JP3734531B2 - １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 - Google Patents
１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3734531B2 JP3734531B2 JP16334195A JP16334195A JP3734531B2 JP 3734531 B2 JP3734531 B2 JP 3734531B2 JP 16334195 A JP16334195 A JP 16334195A JP 16334195 A JP16334195 A JP 16334195A JP 3734531 B2 JP3734531 B2 JP 3734531B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystals
- anhydrous
- trihydrate
- fasudil hydrochloride
- isoquinolinesulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、成形性に優れた性質を有し、かつ製造において簡便に得られる１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン〔１−（５−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ〕塩酸塩の新規な３水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン（以下〔ファスジル〕と略称する）は旭化成工業株式会社で発見されたイソキノリンスルホン酸アミド化合物であり、その製造法としては種々の方法が知られている〔特開昭６１−２２７５８１号公報、ＵＳＰ４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ公告０，１８７，３７１号明細書等〕。その塩酸塩（塩酸ファスジル）は水に易溶な、融点２１７〜２２３゜の無水結晶である。
【０００３】
塩酸ファスジルは優れた血管拡張作用を有し、経口投与製剤や注射投与製剤として用いられるエリル注（登録商標；旭化成工業株式会社）との商品名で、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等を目的として臨床適用されている。その用法・用量は通常、成人には塩酸ファスジルとして１回３０ｍｇを適当量の電解質液または糖液に希釈し、１日２〜３回、３０分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、くも膜下出血術後早期に開始し、２週間投与することが望ましく、３０ｍｇ／アンプルを１日３回静注投与するものである。
【０００４】
ところで塩酸ファスジルの結晶としては、無水結晶が報告されているにすぎず、その無水結晶は、１％以下の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペクトルは図１に示す通りであって、１６１８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１５８８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３３８ｃｍ-1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１１６０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトルを有する。
【０００５】
また熱分析（理学電気工業製；ＴＡＳ−２００）においても塩酸ファスジル無水結晶は図２に示す通りであって、無水結晶特有の融点での吸熱ピークのみを示した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来技術で得られる塩酸ファスジル無水結晶は錠剤化する時、良好な成形性（錠剤硬度）を得るためには高い打錠圧が必要である。また、塩酸ファスジル無水結晶はその原体特性として特異な味（苦み）を有しているため製剤化においてフィルムコーティングが必要であり、そのためには錠剤特性として高い硬度が要求される。
【０００７】
従って、塩酸ファスジルの無水結晶を用いて高含量製剤（錠剤）を製造する場合、良好な硬度を付与させるためには多量の崩壊剤が必要となり、大きな製剤にする必要があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において本発明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したところ、従来の無水結晶以外の新しい結晶が存在し、その結晶は成形性が良好で、製剤化（錠剤化）において極めて良好な結果を示した。この結晶は塩酸ファスジルの３水和物であり約１４．０〜１５．５重量％（カールフィッシャー法；以下、単に％で示す）（理論値１４．２％）の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（ヌジョール法、以下同じ）は図３に示す通りであって、１６３０ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１５９８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３４０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１１５０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトルを示すことから、特に従来の無水結晶に比較して１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近に特徴的差異を有し、また熱分析においても塩酸ファスジル３水和物は図４に示す通り、３水和物特有の吸熱ピークを示すことを見いだした。
【０００９】
本発明は上記の知見に基づいて完成されたもので、次の性質を有することを特徴とする塩酸ファスジル３水和物を提供するものである。
（１）水分含量
１４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法）
（２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法）
１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収
本発明の塩酸ファスジル３水和物を得るに当たっては、例えば、上記の化学合成法に関する文献に記載の方法によって製造することができる塩酸ファスジルの無水粗結晶を、例えば４０〜８０℃の温水に４０〜５０％の濃度になるように溶解し、その溶解液をメンブランフィルターで濾過後、０〜５℃の温度条件下で２日間撹拌、冷却晶析する。この析出した結晶を２０〜２５℃で乾燥することにより本発明の結晶である塩酸ファスジルの３水和物を製造できる。
【００１０】
この様にして得られた塩酸ファスジルの３水和物はマウス（雄性）経口急性毒性試験においてＬＤ50が３００〜３５０ｍｇ／ｋｇであり、ラット（雄性）経口急性毒性試験においてのＬＤ50が３７０〜４２０ｍｇ／ｋｇであった。一方、薬効面でイヌにおける大腿動脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与０．３ｍｇ／ｋｇで測定したところ大腿動脈の血流量増加は４１％、椎骨動脈の血流量増加は１８７％みられ良好な結果を示した。
【００１１】
【実施例】
次いで参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００１２】
【参考例】
ホモピペラジン（８．８ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）に、５−イソキノリンスルホニルクロリド（５．０ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）を氷冷下、１時間で滴下した。氷冷下、さらに１時間撹拌反応させた後、反応液を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１５０ｋｇ、展開溶剤５％メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離し、ファスジル（６．０１ｋｇ，８９％）を得た。
元素分析値（）内理論値
Ｃ ５７．５９％（５７．７１％），Ｈ ５．９２％（５．８８％），Ｎ １４．２９％（１４．４２％），Ｓ １０．８３％（１１．００％）
このファスジル２．０ｋｇをメタノール（１０ｌ）に懸濁させ、水（１０ｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ｌを加え、４０℃に加温し溶解させた。溶液を減圧下乾固し、水：メタノール（容積比２：１）５ｌで再結晶し、析出した塩酸ファスジルを１２０℃、８時間乾燥することによって塩酸ファスジル（２．０１ｋｇ，８９％）を得た。
元素分析値 （）内理論値
Ｃ ５１．０１％（５１．２９％），Ｈ ５．４７％（５．５３％），Ｎ １２．８０％（１２．８２％），Ｓ １０．１４％（９．７８％），Ｃｌ １０．５３％（１０．８１％）
本品の水分含量は０．３３％を示し、赤外吸収スペクトルは図１に、また熱分析結果を図２に示した様に、無水結晶特有の分析結果を示したものであり塩酸ファスジルの無水粗結晶を得た。
【００１３】
【実施例】
上記参考例で得られた塩酸ファスジル無水結晶２１０ｇを５０℃に加温した水５２５ｍｌに溶解し、メンブラン（０．８μｍ）フィルターで濾過した後、濾液を５℃に保ち、２日間撹拌させることによって冷却晶析した。その析出した結晶を吸引濾過後、２５℃で６時間乾燥し、塩酸ファスジル３水和物１９０ｇ（収率７８％）を得た。
【００１４】
本品の水分含量は１４．０％〜１５．５％（カールフィッシャー法理論値１４．２％）を示し、赤外吸収スペクトルは図３に、また熱分析においても図４に示す様に、３水和物特有の分析結果を示すものである。
【００１５】
【試験例１】
本発明の塩酸ファスジル３水和物および無水結晶２００ｍｇを各打錠圧（４００〜１４００ｋｇ）で打錠し、その錠剤硬度を測定（岡田精工製の硬度計にて測定）することによって３水和物と無水結晶の成形性を比較検討した。
その結果を表１および図５（図中、●−●は３水和物、▲−▲は無水結晶の場合を示す）に示した。
【００１６】
【表１】
【００１７】
この表１および図５から明らかな通り、無水結晶では打錠圧の増加に伴い錠剤硬度が上昇するものの８ｋｇの錠剤硬度を得るためには１４００ｋｇの打錠圧が必要であった。一方、３水和物は低い打錠圧より高い錠剤硬度を示し、良好な成形性を示した。
【発明の効果】
本発明の塩酸ファスジル３水和物は、錠剤化において成形性に優れた性質を有し、製造において簡便に得られる結晶形である。また、高含量製剤においても小型で服用の簡便な製剤（錠剤）を製造可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、塩酸ファスジル無水結晶の赤外吸収スペクトル図である。
【図２】図２は、塩酸ファスジル無水結晶の熱分析チャート図である。
【図３】図３は、塩酸ファスジル３水和物の赤外吸収スペクトル図である。
【図４】図４は、塩酸ファスジル３水和物の熱分析チャート図である。
【図５】図５は、塩酸ファスジル無水結晶および３水和物の打錠圧と錠剤硬度との相関図である。
【産業上の利用分野】
本発明は、成形性に優れた性質を有し、かつ製造において簡便に得られる１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン〔１−（５−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ〕塩酸塩の新規な３水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン（以下〔ファスジル〕と略称する）は旭化成工業株式会社で発見されたイソキノリンスルホン酸アミド化合物であり、その製造法としては種々の方法が知られている〔特開昭６１−２２７５８１号公報、ＵＳＰ４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ公告０，１８７，３７１号明細書等〕。その塩酸塩（塩酸ファスジル）は水に易溶な、融点２１７〜２２３゜の無水結晶である。
【０００３】
塩酸ファスジルは優れた血管拡張作用を有し、経口投与製剤や注射投与製剤として用いられるエリル注（登録商標；旭化成工業株式会社）との商品名で、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等を目的として臨床適用されている。その用法・用量は通常、成人には塩酸ファスジルとして１回３０ｍｇを適当量の電解質液または糖液に希釈し、１日２〜３回、３０分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、くも膜下出血術後早期に開始し、２週間投与することが望ましく、３０ｍｇ／アンプルを１日３回静注投与するものである。
【０００４】
ところで塩酸ファスジルの結晶としては、無水結晶が報告されているにすぎず、その無水結晶は、１％以下の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペクトルは図１に示す通りであって、１６１８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１５８８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３３８ｃｍ-1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１１６０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトルを有する。
【０００５】
また熱分析（理学電気工業製；ＴＡＳ−２００）においても塩酸ファスジル無水結晶は図２に示す通りであって、無水結晶特有の融点での吸熱ピークのみを示した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来技術で得られる塩酸ファスジル無水結晶は錠剤化する時、良好な成形性（錠剤硬度）を得るためには高い打錠圧が必要である。また、塩酸ファスジル無水結晶はその原体特性として特異な味（苦み）を有しているため製剤化においてフィルムコーティングが必要であり、そのためには錠剤特性として高い硬度が要求される。
【０００７】
従って、塩酸ファスジルの無水結晶を用いて高含量製剤（錠剤）を製造する場合、良好な硬度を付与させるためには多量の崩壊剤が必要となり、大きな製剤にする必要があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において本発明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したところ、従来の無水結晶以外の新しい結晶が存在し、その結晶は成形性が良好で、製剤化（錠剤化）において極めて良好な結果を示した。この結晶は塩酸ファスジルの３水和物であり約１４．０〜１５．５重量％（カールフィッシャー法；以下、単に％で示す）（理論値１４．２％）の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（ヌジョール法、以下同じ）は図３に示す通りであって、１６３０ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１５９８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３４０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１１５０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトルを示すことから、特に従来の無水結晶に比較して１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近に特徴的差異を有し、また熱分析においても塩酸ファスジル３水和物は図４に示す通り、３水和物特有の吸熱ピークを示すことを見いだした。
【０００９】
本発明は上記の知見に基づいて完成されたもので、次の性質を有することを特徴とする塩酸ファスジル３水和物を提供するものである。
（１）水分含量
１４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法）
（２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法）
１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収
本発明の塩酸ファスジル３水和物を得るに当たっては、例えば、上記の化学合成法に関する文献に記載の方法によって製造することができる塩酸ファスジルの無水粗結晶を、例えば４０〜８０℃の温水に４０〜５０％の濃度になるように溶解し、その溶解液をメンブランフィルターで濾過後、０〜５℃の温度条件下で２日間撹拌、冷却晶析する。この析出した結晶を２０〜２５℃で乾燥することにより本発明の結晶である塩酸ファスジルの３水和物を製造できる。
【００１０】
この様にして得られた塩酸ファスジルの３水和物はマウス（雄性）経口急性毒性試験においてＬＤ50が３００〜３５０ｍｇ／ｋｇであり、ラット（雄性）経口急性毒性試験においてのＬＤ50が３７０〜４２０ｍｇ／ｋｇであった。一方、薬効面でイヌにおける大腿動脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与０．３ｍｇ／ｋｇで測定したところ大腿動脈の血流量増加は４１％、椎骨動脈の血流量増加は１８７％みられ良好な結果を示した。
【００１１】
【実施例】
次いで参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００１２】
【参考例】
ホモピペラジン（８．８ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）に、５−イソキノリンスルホニルクロリド（５．０ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）を氷冷下、１時間で滴下した。氷冷下、さらに１時間撹拌反応させた後、反応液を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１５０ｋｇ、展開溶剤５％メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離し、ファスジル（６．０１ｋｇ，８９％）を得た。
元素分析値（）内理論値
Ｃ ５７．５９％（５７．７１％），Ｈ ５．９２％（５．８８％），Ｎ １４．２９％（１４．４２％），Ｓ １０．８３％（１１．００％）
このファスジル２．０ｋｇをメタノール（１０ｌ）に懸濁させ、水（１０ｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ｌを加え、４０℃に加温し溶解させた。溶液を減圧下乾固し、水：メタノール（容積比２：１）５ｌで再結晶し、析出した塩酸ファスジルを１２０℃、８時間乾燥することによって塩酸ファスジル（２．０１ｋｇ，８９％）を得た。
元素分析値 （）内理論値
Ｃ ５１．０１％（５１．２９％），Ｈ ５．４７％（５．５３％），Ｎ １２．８０％（１２．８２％），Ｓ １０．１４％（９．７８％），Ｃｌ １０．５３％（１０．８１％）
本品の水分含量は０．３３％を示し、赤外吸収スペクトルは図１に、また熱分析結果を図２に示した様に、無水結晶特有の分析結果を示したものであり塩酸ファスジルの無水粗結晶を得た。
【００１３】
【実施例】
上記参考例で得られた塩酸ファスジル無水結晶２１０ｇを５０℃に加温した水５２５ｍｌに溶解し、メンブラン（０．８μｍ）フィルターで濾過した後、濾液を５℃に保ち、２日間撹拌させることによって冷却晶析した。その析出した結晶を吸引濾過後、２５℃で６時間乾燥し、塩酸ファスジル３水和物１９０ｇ（収率７８％）を得た。
【００１４】
本品の水分含量は１４．０％〜１５．５％（カールフィッシャー法理論値１４．２％）を示し、赤外吸収スペクトルは図３に、また熱分析においても図４に示す様に、３水和物特有の分析結果を示すものである。
【００１５】
【試験例１】
本発明の塩酸ファスジル３水和物および無水結晶２００ｍｇを各打錠圧（４００〜１４００ｋｇ）で打錠し、その錠剤硬度を測定（岡田精工製の硬度計にて測定）することによって３水和物と無水結晶の成形性を比較検討した。
その結果を表１および図５（図中、●−●は３水和物、▲−▲は無水結晶の場合を示す）に示した。
【００１６】
【表１】
この表１および図５から明らかな通り、無水結晶では打錠圧の増加に伴い錠剤硬度が上昇するものの８ｋｇの錠剤硬度を得るためには１４００ｋｇの打錠圧が必要であった。一方、３水和物は低い打錠圧より高い錠剤硬度を示し、良好な成形性を示した。
【発明の効果】
本発明の塩酸ファスジル３水和物は、錠剤化において成形性に優れた性質を有し、製造において簡便に得られる結晶形である。また、高含量製剤においても小型で服用の簡便な製剤（錠剤）を製造可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、塩酸ファスジル無水結晶の赤外吸収スペクトル図である。
【図２】図２は、塩酸ファスジル無水結晶の熱分析チャート図である。
【図３】図３は、塩酸ファスジル３水和物の赤外吸収スペクトル図である。
【図４】図４は、塩酸ファスジル３水和物の熱分析チャート図である。
【図５】図５は、塩酸ファスジル無水結晶および３水和物の打錠圧と錠剤硬度との相関図である。
Claims (1)
- 次の性質を有することを特徴とする１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物。
（１）水分含量
１４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法）
（２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法）
１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16334195A JP3734531B2 (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16334195A JP3734531B2 (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912573A JPH0912573A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3734531B2 true JP3734531B2 (ja) | 2006-01-11 |
Family
ID=15772037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16334195A Expired - Lifetime JP3734531B2 (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3734531B2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100396171B1 (ko) * | 1998-08-10 | 2003-08-27 | 아사히 가세이 가부시키가이샤 | 염산 파수딜의 경구 서방성 제제 |
| MY139797A (en) * | 2004-11-29 | 2009-10-30 | Kowa Co | (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1, 4-homopiperazine hydrochloride dihydrate |
| CN101985444B (zh) * | 2010-08-20 | 2013-04-24 | 天津红日药业股份有限公司 | 盐酸法舒地尔的v晶型及其制备方法和用途 |
| CN102060845B (zh) * | 2010-12-28 | 2013-07-03 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途 |
| CN102060844B (zh) * | 2010-12-28 | 2014-05-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
| CN102706997B (zh) * | 2012-06-28 | 2014-07-16 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸法舒地尔有关物质的检测方法 |
| CN104327052A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 郑州四环医药用品有限公司 | 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法 |
| CN104983704A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂 |
| CN105055332A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗缺血性脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 |
-
1995
- 1995-06-29 JP JP16334195A patent/JP3734531B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0912573A (ja) | 1997-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100236853B1 (ko) | 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물 | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| TWI322147B (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| USRE34672E (en) | Pharmaceutical composition containing a stable modification of torasemide | |
| JPH06239822A (ja) | 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法 | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| CA2107223C (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP3734531B2 (ja) | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 | |
| ES2237158T3 (es) | Nueva modificcion cristalina n de torasemida. | |
| KR102111248B1 (ko) | 새로운 엠파글리플로진의 공결정 | |
| CN103864760A (zh) | 一种盐酸法舒地尔化合物 | |
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| JPH0150698B2 (ja) | ||
| CN106008277A (zh) | 一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法 | |
| JPH05310745A (ja) | ジエラジラクトンおよび抗炎症剤 | |
| RU2622105C2 (ru) | Кристаллическая форма соединения, используемая в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора, и способ ее получения | |
| TW219329B (ja) | ||
| JPS5919116B2 (ja) | 複素環式化合物の製造法 | |
| AU764594B2 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-N- (pentylsulfonyl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide | |
| JP2899953B2 (ja) | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩１／２水和物 | |
| JPS5951260A (ja) | Ｎ−フエニルアミジンの製法 | |
| JPH04502612A (ja) | 新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6219577A (ja) | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
| US6071968A (en) | Phenylenediamine derivative radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| CN104768927A (zh) | (3s,3s’)-4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷-1-磺酸)合l-赖氨酸的新的结晶相 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050920 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051018 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051019 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081028 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091028 Year of fee payment: 4 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091028 Year of fee payment: 4 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101028 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101028 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111028 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111028 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121028 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121028 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131028 Year of fee payment: 8 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |