BRPI0608863A2 - método para produzir cristais de cloridato de sapropterina na forma alfa - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA PRODUZIR CRISTAIS DE CLORIDRATO DE SAPROPTERINA NA FORMA ALFA. é apresentado um método para a produção seletiva de cristais de cloridrato de sapropterina da forma alfa estáveis. Neste método, o cristal na forma alfa de cloridrato de sapropterina é produzido dissolvendo-se o cloridrato de sapropterina com ácido cloridrico em uma concentração não inferior a 4 mols/L a não menos do que 70 ° C; a adição de etanol aquecido à solução; e o resfriamento da solução com uma taxa de resfriamento não superior a 3 ° C/min até uma temperatura de 40 a 55 ° C para precipitar os cristais.
Description
"MÉTODO PARA PRODUZIR CRISTAIS DE CLORIDRATO DE SAPROPITERINA NA FORMA ALFA"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a um método para a produção seletiva de cristais na forma alfa de cloridrato de sa-propiterina que tem estabilidade em estocagem e estabilidade térmica excelentes.
ANTECEDENTES DA TECNOLOGIA
0 cloridrato de sapropiterina (dicloridrato de L-tetraidro-biopiterina) é uma droga utilizada no tratamento da hiper-fenilalaninamia.
A hiperfenilalaninamia é uma doença provocada por um defeito em um gene que apresenta sintomas, incluindo sintomas do sistema nervoso central tais como retardo mental, sintomas de deficiência de melanina, odor anormal da urina, todos eles causados pelo metabolismo anormal da fenilalani-na.
0 cloridrato de sapropiterina é produzido utilizando-se 1\ 11-dietilsulfonil-L-raminose como . o material inicial para produzir a L-biopiterina, e a redução desta L-biopiterina (ver os documentos 1 e 2 que não são da patente e os documentos 1 a 5 da patente). Nestes documentos, o cloridrato de sapropiterina é isolado como cristais, e estes documentos são totalmente silenciosos a respeito da estabilidade dos cristais.
[Documento 1 fora da patente] Helv.Chim. Acta, 68 (6), 1639 - 1643 (1985)
[Documento 2 fora da patente] Helv. Chim. Acta,61, 2731 (1978)
[Documento 1 da patente] publicação da patente japonesa número 2-12.415
[Documento 2 da patente] publicação da patente ja-ponesa número 4-13.357
[Documento 3 da patente] publicação da patente japonesa número 5-8 6.393
[Documento 4 da patente] patente japonesa número 2711828
[Documento 5 da patente] solicitação de patente japonesa em aberto número 9-157270
Os cristais de cloridrato de sapropiterina produzidos pelos métodos descritos acima eram problemáticos em termos de estabilidade térmica e higroscopicidade, e tem havido uma demanda para o desenvolvimento de um método que permita o suprimento estável de cristais altamente estáveis.
RESUMO DA INVENÇÃO
Em vista da situação conforme descrito acima, um objetivo da invenção atual é apresentar um método para a produção de cristais de cloridrato de sapropiterina que tenham excelente estabilidade térmica e de umidade, de uma forma estável.
Os inventores da invenção atual produziram cristais de cloridrato de sapropiterina sob várias condições e avaliaram os cristais em relação a sua estabilidade, e durante-tal avaliação descobriram que o cloridrato de sapropiterina tem polimorfismo cristalográfico. Mais especificamente, os inventores descobriram que o cloridrato de sapropite-rina tem dois tipos de cristais, especificamente, a formaalfa e a forma beta, e os cristais tendo estabilidade térmi-ca e de umidade inferior que eram conhecidos eram os de for-ma beta. Investigação adicional revelou que os cristais daforma alfa tendo estabilidade térmica e de umidade superiorpodem ser produzidos com uma eficiência elevada de uma formaestável, ajustando-se a temperatura de precipitação, a velo-cidade de resfriamento e a concentração do ácido clorídricona recristalização ou na cristalização.
Assim sendo, a. invenção atual apresenta um métodopara a produção de um cristal de cloridrato de sapropiterinana forma alfa, composto das etapas de dissolução de clori-drato de sapropiterina com ácido clorídrico em uma concen-tração não inferior a 4 mols/L e não menos do que 7 0 ° C; aadição de etanol aquecido na solução; e o resfriamento dasolução com uma velocidade de resfriamento não superior a 3°C/min em uma temperatura de 4 0 a 55 ° C, para precipitaros cristais.
A invenção atual é capaz de produzir cristais daforma alfa de cloridrato de sapropiterina tendo excelenteestabilidade térmica e de umidade, com uma eficiência eleva-da e de uma forma estável (i.e., reproduzivel). Assim sendo,um cloridrato de sapropiterina que é útil como um materialmedicinal inicial pode ser fornecido de uma forma estável.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma vista mostrando o espectro de ab-sorção infravermelho de um cristal na forma alfa.
A Figura 2 é uma vista mostrando o espectro de di-fração de raios X de um cristal da forma alfa.
A Figura .3 é uma vista mostrando o espectro de ab-sorção de infravermelho de um cristal da forma beta.
A Figura 4 é uma vista mostrando o espectro de di-fração de raios X de um cristal da forma beta.
A Figura 5 é uma vista mostrando os resultados daanálise térmica diferencial para um cristal da forma alfa.
A Figura 6 é uma vista mostrando os resultados deuma análise térmica diferencial para um cristal da forma be-ta .
REALIZAÇÕES PREFERIDAS DA INVENÇÃO
0 cloridrato de sapropiterina usado no método dainvenção atual poderá ser um cristal da forma beta, uma mistura da forma alfa e da forma beta, ou um pó dos mesmos, e oobjetivo da invenção atual é o cristal da forma alfa. 0cristal da forma alfa tem um espectro de absorção de infra-vermelho conforme mostrado na Figura 1 e um espectro de di-fração de raios X conforme mostrado na Figura 2. Em outraspalavras, este cristal da forma alfa tem picos no espectrode absorção de infravermelho a 1.578 cm"1 , 1089 cm"1, e1.072 cm"1, 792 cm"1, e picos no espectro de difração deraios X a 29 = 10,0 °, 20,0 °, e 27,5 °.
Por outro lado, o cristal da forma beta tem um es-pectro de absorção de infravermelho conforme mostrado na Fi-gura 3 e um espectro de difração de raios X conforme mostra-do na Figura 4. Em outras palavras, o cristal da forma betatem uma absorção a 1.640 cm-1, 1.615 cm"1, 1.329 cm"1, 1.059cm"1, e 74 6 cm"1, e picos no espectro de difração de raios Xa 29 = 6,2 °, 9,4 °, 25,4 °, 26,7 °, 28,4 °, e 30,8 °.
Com referência a absorção de umidade, o cristal naforma alfa sofre um aumento no peso através da absorção deumidade de 0,85 a 2% durante a estocagem durante 14 dias nascondições de 25 °C e umidade relativa de 20 a 75%. O aumen-to no peso, no entanto, é estável a partir do dia 1 até odia 14. Por outro lado, o peso do cristal da forma beta au-menta gradualmente nas condições de 25 ° C e uma umidade re-lativa de 60%, e o aumento de peso é de 3,5% em 18h e o au-mento continua até o máximo de 3,9%. A partir disto, o cris-tal da forma alfa é mais estável a umidade do que a formabeta. Além disso, ao contrário do cristal da forma beta quemuda a cor de branco para amarelo claro devido a absorção deumidade, o cristal da forma alfa não altera a sua cor atra-vés da absorção de umidade. Assim sendo, o cristal da formaalfa é adequado para estocagem.
Além disso, na análise térmica diferencial, ocristal da forma alfa tem somente um pico endotérmico próxi-mo de 2 50 ° C, conforme mostrado na Figura 5, enquanto que ocristal na forma beta tem dois picos endotérmicos próximosde 180 C e próximos de 230 ° C, conforme mostrado na Figu-ra 6. Assim sendo, o cristal da forma alfa é superior em es-tabilidade térmica, quando comparado com o cristal da formabeta.
Na invenção atual, o cloridrato de sapropiterina édissolvido utilizando-se ácido clorídrico em uma concentra-ção não inferior a 4 mols/L em uma temperatura não inferiora 70 °C, é adicionado etanol aquecido, e então a mistura éresf riada para a precipitação dos cristais. 0 uso de ácidocloridrico tendo uma concentração não inferior a 4 mols/Lpara a dissolução do cloridrato de sapropiterina é importan-te para o a produção seletiva do cristal da forma alfa.Quando o ácido cloridrico usado tem uma concentração menordo que. 4 mols/L,- os cristais da forma beta serão precipita-dos. A concentração do ácido cloridrico, mais de preferên-cia, é de 4 a 12 mols/L, e mais de preferência, 4 a 10mols/L. A quantidade de ácido cloridrico usada não é especi-almente limitada, e o ácido cloridrico, de preferência, éutilizado 2,0 a 6,0 vezes o peso, e mais de preferência, 3,4vezes o peso da massa de cloridrato de sapropiterina.
A quantidade dé etanol utilizada não é especial-mente limitada. Todavia, o etanol, de preferência, é utili-zado em uma quantidade 2 a 10 vezes o volume, e mais de pre-ferência, 2 a 7 vezes o volume da quantidade total de clo-ridrato de sapropiterina e ácido cloridrico (em volume), emvista de se melhorar o rendimento dos cristais da forma alfa.
A mistura de cloridrato de sapropiterina e de áci-do cloridrico é dissolvida aquecendo-se a mistura até umatemperatura de 70 °C ou mais. Os componentes poderão sermisturados em qualquer ordem, e os componentes poderão serpreliminarmente aquecidos até uma temperatura de 70 °C oumaior, ou alternativamente, os componentes poderão ser mis-turados antes do aquecimento da mistura a uma temperatura de70 °C ou maior. Estes dois componentes se dissolvem comple-tamente quando são aquecidos até uma temperatura de 70 °Cou maior. Os componentes ou a mistura, de preferência, sãoaquecidos a uma temperatura de 70 a 85 ° C, mais de prefe-rência, de 70 a 80 ° C, e mais de preferência, de 75 a 80 °C.
O etanol aquecido é posteriormente adicionado nasolução de cloridrato de sapropiterina resultante enquanto atemperatura é mantida através de aquecimento, e a mistura éresfriada como uma velocidade de resfriamento de 3 ° C/minou menos, até uma temperatura de 40 a 55 ° C, para dessaforma precipitar os cristais. Em tal caso, os cristais daforma alfa de cloridrato de sapropiterina precipitam seleti-vamente. Os cristais da forma beta precipitarão quando a ve-locidade de resfriamento for de 8,0 ° C/min ou maior. A ve-locidade de resfriamento, mais de preferência, é de 0,1 a 30 C/min, e mais de preferência, 0,2 a 2,5 ° C/min.
Com referência à temperatura de precipitação, oscristais da forma alfa são obteniveis seletivamente quandoos cristais são precipitados á 40 a 55 ° C, enquanto que oscristais da forma beta precipitam quando a precipitação éconduzida em uma temperatura inferior a 40 ° C. A precipita-ção do cristal em uma temperatura superior a 55 ° C não seráeficiente.
Quanto os cristais precipitados a 40 a 55 ° C sãofiltrados na mesma faixa de temperatura, podem ser isoladoscristais da forma alfa altamente puros. Os cristais da formaalfa poderão ser resfriados após o isolamento.
Os cristais da forma alfa resultantes do cloridra-to de sapropiterina são altamente estáveis sob calor e umi-dade, e muito vantaj osos para uma estocagem a longo prazo emetapas de preparação medicinal; assim sendo, eles são impor-tantes na produção de drogas medicinais de alta qualidade deuma forma estável.
EXEMPLOS
A seguir, a invenção atual é descrita em maioresdetalhes através de referência a exemplos, os quais de formaalguma limitam o escopo da invenção atual.
Exemplo 1
Em 29,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foramadicionadas 2,70 g de cloridrato de sapropiterina, e a mis-tura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para adissolução (volume da solução, 10 ml) . Quando a temperaturainterna alcançou 75 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de e-tanol aquecido (3,5 vezes o volume da solução de cloridratode sapropiterina), e a mistura foi resfriada com uma veloci-dade de resfriamento de 1,2 ° C/min até uma temperatura in-terna de 55 ° C. Os cristais precipitados foram recolhidospor filtração, lavados com etano1 aquecido, e secados sobpressão reduzida em uma temperatura externa de 4 0 ° C. Oscristais de cloridrato de sapropiterina foram obtidos com umrendimento de 1,75 g e uma taxa de recuperação de 65%.
A Figura 1 mostra o espectro de absorção de infra-vermelho, e a Figura 2 mostra o espectro de difração de rai-os X dos cristais resultantes. As Figuras 1 e 2 indicam queos cristais resultantes eram cristais da forma alfa.
Exemplo de referência 1
Em 9,10 g de ácido clorídrico a 3,3 mols/L foramadicionadas 2,70 g de cloridrato de sapropiterina, e a mis-
tura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para adissolução (volume da solução, 10 ml) . Quando a temperaturainterna alcançou 7 5 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de etanol aquecido (3,5 vezes o volume da solução de cloridratode sapropiterina), e a mistura foi resfriada com uma veloci-dade de resfriamento de 0,2 ° C/min até um intervalo de tem-peratura de 55 ° C. Os cristais precipitados foram recolhi-dos através de filtração, lavados com etanol aquecido, e se-cados sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 40C. Os cristais de cloridrato de sapropiterina foram obtidos com um rendimento de 0,7 5 g e uma taxa de recuperação de 28%.
A Figura 3 mostra o espectro de absorção de infra-vermelho, e a Figura 4 mostra o espectro de difração de rai-os X dos cristais resultantes. As Figuras 3 e 4 indicam queos cristais resultantes eram cristais da forma beta.
Exemplo de referência 2
Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foramadicionados 2,70 g de cloridrato de sapropiterina e a mistu-ra foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para adissolução (volume da solução, 10 ml) . Quando a temperaturainterna alcançou 7 5 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de e-tanol aquecido (3,5 vezes o volume da solução de cloridratode sapropiterina), e a mistura foi resfriada com uma veloci-dade de resfriamento de 0,4 °/min até uma temperatura inter-na de 20 ° C. Os cristais precipitados foram recolhidos porfiltração, lavados com etanol aquecido, e secados sob pres-são reduzida em uma temperatura externa de 40 0 C. Os cris-tais de cloridrato de sapropiterina foram obtidos com umrendimento de 2,15 g e uma taxa de recuperação de 80%. O es-pectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e osresultados confirmaram que os cristais eram cristais mistu-rados da forma alfa e da forma beta.
Exemplo de teste 1 (concentração de ácido clorí-drico)
Em 9,10 gs, , de cada um dos ácido clorídrico a3,3 mols/L, 4,0 mols/L, 4,6 mols/L, 5,3 mols/L ou 10 mols/Lforam adicionadas 2,70 g de cloridrato de sapropiterina, e amistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C pa-ra a dissolução. A temperatura interna foi elevada até 75 a80 ° C. Foram adicionados a solução 35 ml de etanol aqueci-do, e a mistura foi resfriada com uma velocidade de resfria-mento de 0,2 a 2,5 ° C/min até uma temperatura interna de 55C para a precipitação. Os cristais de cloridrato de sapro-piterina foram então obtidos com uma taxa de recuperação de28 a 88%. O espectro de raios X dos cristais resultantes foimedido, e os resultados confirmaram que os cristais obtidosem cada condição eram conforme mostrado na tabela 1. O cris-tal da forma alfa foi obtido a 4,0 mols/L até 10 mols/L
Tabela 1
<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo de teste 2 (temperatura na precipitação)Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/Ll foramadicionados 2,70 g de cloridrato de sapropiterina, e a mis-tura foi agitada em uma temperatura externa de 8 0 ° C para adissolução. Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 0C, foram adicionados 35 ml de metanol quente, e a misturafoi resfriada com uma velocidade de resfriamento de 1,0 a1,2 ° C/min até uma temperatura interna de 20 ° C, 30 ° C,40 ° C ou 55 °C. Os cristais de cloridrato de sapropiterinaforam obtidos com uma taxa de recuperação de 65 a 80%. O es-pectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e oscristais produzidos em cada condição eram conforme mostradona tabela 2. Os cristais da forma alfa foram obtidos em umatemperatura de precipitação de 40 ° C a 55 0 C.
Tabela 2
<table>table see original document page 12</column></row><table>Exemplo de teste 3 (velocidade de resfriamento)Em 9,'10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foramadicionados 2,70 g de cloridrato de sapropiterina, e a mis-tura foi agitada em uma temperatura externa de 80 0 C para adissolução. Quando a temperatura interna alcançou 7 5 a 80C, foram adicionados 35 ml de etanol quente, e a mistura foiresfriada até uma temperatura interna de 55 ° C em 3 minutos(cerca de 8 ° C/min), em 21 minutos (cerca de 1,2 ° C/min),ou 2hl0 (cerca de 0,2 ° C/min) para produzir o cloridrato desapropiterina. Os cristais do cloridrato de sapropiterinaforam obtidos com uma taxa de recuperação de 53 a 65%. O es-pectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e oscristais produzidos em cada condição eram conforme mostradona tabela 3. Os cristais da forma alfa foram obtidos com umavelocidade de resfriamento de 1,2 ° C/min ou menor do queesta velocidade.
Tabela 3
<table>table see original document page 13</column></row><table>Exemplo de teste 4 (quantidade de etanol utilizada)
Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foramadicionados 2,70 g de cloridrato de sapropiterina, e a mis-tura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para adissolução (volume da solução, 10 ml) . Quando a temperaturainterna alcançou 75 a 80 0 C, foi adicionado etanol aquecidoem uma quantidade que variou na faixa de 20 ml a 70 ml (2a7 vezes o volume de solução de cloridrato de sapropiterina) ,e a mistura foi resfriada com uma velocidade de resfriamentode 0,8 a 1,3 °- C/min até uma temperatura interna de 55 0 C.
Os cristais da forma alfa de cloridrato de sapropiterina fo-ram obtidos com uma taxa de recuperação de 39 a 80% conformemostrado na tabela 4. A quantidade de etanol utilizado nãotinha nenhuma relação com a forma do cristal dos cristaisprecipitados.
Tabela 4
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Claims (4)
1. Método para a produção de cristais da forma al-fa de cloridrato de sapropiterina, CARACTERIZADO pelo fatode ser composto das etapas de dissolução de um cloridrato desapropiterina com ácido clorídrico em uma concentração nãoinferior a 4 mols/L a não menos do que 70 0 C; a adição deetano1 aquecido na solução; e o resfriamento da solução comuma velocidade de resfriamento não maior do que 3 ° C/minaté uma temperatura de 40 a 55 ° C para precipitar os cristais.
2. Método de produção, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato do cloreto de sapropiterinaser dissolvido em uma temperatura na faixa de 75 a 80 ° C.
3. Método de produção, de acordo com a reivindi-cação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato do etanol ser utiliza-do em uma quantidade de 2 a 10 vezes o volume em relação asolução de cloridrato de sapropiterina em ácido clorídrico.
4. Método de produção, de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato da velocidadede resfriamento estar na faixa de 0,1 a 3 ° C/min.
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