 보정하고, 탄소 상의 수소 원자의 좌표를 이론치 계산에 따라 입력하고, 다른 원자 상의 수소 원자의 좌표를 전자 밀도 지도에 의한 계산에 따라 입력하였다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 결정학적 파라미터를 하기의 표 2에 나타내었다.
exp_9421에 대한 결정 데이터 및 구조 정련
식별 코드 exp_9421
실험식 C12H20N406
식 중량 316.32
측정 온도 293(2) K
파장 1.54184 A
결정계, 공간 그룹 정방 결정계, P43
단위 셀 치수 a = 6.58320(6) A 알파 = 90 deg.
b = 6.58320(6) A 베타 = 90 deg.
c = 33.5187(4) A 감마 = 90 deg.
단위 셀 부피 1452.65(3) A^3
Z, 계산된 밀도 4, 1.446 Mg/m^3
흡수 계수 0.993 mm^-1
구조 인자 F(000) 672
결정 크기 0.10 x 0.05 x 0.03 mm
데이터 수집을 위한 세타 범위 5.28 내지 63.65 deg.
결정 표면 지수 범위(제한 지수) -7≤h≤7, -7≤k≤7, -38≤1≤38
회절 포인트의 총수 / 독립 회절 포인트의 수(수집 / 고유 반사) 12456 / 2394[R(int) = 0.0273]
Completeness to theta = 63.65 100.0%
흡수 보정 등가물로부터 반경험적
(Semi-empirical from equivalents)
최대 및 최소 투과율 0.9708 및 0.9072
정련 방법 F^2 상의 전체 - 매트릭스 최소-자승
독립 회절 포인트 데이터 / 제약 / 정련 파라미터(데이터 / 제약/ 파라미터) 2394 / 1 / 201
피팅 적합성 인자 GOOF 값(F^2 상의 피팅 적합성) 1.073
R 지수[1>2σ(I)]*(최종 R 지수[1>2시그마(I)]) R1 = 0.0233, wR2 = 0.0576
R 지수(모든 데이터) R1 = 0.0238, wR2 = 0.0580
절대 구조 파라미터 0.12(14)
최대 잔여 전자 피크 / 홀(가장 큰 회절) 0.100 및 -0.194 e.A^-3
*R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|, wR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2, w = [σ2(Fo)2 + (0.1(max(0, Fo 2) + 2Fc 2)/32]-1
상기 표 2에서 알 수 있듯이, 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 정방 결정계, Tetragonal, P 43이고, 여기서, a = 6.58320(6) A 알파 = 90 deg., b = 6.58320(6) A 베타 = 90 deg., 및 c = 33.5187(4) A 감마 = 90 deg.이다.
실시예 1을 참조하여, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 실시예 3 내지 6에 따라 제조되었다.
실시예 3
30 mg의 덱스트랄 옥시라세탐을 2 mL의 n-프로판올에 용해시키고, 50 ℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 용액을 밀봉하고 냉각 결정화를 위해 -17 ℃에서 15 시간 동안 두고, 여과에 의해 분리한 후, 65 ℃ 및 10% 상대 습도에서 대략 4 시간 건조하여 무색의 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 이용하여 결정을 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III로서 식별하였다.
실시예 4
6 mg의 덱스트랄 옥시라세탐을 1 mL의 n-프로판올에 용해시키고, 40 ℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 용액을 밀봉하고 냉각 결정화를 위해 -15 ℃에서 20 시간 동안 두고, 여과에 의해 분리한 후, 30 ℃ 및 10% 상대 습도에서 대략 3 시간 건조하여 무색의 모래상 결정을 수득하였다. 실시예 2에서의 방법을 이용하여 결정을 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III로서 식별하였다.
실시예 5
60 mg의 덱스트랄 옥시라세탐을 5 mL의 n-프로판올에 용해시키고, 50 ℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 용액을 밀봉하고 냉각 결정화를 위해 -19 ℃에서 36 시간 동안 두고, 여과에 의해 분리한 후, 80 ℃ 및 20% 상대 습도에서 대략 4 시간 건조하여 무색의 모래상 결정을 수득하였다. 실시예 2에서의 방법을 이용하여 결정을 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III로서 식별하였다.
실시예 6
100 mg의 덱스트랄 옥시라세탐을 4 mL의 n-프로판올에 용해시키고, 50 ℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 용액을 밀봉하고 냉각 결정화를 위해 -18 ℃에서 36 시간 동안 두고, 여과에 의해 분리한 후, 45 ℃ 및 12% 상대 습도에서 대략 6 시간 건조하여 무색의 모래상 결정을 수득하였다. 실시예 2에서의 방법을 이용하여 결정을 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III로서 식별하였다.
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 성능 측정 실험
실시예 7
본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III을 단결정 실리콘 샘플 스테이지 상에 배치하고, 30 ℃ 에서부터 80 ℃까지 가열하고, 각각 35 ℃, 45 ℃, 55 ℃, 65 ℃, 및 75 ℃에서 분말 X-ray 회절 측정을 하였다. 평가 결과는 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III가 30 ℃ 내지 80 ℃에서 결정 변환 현상을 나타내지 않음을 보여준다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 고온에서 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다. 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 다양한 온도에서의 분말 테스트로부터, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III은 녹기 전에 결정 변환 현상을 보이지 않는 것을 발견하였다. 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III는 온도에 안정한 것을 확인할 수 있다. 본 발명의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III가 저장 또는 제형물 가공을 위해 사용되는 경우, 가공 및 저장 온도에 대한 요건이 감소된다.
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III을 포함하는 조성물의 제조
실시예 8
실시예 1에서의 방법으로 제조된 180 ㎎/캡슐의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III, 90.8 ㎎/캡슐의 락토스, 82 ㎎/캡슐의 나트륨 카복시메틸 전분, 7.2 ㎎/캡슐의 활석 분말, 및 적절한 양의 10% 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제조된, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III를 포함하는 1000 개의 캡슐을 예로서 취했다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같이 주어졌다: 원료 물질 및 부형제를 먼저 80-메쉬 체를 통과시켰다; 상기 언급된 양의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III, 락토스 및 나트륨 카복시메틸 전분을 칭량하고 균일하게 혼합하고, 10% PVP 에탄올 용액을 첨가하여 연질 물질을 생산하고, 펠렛화하고, 건조하고, 정립하였다; 상기 언급된 양의 활석 분말을 과립에 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 캡슐 내로 충전하였다.
실시예 9
실시예 1에서의 방법으로 제조된 200 ㎎/정제의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III, 44 ㎎/정제의 전분, 50 ㎎/정제의 미정질 셀룰로오스, 6 ㎎/정제의 활석 분말, 및 적절한 양의 2% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(K4M)을 사용하여 제조된, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III를 포함하는 1000 개의 캡슐을 예로서 취했다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같이 주어졌다: 원료 물질 및 부형제를 먼저 80-메쉬 체를 통과시켰다; 상기 언급된 양의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III, 전분 및 미정질 셀룰로스를 칭량하고 균일하게 혼합하고, 적절한 양의 2% HPMC 수용액을 첨가하여 연질 물질을 생산하고, 펠렛화하고, 건조하고, 정립하였다; 처방량의 활석 분말을 과립에 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 정제로 타정하였다.
실시예 10
실시예 1에서의 방법으로 제조된 60 g의 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III 및 140 g의 글루코스를 50 ℃ 내지 58 ℃로의 온도 제어 하에 혼합 장비에서 500 ㎖의 주사용수로 용해시키고, 완전 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 25 ℃까지 냉각하였다. 탈색을 위해 활성탄을 상기 제조된 용액 내로 첨가한 후, 여과에 의해 활성탄을 제거하였다. 포스페이트 완충액을 첨가하여 용액의 pH를 4.0으로 조정한 후, 주사용수로 5000 ㎖까지 첨가하여, 충전 및 밀봉하고, 30 분 동안 105 ℃에서 멸균화하여 주사제를 수득하였다.

Claims (12)

17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 및 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 덱스트랄 옥시라세탐(dextral oxiracetam)의 결정형 III.
제 1 항에 있어서,
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III가 18.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 21.18 ± 0.2° 및 24.88 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 80% 초과 내지 100% 미만의 상대 피크 세기; 및 17.12 ± 0.2° 및 19.24 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 60% 이상의 상대 피크 세기를 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III.
제 1 항에 있어서,
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III가 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 20.66 ± 0.2°, 20.84 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2° 21.82 ± 0.2°, 22.94 ± 0.2°, 24.88 ± 0.2° 및 31.52 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III.
제 1 항에 있어서,
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III가 14.44 ± 0.2°, 17.12 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 19.24 ± 0.2°, 19.78 ± 0.2°, 20.66 ± 0.2°, 20.84 ± 0.2°, 21.18 ± 0.2°, 21.82 ± 0.2°, 22.94 ± 0.2°, 23.24 ± 0.2°, 24.88 ± 0.2°, 30.46 ± 0.2°, 31.40 ± 0.2°및 31.52 ± 0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III.
제 1 항에 있어서,
덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III가 도 1에 도시된 바와 같은 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법으로서,
상기 방법은 덱스트랄 옥시라세탐을 n-프로판올에 용해시켜 과포화 용액을 형성하는 단계, 이어서 상기 용액을 -12 ℃ 내지 -21 ℃의 저온 환경에서 냉각시켜 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계 및 건조하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III를 수득하는 단계를 적용하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 방법은 10 mg/mL 내지 55mg/mL의 농도로 덱스트랄 옥시라세탐을 n-프로판올에 첨가하는 단계, 연속적으로 교반하는 단계, 35 ℃ 내지 90 ℃에서 가열을 통해 용해시키는 단계, 및 여과하여 과포화 용액을 형성하는 단계;
이어서 상기 과포화 용액을 밀봉하는 단계, -12 ℃ 내지 -21 ℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계, 및 건조하여 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III을 수득하는 단계를 적용하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 저온 환경이 -17 ℃ 내지 -19 ℃인 것을 특징으로 하는, 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 제조 방법.
항-간질 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III의 용도.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 덱스트랄 옥시라세탐의 결정형 III, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서,
상기 조성물이 임의의 임상적으로 허용 가능한 약학적 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
상기 조성물이 정제, 분말, 과립, 주사제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방성 제형, 주사용 동결 건조 분말인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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