ES2237158T3 - Nueva modificcion cristalina n de torasemida. - Google Patents

Nueva modificcion cristalina n de torasemida.

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ES2237158T3 ES99949272T ES99949272T ES2237158T3 ES 2237158 T3 ES2237158 T3 ES 2237158T3 ES 99949272 T ES99949272 T ES 99949272T ES 99949272 T ES99949272 T ES 99949272T ES 2237158 T3 ES2237158 T3 ES 2237158T3
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Miljenko Dumic
Aleksandar Danilovski
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Abstract

Una modificación cristalina N de la torasemida, caracterizada por el hecho de que el patrón característico de rayos X del polvo de su muestra en el instrumento PHILIPS PW3710 bajo rayos X Cu [lambda (CuKalfa-1) = 1, 54046 A y lambda (CuKalfa-2) = 1, 54439 - A] está representado por los siguientes espaciamientos entre los planos de la malla: Modificación cristalina N de la torasemida d( -A) 15, 3898 12, 5973 11, 4565 9, 7973 9, 5493 8, 6802 8, 2371 7, 6351 7, 3356 6, 9759 6, 5351 6, 3240 6, 1985 5, 9521 5, 6237 5, 5623 5, 4040 5, 1119 4, 8738 4, 7865 4, 6986 4, 5985 4, 4602 4, 3405 4, 2552 4, 1829 4, 0768 3, 9377 3, 8659 3, 8429 3, 7801 3, 7248 3, 6239 3, 5556 3, 4825 3, 4130 3, 3055 3, 2298 3, 1786 3, 1278 3, 0699 3, 0078

Description

Nueva modificación cristalina N de torasemida.
La presente invención se relaciona con una nueva modificación cristalina de la N-(1-metiletilamino-carbonil)-4-(3-metilfenilamino)-3-piridinasulfonamida (en el resto del texto de la solicitud denominada por su nombre genérico "torasemida"), particularmente con una nueva modificación cristalina N de torasemida, con procedimientos para su preparación, con su uso como materia prima para la preparación de la modificación cristalina I de la torasemida y de sales farmacéuticamente aceptables de la torasemida, así como con formas farmacéuticas que contienen dicha nueva modificación N de torasemida como componente activo.
La torasemida es un compuesto con interesantes propiedades farmacológicas, que está descrito en la patente DE 25 16 025 (Ejemplo 71). Como agente diurético del asa de Henle, es útil como agente para prevenir las lesiones del corazón o de los tejidos cardíacos causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas a isquemia, en el tratamiento de la trombosis, de la angina de pecho, del asma, de la hipertensión, del nefroedema, del edema pulmonar, del aldosteronismo primario y secundario, del síndrome de Bartter, de tumores, del glaucoma, para reducir la presión intraocular, en la bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento del edema cerebral causado por traumatismo, isquemia, concusión del cerebro, metástasis o ataques epilépticos y en el tratamiento de las infecciones nasales causadas por alergenos.
La capacidad de una substancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas diferentes formas cristalinas son denominadas "modificaciones polimórficas" o "polimorfos". En general, el polimorfismo resulta afectado por la capacidad de una molécula de una substancia para cambiar su conformación o para formar diferentes interacciones intermoleculares o intramoleculares, particularmente enlaces de hidrógeno, que lo que se refleja en diferentes disposiciones atómicas en las matrices del cristal de diferentes polimorfos. Se encuentra polimorfismo en varios compuestos orgánicos. Entre los medicamentos, se encuentra polimorfismo en aproximadamente un 70% de los barbituratos, un 60% de las sulfonamidas y un 60% de los esteroides y aproximadamente un 50% de los medicamentos de dichas clases no están presentes en el mercado en sus formas más estables (T. Laird, Chemical Development and Scale-up in The Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996).
Los diferentes polimorfos de una substancia poseen diferentes energías de la malla cristalina y, por lo tanto, en estado sólido muestran diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, velocidad de disolución, facilidad de molienda, granulación, compactación, etc., que, en medicamentos, pueden afectar a la posibilidad de la preparación de formas farmacéuticas, a su estabilidad, disolución y biodisponibilidad y, en consecuencia, a su acción.
El polimorfismo de los medicamentos es objeto de estudios de equipos de expertos interdisciplinares [J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstätter, Pharmazie 51 (1996) 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W.H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, etc.], ya que un buen conocimiento del polimorfismo representa una precondición para una observación crítica de la totalidad del proceso del desarrollo de medicamentos. Así, al decidir sobre la producción de una forma farmacéutica en estado sólido y con respecto al tamaño de la dosis, a la estabilidad, a la disolución y a la acción anticipada, es necesario determinar la existencia de todas las formas de estado sólido (en el mercado, se pueden encontrar algunos programas informáticos, por ejemplo, "Polymorph", como un módulo del programa "Cerius2", MSI Inc., EE.UU.) y determinar la estabilidad, disolución y propiedades termodinámicas de cada una de ellas. Sólo en base a estas determinaciones, se puede seleccionar el polimorfo apropiado para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas.
Del gran número de tales esfuerzos, sólo se mencionarán unos cuantos. Así, Gordon y col. (US 4.476.248) protegieron una nueva forma cristalina de ibuprofeno y un procedimiento para su preparación; Bunnell y col. (EP 733.635) protegieron una nueva forma cristalina, un procedimiento para su preparación y una formulación farmacéutica del medicamento olanzapina que contenía esta nueva forma cristalina; R.B. Gandhi y col. (EP 749.969) protegieron un nuevo procedimiento para la preparación de la forma polimorfa I de estavudina a partir de una mezcla de una o más formas I, II y III; A. Caron y col. (EP 708.103) protegieron una nueva forma cristalina de irbesartano, un procedimiento para su preparación y formulaciones farmacéuticas que contienen esta forma cristalina.
Es sabido [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662, y Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310] que la torasemida puede existir en dos modificaciones cristalinas que difieren con respecto a los parámetros de una sola célula, lo que se confirma por difracción de rayos X sobre sus monocristales. Ambas modificaciones se forman simultáneamente por la lenta evaporación del solvente de una solución de torasemida en una mezcla de éter de petróleo/etanol. La modificación I, con punto de fusión de 169ºC, cristaliza en el sistema monoclínico en el grupo espacial P 2_{1}/c (prismas), mientras que la modificación II, con punto de fusión de 162ºC, cristaliza en el sistema monoclínico en el grupo espacial P2/n (láminas). Adicionalmente, para la modificación I, se indica el punto de fusión 169,22ºC en Iyakuhin Kenkyu 25 (1994), 734-750.
Según el Ejemplo 71 de DE 25 16 025, se obtiene torasemida en forma cristalina con punto de fusión de 163-164ºC.
En US 4.743.693 y en la reconcesión US 34.580, o en US 4.822.807 y en la reconcesión US 34.672, se describe un procedimiento para la preparación de una modificación estable I de torasemida a partir de una modificación inestable II de torasemida añadiendo una cantidad catalítica (1%) de una modificación estable I de torasemida a una suspensión de la modificación inestable en agua y agitando la mezcla a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 90ºC en un tiempo de 3 horas a 14 días. En US 4.743.693 y en la reconcesión US 34.580, se dice que la modificación estable I de torasemida (monoclínico, grupo espacial P2_{1}/c) tiene un punto de fusión de 162ºC y que la modificación inestable II de torasemida (monoclínico, grupo espacial P 2/n) tiene un punto de fusión de 169ºC, lo cual es contrario a las afirmaciones que aparecen en Acta Cryst. B34 (1978), 2659, 2662; Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, e Iyakuhin Kenkyu 25 (1994), 734-750.
En el resumen de US 4.822.807, los autores atribuyen el punto de fusión de 162ºC al polimorfo estable I de la torasemida y el punto de fusión de 169ºC al polimorfo inestable II de la torasemida, mientras que, en las reivindicaciones de dicha patente, se dan puntos de fusión diferentes para cualquiera de los polimorfos, a saber, para el polimorfo I, el punto de fusión de 169ºC, y, para el polimorfo II, el punto de fusión de 162ºC.
En el resumen de la reconcesión US 34.672, los autores atribuyen el punto de fusión de 162ºC a la modificación pura I de la torasemida y el punto de fusión de 169ºC a la modificación II de la torasemida, mientras que, en la reivindicaciones, se dan el punto de fusión de 159-161,5ºC para el polimorfo puro I y el punto de fusión de aproximadamente 157,5 a aproximadamente 160ºC para el polimorfo inestable II.
Se ha visto ahora sorprendentemente que, mediante una acidificación controlada de soluciones alcalinas de torasemida con ácidos inorgánicos u orgánicos, con o sin adición de un cristal semilla, a una temperatura de entre 0 y 35ºC en 15 minutos a 25 horas, se puede preparar una nueva modificación cristalina N de la torasemida.
Por las soluciones alcalinas de torasemida según el procedimiento de la presente invención, se entiende un extracto alcalino de la mezcla de reacción original para la síntesis de torasemida, soluciones alcalinas de cualquiera de las modificaciones cristalinas I, II o N de la torasemida o soluciones alcalinas de cualquier mezcla mutua de modificaciones cristalinas I, II o N de la torasemida.
En el procedimiento de la presente invención para la preparación de soluciones alcalinas de modificaciones de torasemida, se pueden usar soluciones acuosas de hidróxido de litio, sodio y potasio, así como soluciones acuosas de carbonato de sodio y potasio.
La acidificación de las soluciones alcalinas de torasemida según la invención puede ser llevada a cabo en ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico, y en ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, acético, propiónico, oxálico, tartárico, metanosulfónico y p-toluensulfónico.
Como cristal semilla en los procedimientos de la presente invención, se puede usar polvo cristalino de una de las substancias con isoestructura, particularmente polvo cristalino de la modificación cristalina N de la torasemida.
Se ha visto adicionalmente que, usando los procedimientos de la presente invención, no se produce descomposición de la torasemida y que las impurezas que pueden estar presentes en el extracto alcalino de la mezcla de reacción original para la síntesis de torasemida o en las modificaciones I, II o N de la torasemida pasan, mediante el presente procedimiento, a bases, es decir, que se obtiene una modificación cristalina N químicamente pura de la torasemida.
Más aún, se ha visto que la nueva modificación cristalina N de la torasemida es estable en condiciones normales de almacenamiento, así como si se la somete a una mayor humedad, lo que significa que no se transforma en la modificación inestable II de la torasemida ni en la modificación estable I de la torasemida.
La nueva modificación cristalina N es como se define en la reivindicación 1.
La nueva modificación cristalina N de la torasemida tiene un patrón característico de rayos X del polvo obtenido por difracción de rayos X sobre una muestra de polvo de la nueva modificación cristalina N de la torasemida en el instrumento PHILIPS PW3710 bajo rayos X Cu [-\lambda (CuK\alpha_{1}) = 1,54046 \ring{A} y \lambda (CuK\alpha_{2}) = 1,54439 \ring{A}]. Los espaciamientos característicos así obtenidos entre los planos de matrices designados por "d" y expresados en unidades Angström y sus correspondientes intensidades relativas características designadas por >>I/I_{0}<< y expresadas en % están representados en la Tabla 1.
TABLA 1
2
3
4
Además, registrando el cristal único de la nueva modificación cristalina N de la torasemida en el difractómetro PHILIPS PW 1100/Stoe&Cie de cuatro círculos bajo rayos X Mo [\lambda (MoK\alpha) = 0,71073 \ring{A}], se obtuvieron los datos cristalográficos básicos para una sola célula, que muestran, en comparación con los datos de la literatura para las modificaciones cristalinas I y II de la torasemida [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662, y Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310], que ésta es una modificación cristalina N absolutamente nueva de la torasemida.
Los datos cristalográficos básicos (difracción sobre un único cristal) para las modificaciones I y II y la nueva modificación cristalina N de la torasemida están representados en la Tabla 2.
TABLA 2
5
La nueva modificación cristalina N de la torasemida preparada según el procedimiento de la presente invención puede ser transformada mediante el uso de procedimientos comunes en la modificación cristalina I de la torasemida, es decir, que puede ser usada como material de partida para la preparación de la modificación cristalina I conocida de la torasemida.
La nueva modificación cristalina N de la torasemida preparada según la invención puede transformarse en sales farmacéuticamente aceptables de torasemida mediante el uso de procedimientos comunes.
El perfil de disolución (USP 23) de la nueva modificación cristalina N de la torasemida en agua y en jugo intestinal artificial en comparación con los perfiles de disolución de las modificaciones cristalinas conocidas I y II de la torasemida en los mismos fluidos, muestra una diferencia significativa.
La VDI (Velocidad de Disolución Intrínseca) de la nueva modificación cristalina N de la torasemida en un modelo de jugo gástrico artificial excede de 1 mg cm^{-2} min^{-1}, lo que indica una buena biodisponibilidad potencial.
La nueva modificación cristalina N de la torasemida es preparada según el procedimiento de la presente invención en forma de polvo cristalino fluido de hábito prismático, que exhibe fluidez, es decir, que se presenta en una forma de "libre flujo", donde no se produce acumulación de cargas estáticas.
La nueva modificación cristalina N de la torasemida preparada según el procedimiento de la presente invención puede ser usada como forma adecuada de torasemida como diurético, al igual que como un agente para prevenir lesiones del corazón o de los tejidos cardíacos causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas a isquemia, en el tratamiento de la trombosis, de la angina de pecho, del asma, de la hipertensión, del nefroedema, del edema pulmonar, del aldosteronismo primario y secundario, del síndrome de Bartter, de tumores, del glaucoma, para reducir la presión intraocular, de la bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento del edema cerebral causado por traumatismo, isquemia, concusión del cerebro, metástasis o ataques epilépticos y en el tratamiento de las infecciones nasales causadas por alergenos.
La presente invención se relaciona también con formas farmacéuticas, tales como tabletas, que contienen la nueva modificación cristalina N de la torasemida como componente activo combinado con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como azúcar, almidón, derivados de almidón, celulosa, derivados de celulosa, agentes para liberación del molde y agentes antiadhesivos y posiblemente agentes para la regulación de la fluidez. Al utilizar la nueva modificación cristalina N de la torasemida para la preparación de formas farmacéuticas, también se pueden usar etapas de procedimiento que tengan lugar en agua, por ejemplo, granulación.
Los materiales de partida para el procedimiento de la presente invención, es decir, el extracto alcalino de la mezcla de reacción original para la síntesis de torasemida, pueden ser preparados según DE 25 16 025, mientras que las modificaciones I y II de la torasemida pueden ser preparadas según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310.
La presente invención es ilustrada mediante los Ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Nueva modificación cristalina N técnicamente pura de torasemida
Se acidificó el extracto alcalino original de la mezcla de reacción para la síntesis de torasemida (1.000 ml) preparado según DE 25 16 025 con una solución acuosa al 10% de ácido acético con adición de 1,4 g de una modificación cristalina N de torasemida. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 1 litro de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 125 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 162-165ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la nueva modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99%.
Ejemplo 2
Se disolvió la modificación cristalina N de la torasemida (1.000 g) preparada según el Ejemplo 1 en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 5% de hidróxido de potasio y, a una temperatura de 20ºC, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico con adición de 10 g de una modificación cristalina N de torasemida. Se agitó la suspensión a 20ºC durante 120 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 litros de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 961 g de una modificación N de torasemida, p.f. 165ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 3
Se disolvió la modificación cristalina I de la torasemida (1,00 g) preparada según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio y, a una temperatura de 15ºC, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico con adición de 0,10 g de la modificación N de la torasemida. Se agitó la suspensión a 15ºC durante 120 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 0,95 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 165-166ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 4
Se disolvió la modificación cristalina II de la torasemida (1,00 g) preparada según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio y luego, a una temperatura de 15ºC, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 5% de ácido nítrico con adición de 0,10 g de una modificación N de torasemida. Se agitó la suspensión a 15ºC durante 120 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 0,96 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 164-166ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 5
Se disolvió una mezcla de las modificaciones cristalinas I y II de la torasemida (1,00 g) preparadas según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 10% de hidróxido de litio y luego, a temperatura ambiente, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 5% de ácido fosfórico con adición de 0,10 g de una modificación N de torasemida. Se agitó la suspensión a 15ºC durante 240 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 0,97 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 165-166ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 6
Se disolvió una mezcla de las modificaciones cristalinas I y N de la torasemida (1,00 g) preparadas según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 y el Ejemplo 1 en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 5% de hidróxido de potasio y luego, a una temperatura de 30ºC, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 10% de ácido tartárico con adición de 0,10 g de una modificación N de torasemida. Se agitó la suspensión a 30ºC durante 180 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 0,93 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 164-166ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 7
Se disolvió una mezcla de las modificaciones cristalinas II y N de la torasemida (1,00 g) preparadas según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 y el Ejemplo 1 en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio y luego, a una temperatura de 35ºC, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 5% de ácido propiónico con adición de 0,10 g de una modificación N de torasemida. Se agitó la suspensión a 35ºC durante 90 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 0,87 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 165ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 8
Se disolvió una mezcla de las modificaciones cristalinas I, II y N de la torasemida (1,00 g) preparadas según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 y el Ejemplo 1 en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio y luego, a una temperatura de 25ºC, se acidificó la solución obtenida con una solución acuosa al 5% de ácido p-toluensulfónico con adición de 0,10 g de una modificación N de torasemida. Se agitó la suspensión a 25ºC durante 60 minutos. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas.
Se obtuvieron 0,93 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 164-166ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 9
Se disolvió una modificación cristalina I de la torasemida (1,00 g) preparada según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 en 10 veces su cantidad de una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio y luego, a una temperatura de 15ºC, se acidificó la solución obtenida por etapas con una solución acuosa al 10% de ácido acético disminuyendo simultáneamente por etapas la temperatura de la mezcla a 0ºC. A esta temperatura, se agitó la suspensión durante 25 horas. Se aspiraron los cristales, se lavaron con 4 ml de agua desmineralizada y se secaron en una secadora de vacío a 50ºC durante 3 horas. Se obtuvieron 0,94 g de una modificación cristalina N de torasemida, p.f. 164-166ºC.
El patrón de rayos X del polvo de la muestra así obtenida correspondía a la modificación cristalina N de la torasemida. El contenido en torasemida según el método HPLC era >99,5%, es decir, que correspondía a torasemida químicamente pura.
Ejemplo 10 Producción de tabletas de 2,5 mg
Se mezcló torasemida de la modificación cristalina N con lactosa y almidón de maíz en una forma habitual, se granuló con agua, se secó y se cribó (granulado 1). Se mezclaron dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, se cribaron y se mezclaron con el granulado 1. Se formaron luego tabletas con esta mezcla en una forma habitual. Para la producción de 100.000 tabletas, se requiere lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Producción de tabletas de 100 mg
Se mezcló torasemida de modificación cristalina N con lactosa y almidón de maíz y una parte de estearato de magnesio en una forma habitual. Se comprimió la mezcla y se cribó para obtener el tamaño de grano y la distribución de tamaño de grano deseados (granulado 1). Se mezclaron dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, se cribaron y se mezclaron con el granulado 1. Se formaron entonces tabletas con esta mezcla en una forma habitual. Para la producción de 100.000 tabletas, se requiere lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Se sometieron las modificaciones microcristalinas I, II y N de la torasemida preparadas según Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 y el Ejemplo 1 a una prueba de disolución en agua y en jugo intestinal artificial a 37ºC (USP 23) y en las Tablas 3 y 4 se dan los resultados.
TABLA 3
8 
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
9
Los resultados dados en la Tabla 3 fueron representados en la Fig. 1. Los resultados dados en la Tabla 4 fueron representados en la Fig. 2.

Claims (22)

1. Una modificación cristalina N de la torasemida, caracterizada por el hecho de que el patrón característico de rayos X del polvo de su muestra en el instrumento PHILIPS PW3710 bajo rayos X Cu [\lambda (CuK\alpha_{1}) = 1,54046 \ring{A} y \lambda (CuK\alpha_{2}) = 1,54439 \ring{A}] está representado por los siguientes espaciamientos entre los planos de la malla:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Modificación cristalina N de la torasemida\cr 
d( \ring{A} )\cr  15,3898\cr  12,5973\cr  11,4565\cr 
9,7973\cr  9,5493\cr  8,6802\cr  8,2371\cr  7,6351\cr  7,3356\cr 
6,9759\cr  6,5351\cr  6,3240\cr  6,1985\cr  5,9521\cr  5,6237\cr 
5,5623\cr  5,4040\cr  5,1119\cr  4,8738\cr  4,7865\cr  4,6986\cr 
4,5985\cr  4,4602\cr  4,3405\cr  4,2552\cr  4,1829\cr  4,0768\cr 
3,9377\cr  3,8659\cr  3,8429\cr  3,7801\cr  3,7248\cr  3,6239\cr 
3,5556\cr  3,4825\cr  3,4130\cr  3,3055\cr  3,2298\cr  3,1786\cr 
3,1278\cr  3,0699\cr 
3,0078\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 2,9549\cr  2,9056\cr  2,8541\cr  2,7686\cr  2,6988\cr  2,6610\cr 
2,6293\cr  2,5549\cr  2,5236\cr  2,4485\cr  2,4161\cr  2,3671\cr 
2,3133\cr  2,2788\cr  2,2312\cr  2,1852\cr  2,1468\cr  2,0957\cr 
2,0617\cr  2,0273\cr  1,9896\cr  1,9688\cr  1,9274\cr  1,8853\cr 
1,7931\cr  1,7449\cr  1,7169\cr  1,6512\cr  1,6122\cr  1,5601\cr 
1,5320\cr  1,5057\cr  1,4521\cr 
1,3773\cr}
y, según la difracción de rayos X sobre su muestra de cristal único en el difractómetro PHILIPS PW 1100/Stoe&Cie de cuatro círculos bajo rayos X Mo [\lambda (MoK\alpha) = 0,71073 \ring{A}], está representado por los siguientes datos cristalográficos básicos:
10
2. La modificación cristalina N de la torasemida según la reivindicación 1, caracterizada por ser químicamente pura.
3. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada por no contener agua.
4. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por no contener un solvente.
5. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por ser usada como materia prima para la preparación de la modificación cristalina I de la torasemida.
6. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por ser usada como materia prima para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de torasemida.
7. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por ser usada como forma de torasemida como diurético, como agente para la prevención de lesiones del corazón o de los tejidos cardíacos causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas a isquemia, en el tratamiento de la trombosis, de la angina de pecho, del asma, de la hipertensión, del nefroedema, del edema pulmonar, del aldosteronismo primario y secundario, del síndrome de Bartter, de tumores, del glaucoma, para reducir la presión intraocular, de la bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento del edema cerebral causado por traumatismo, isquemia, concusión del cerebro, metástasis o ataques epilépticos y en el tratamiento de las infecciones nasales causadas por alergenos.
8. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la pureza es mayor del 99%.
9. La modificación cristalina de la reivindicación 8, donde la pureza es mayor del 99,5%.
10. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es estable en condiciones normales de almacenamiento.
11. La modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es estable bajo una mayor humedad.
12. Un procedimiento para la preparación de la modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por someter una solución alcalina de torasemida a acidificación controlada con ácidos inorgánicos u orgánicos, con o sin adición de un cristal semilla, a una temperatura de entre 0ºC y 35ºC en un tiempo de 15 minutos a 25 horas.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por usar, como solución alcalina de torasemida, un extracto alcalino de la mezcla de reacción original para la síntesis de torasemida.
14. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por usar, como solución alcalina de torasemida, una solución alcalina de cualquier modificación cristalina I, II o N de la torasemida o una solución alcalina de cualquier mezcla mutua de las modificaciones cristalinas I, II o N de la torasemida.
\newpage
15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizado por usar, para la preparación de las soluciones alcalinas de torasemida, soluciones acuosas de hidróxido de litio, sodio y potasio y soluciones acuosas de carbonato de sodio y potasio.
16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, caracterizado por usar, para la acidificación, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o nítrico, o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, acético, propiónico, oxálico, tartárico, metanosulfónico o p-toluensulfónico.
17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, caracterizado por usar, como cristal semilla, polvo cristalino de una de las substancias isocristalinas, más preferiblemente polvo cristalino de una modificación cristalina N de la torasemida.
18. Una forma farmacéutica, caracterizada por contener, como componente activo, la modificación cristalina N de la torasemida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 combinada, para este fin, con uno o más vehículos, aditivos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
19. La forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada por estar en forma de tableta.
20. La forma farmacéutica según la reivindicación 18 ó 19, donde la modificación cristalina es estable en condiciones normales de almacenamiento.
21. La forma farmacéutica según la reivindicación 18 ó 19, donde la modificación cristalina es estable bajo una mayor humedad.
22. La forma farmacéutica según la reivindicación 18 ó 19, donde la modificación cristalina está en forma de un polvo cristalino que está en forma de libre flujo, donde no se produce acumulación de cargas estáticas.
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