CN104370792A - 奥拉西坦化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥拉西坦水合物及其制备方法，本发明得到的奥拉西坦水合物，含有半个结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。本发明还涉及使用奥拉西坦水合物制造治疗理化因素引起的脑损伤、各种脑缺氧和慢性脑功能不全药物中的应用。

Description

奥拉西坦化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥拉西坦水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性脑功能不全等。对痴呆、休克、老年性精神衰退综合症(如记忆衰退、适应性降低、老年虚弱和精神活动障碍等)、低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力、工作效率的提高均有一定疗效。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam，1)，化学名为4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺,由意大利史克比切姆于1974合成，并于1987年在意人利上市。国内奥拉西坦自1998年上市以来得到了广泛的应用，目前有胶囊剂、注射剂(小水针)等品种。

奥拉西坦结构式：

                                                                 

化学名称：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

分子式：C6H10N2O3

分子量：158.16

奥拉西坦(Oxiracetam)是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药，该药主要作用于中枢神经系统，具有选择性活化复杂的大脑皮质功能。最近的试验表明，在急性大脑损伤和大脑演化期间受损伤时，奥拉西坦能恢复复杂的大脑皮层的功能和活性，并且还能促进大脑的新陈代谢，提高大脑对ATP的接受能力，促进蛋白质的合成。

临床上主要适用于治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。包括健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等，经临床试验比较：奥拉西坦对磷酯酰胆碱和磷酯酰乙醇胺合成的促进作用更强于吡拉西坦促进脑代谢，奥拉西坦无兴奋或镇静作用，不影响自主神经系统的功能，耐受性好。近十年来，国内外应用奥拉西坦治疗各种病理状态下的颅脑损伤、缺氧和慢性脑功能不全，尤其是痴呆、老年精神衰退综合征、低能儿童大脑发育等取得了较好的疗效。

用法及用量：口服：每次800mg，每日2次，重症每日2-8g。静脉滴注：每日一次，每次4-6g，用前溶入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。可酌情增减用量。用药疗程为2-3周。国外上市奥拉西坦注射液的用药剂量范围为每日2-8g，但国内尚无低于4g、高于6g的用药经验。不良反应和注意：据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、神经兴奋、头晕、头痛、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。规格：片剂：0.4g；针剂：1g/5ml。

奥拉西坦制备方法较多：

US4824861，JP62026267，US5276164，US4118396，化学工程与装备，2010，（12）：71；四川生理科学杂志，2010,32（3）：108等等。

这些制备方法中，因其精制方法不同，纯度也有所不同，熔点也不同，即使用相同的方法，例如，用乙醇精制，差异也较大：有166℃—169℃，167℃—169℃，159℃—163℃，160℃—162℃，161℃—163℃等等。

本发明在大量实验的基础上得到的奥拉西坦半水合物晶体，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种奥拉西坦半水合物。

本发明的另一个目的，公开了奥拉西坦半水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含奥拉西坦半水合物的药物组合物。

本发明还公开了奥拉西坦半水合物在制备治疗治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的药物的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种奥拉西坦半水合物（式Ⅰ所示），

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。

经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在5.27%—5.49%(重量百分比)之间。半水合物中水的理论含量为5.38%，可以认定发明化合物含有半个结晶水。

    其中连续放大4个批次的测定结果如下：

该奥拉西坦半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，见图1，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为154.1℃-155.0℃。

文献报道，奥拉西坦有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同，熔点也不同，即使用相同的方法，例如，用乙醇精制，差异也较大：有166℃—169℃，167℃—169℃，159℃—163℃，160℃—162℃，161℃—163℃等等。

本发明的另外一个目的，公开了奥拉西坦半水合物晶体的制备方法，通过将奥拉西坦在丙酮—水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。

具体包括下列步骤：奥拉西坦加入55-57倍（重量—体积比）丙酮—水=1-1.2：9-8.8的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5-1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，经自然干燥得到。

该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。

大量的实验证明：丙酮—水的比例和倍数、分阶段降温、搅拌一定的时间对得到本发明奥拉西坦半水合物晶体至关重要。

所用奥拉西坦，根据文献US48248612,JP62026267等提供的方法合成，合成的奥拉西坦的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。也可方便地购买得到。

本发明的又一个目的，提供了包含奥拉西坦水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥拉西坦水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂和注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的30％～90％（重量）。

本发明还提供了奥拉西坦水合物在制造治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的药物中的应用，包括在制造治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆、老年精神衰退综合征、低能儿童大脑发育的药物中的应用。

稳定性试验

按常规方法，考察在60℃高温条件下，本发明水合物晶体的单一杂质：

按常规方法，考察在相对湿度92.5%（RH）下，本发明水合物晶体的单一杂质：

按常规方法，考察在强光照射（4500Lx）下，本发明水合物晶体的单一杂质：

结果：在高温（60℃），高湿（RH，92.5%），强光照射（4500Lx）下，保持极高的纯度，稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下, 奥拉西坦和奥拉西坦水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下，奥拉西坦半水合物晶体中水分保持恒定，稳定性良好；奥拉西坦有吸湿增重。

说明书附图：

图1，奥拉西坦半水合物晶体的X射线衍射图；

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的奥拉西坦参考US48248612,JP62026267的方法获得，熔点166℃—169℃，纯度97.9%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。

干燥至恒重后，用卡尔费休法测得的水分为0.16%。 

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克奥拉西坦和2475ml水，275ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.6克, 测得的熔点为，154.1℃-155.0℃，含量99.92%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有5.27%(重量百分比)的水分。

该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa  40Kv  100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。

实施例2

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克奥拉西坦和2570ml水，285ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.1克, 测得的熔点为，154.1℃-155.0℃，含量99.93%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有5.49%(重量百分比)的水分。

实施例3

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克奥拉西坦和2550ml水，280ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2.5小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.3克, 测得的熔点为，154.1℃-154.9℃，含量99.92%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有5.38%(重量百分比)的水分。

实施例4

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克奥拉西坦和2500ml水，275ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.0克, 测得的熔点为，154.1℃-154.8℃，含量99.92%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有5.40%(重量百分比)的水分。

 

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例5

含有奥拉西坦半水合物的胶囊

处方：奥拉西坦半水合物 211.4克，微晶纤维素62g，预胶化淀粉70g，羧甲淀粉钠50g，乳糖40克，硬脂酸镁15克，2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量，制成1000粒。

工艺：原辅料分别粉碎过80目筛，混匀，加入2%羟丙基甲基纤维素乙醇液制软材，16目筛制粒，60℃干燥。6目筛整粒，加入硬脂酸镁混合15分钟，使均匀，灌装胶囊即可。

实施例6

处方：奥拉西坦半水合物 422.8克，山梨醇90克，注射用水1800毫升，

制成1000瓶。

工艺：将奥拉西坦半水合物，山梨醇溶于1600毫升注射用水中，加入针用活性炭0.5克，50℃保温15分钟，过滤，滤液加注射用水至1800毫升，微孔滤膜过滤，灌于瓶中，冷冻干燥，封胶塞，压铝盖即可。

Claims (7)

1.式Ⅰ所示奥拉西坦的水合物，

                      （Ⅰ）

    用卡尔费休法测定，所述水合物含有5.27%—5.49%的水分；

所述奥拉西坦水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I₀：

谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I₀ 1 7.980 11.0701 100 2 12.280 7.2017 2 3 14.360 6.1629 4 4 16.080 5.5073 66 5 16.780 5.2791 31 6 17.160 5.1631 4 7 18.560 4.7767 10 8 20.100 4.4140 13 9 20.660 4.2956 10 10 23.380 3.8017 13 11 24.280 3.6628 15 12 24.820 3.5843 7 13 26.360 3.3783 5 14 26.820 3.3214 7 15 27.140 3.2829 7 16 27.640 3.2247 4 17 28.080 3.1751 8 18 29.140 3.0620 5 19 29.700 3.0055 3 20 30.860 2.8951 9 21 32.640 2.7412 6 22 34.540 2.5946 3 23 37.700 2.3841 3 24 38.860 2.3156 8 25 40.760 2.2119 2 26 41.220 2.1883 3 27 44.760 2.0231 3 28 47.240 1.9225 6

所述奥拉西坦水合物，熔点为154.1℃-155.0℃。

2.权利要求1所述奥拉西坦水合物的制备方法，通过将奥拉西坦在丙酮—水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。

3.权利要求2所述的奥拉西坦水合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：奥拉西坦加入55-57倍（重量—体积比）丙酮—水=1-1.2：9-8.8的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5-1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，经自然干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的奥拉西坦水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥拉西坦水合物的组合物。

5.权利要求4所述的奥拉西坦水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂、注射剂。

6.权利要求1所述奥拉西坦水合物在制造治疗理化因素引起的脑损伤、各种脑缺氧和慢性脑功能不全药物中的应用。

7.权利要求6所述的应用，用于健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等、老年性精神衰退综合症、低能儿童的大脑发育障碍。