JP2002526532A - トラセミドの新規な結晶変態ｎ型 - Google Patents
トラセミドの新規な結晶変態ｎ型Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、トラセミドの新規な結晶変態III型の特定、トラセミドのアルカリ溶液を種結晶を添加するか又は添加せずに無機酸又は有機酸を用いて制御して酸性化することによるトラセミドの新規な結晶変態III型の製造方法、そのトラセミドの結晶変態Ｉ型及びトラセミドの製薬学的に許容し得る塩の製造用原料としての使用、並びに有効成分として前記のトラセミドの結晶変態III型を含有する医薬製剤に関する。
Description
【０００１】
本発明は、N-(1-メチルエチルアミノカルボニル)-4-(3-メチル-フェニルアミ
ノ)-3-ピリジンスルホンアミド（本出願の明細書では、一般名で“トラセミド”
と呼ぶ）の新規な結晶変態(crystal modification)、特にトラセミドの新規な結
晶変態III型、その製造方法、その使用であってトラセミドの結晶変態Ｉ型及び
トラセミドの製薬学的に許容し得る塩の製造用原料としての使用、並びに有効成
分として前記のトラセミドの結晶変態III型を含有する医薬製剤に関する。
ノ)-3-ピリジンスルホンアミド（本出願の明細書では、一般名で“トラセミド”
と呼ぶ）の新規な結晶変態(crystal modification)、特にトラセミドの新規な結
晶変態III型、その製造方法、その使用であってトラセミドの結晶変態Ｉ型及び
トラセミドの製薬学的に許容し得る塩の製造用原料としての使用、並びに有効成
分として前記のトラセミドの結晶変態III型を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】 トラセミドは、興味ある薬理学的性質をもつ化合物であり、西ドイツ国特許第
2516025号明細書（実施例71）に記載されている。ヘンレ係蹄の利尿剤として、
トラセミドは、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二
次アルドステロン症、バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧の低下用、急性又
は慢性気管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作に
よって引き起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こ
される鼻の感染症の治療において、虚血に関連して代謝性又はイオン性の異常に
よって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として、有用であ
る。
2516025号明細書（実施例71）に記載されている。ヘンレ係蹄の利尿剤として、
トラセミドは、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二
次アルドステロン症、バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧の低下用、急性又
は慢性気管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作に
よって引き起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こ
される鼻の感染症の治療において、虚血に関連して代謝性又はイオン性の異常に
よって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として、有用であ
る。
【０００３】 物質が２種以上の結晶形で存在することができる能力は、多形性として定義さ
れ、これらの種々の結晶形は“多形変態(polymorph modification)”又は“多形
体(polymorph)”と呼ばれる。一般に、多形性は、物質の分子がその立体配置を
変えることができる能力又は種々の分子内又は分子間相互作用、特に水素結合を
形成することができる能力によって影響され、種々の多形体の結晶格子における
異なる原子配置において反映される。多形性は、幾つかの有機化合物において認
められる。多数の医薬の中で、多形性はバルビツール酸塩類の約70％において、
スルホンアミド類の60％において及びステロイド類の60％において認められ、
しかも前記の分類の医薬の約50％は、その最も安定な形では市販されていない
(T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996)。
れ、これらの種々の結晶形は“多形変態(polymorph modification)”又は“多形
体(polymorph)”と呼ばれる。一般に、多形性は、物質の分子がその立体配置を
変えることができる能力又は種々の分子内又は分子間相互作用、特に水素結合を
形成することができる能力によって影響され、種々の多形体の結晶格子における
異なる原子配置において反映される。多形性は、幾つかの有機化合物において認
められる。多数の医薬の中で、多形性はバルビツール酸塩類の約70％において、
スルホンアミド類の60％において及びステロイド類の60％において認められ、
しかも前記の分類の医薬の約50％は、その最も安定な形では市販されていない
(T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996)。
【０００４】 物質の種々の多形体は、種々のエネルギーの結晶格子を有し、従って固体の状
態でこれらの多形体は、異なる物理学的性質、例えば形、密度、融点、色、安定
性、溶解速度、易微粉砕性、造粒性、圧縮性などを示し、医薬において医薬製剤
の調製の可能性、その安定性、溶解性及び生体利用性に影響を及ぼし得、その結
果としてそれらの作用に影響を及ぼし得る。
態でこれらの多形体は、異なる物理学的性質、例えば形、密度、融点、色、安定
性、溶解速度、易微粉砕性、造粒性、圧縮性などを示し、医薬において医薬製剤
の調製の可能性、その安定性、溶解性及び生体利用性に影響を及ぼし得、その結
果としてそれらの作用に影響を及ぼし得る。
【０００５】 多形性についての良好な知識、情報が医薬開発の全プロセスについて重要な観
察のための前提条件を示すことから、医薬の多形性は多分野にまたがる熟練者チ
ームの研究の主題である〔J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58
(1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv., 66 (1991) 16; M. Kuhnert- Brandstatter, Pharmazie, 51 (1996) 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci.,
86 (1997) 405; W.H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm.
Bull., 45 (1997) 338 等〕。従って、固体状態の医薬製剤の製造に関する決定
において及び投薬サイズ、安定性、溶解及び予測した作用に関して、固体状態の
あらゆる形態の存在を決定することが必要であり(市販されている幾つかのコン
ピュータープログラム、例えば米国所在のMSI Inc.製のコンピュータープログラ
ム“Cerius２”のモデュールとしての“Polymorph”を認めることができる)、し
かもまたこれらの固体状態の形のそれぞれの安定性、溶解性及び熱力学的性質を
測定することが必要である。これらの測定に基づいてのみ、医薬製剤の開発に適
した多形体を選択することができる。
察のための前提条件を示すことから、医薬の多形性は多分野にまたがる熟練者チ
ームの研究の主題である〔J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58
(1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv., 66 (1991) 16; M. Kuhnert- Brandstatter, Pharmazie, 51 (1996) 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci.,
86 (1997) 405; W.H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm.
Bull., 45 (1997) 338 等〕。従って、固体状態の医薬製剤の製造に関する決定
において及び投薬サイズ、安定性、溶解及び予測した作用に関して、固体状態の
あらゆる形態の存在を決定することが必要であり(市販されている幾つかのコン
ピュータープログラム、例えば米国所在のMSI Inc.製のコンピュータープログラ
ム“Cerius２”のモデュールとしての“Polymorph”を認めることができる)、し
かもまたこれらの固体状態の形のそれぞれの安定性、溶解性及び熱力学的性質を
測定することが必要である。これらの測定に基づいてのみ、医薬製剤の開発に適
した多形体を選択することができる。
【０００６】 極めて多数のかかる努力から、ほんの幾つかの点が挙げられるであろう。すな
わち、Gordonら(米国特許第4,476,248号明細書)はイブプロフェンの新規な結晶
形及びその製造方法を特許保護し； Bunnellら(欧州特許第733,635号明細書)は
新規な結晶形、その製造方法及びこの新規な結晶形を含有する医薬オラザピンの
医薬製剤を特許保護し； R.B. Gandhiら(欧州特許第749,969号明細書)はスタブ
ジンの多形体Ｉ型、II型及びIII型の１種又はそれ以上の混合物からスタビジン
の多形体Ｉ型の新規な製造方法を特許保護し； A. Caronら(欧州特許第708,103
号明細書)は、イルベサルタン(irbesartan)の新規な結晶形、その製造方法及び
この結晶形を含有する医薬製剤を特許保護した。
わち、Gordonら(米国特許第4,476,248号明細書)はイブプロフェンの新規な結晶
形及びその製造方法を特許保護し； Bunnellら(欧州特許第733,635号明細書)は
新規な結晶形、その製造方法及びこの新規な結晶形を含有する医薬オラザピンの
医薬製剤を特許保護し； R.B. Gandhiら(欧州特許第749,969号明細書)はスタブ
ジンの多形体Ｉ型、II型及びIII型の１種又はそれ以上の混合物からスタビジン
の多形体Ｉ型の新規な製造方法を特許保護し； A. Caronら(欧州特許第708,103
号明細書)は、イルベサルタン(irbesartan)の新規な結晶形、その製造方法及び
この結晶形を含有する医薬製剤を特許保護した。
【０００７】 トラセミドが単位格子(single cell)の種々のパラメーターに関して異なる２
つの結晶変態で存在することができ、その存在はこれらの結晶変態の単結晶のＸ
線回折によって確認されることが知られている〔Acta Cryst., B34 (1978),
2659-2662；及び Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕。上記の二つの結晶変
態は、トラセミドを石油エーテル/エタノールの混合物に溶解した溶液から溶媒
を徐々に蒸発させることによって同時に形成される。169℃の融点をもつ結晶変
態Ｉ型は空間群Ｐ21/c(prism)で単斜晶として結晶化し、これに対して162℃の融
点をもつ結晶変態II型は空間群Ｐ2/n(foil)で単斜晶として結晶化する。また、
前記の結晶変態Ｉ型の融点について、医薬品研究, 25 (1994), 743-750 には融
点 169.22℃が記載されている。
つの結晶変態で存在することができ、その存在はこれらの結晶変態の単結晶のＸ
線回折によって確認されることが知られている〔Acta Cryst., B34 (1978),
2659-2662；及び Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕。上記の二つの結晶変
態は、トラセミドを石油エーテル/エタノールの混合物に溶解した溶液から溶媒
を徐々に蒸発させることによって同時に形成される。169℃の融点をもつ結晶変
態Ｉ型は空間群Ｐ21/c(prism)で単斜晶として結晶化し、これに対して162℃の融
点をもつ結晶変態II型は空間群Ｐ2/n(foil)で単斜晶として結晶化する。また、
前記の結晶変態Ｉ型の融点について、医薬品研究, 25 (1994), 743-750 には融
点 169.22℃が記載されている。
【０００８】 西ドイツ国特許第2516025号明細書の実施例71に従って、163〜164℃の融点を
もつ結晶形のトラセミドが得られる。
もつ結晶形のトラセミドが得られる。
【０００９】 米国特許第4,743,693号明細書及び米国再発行特許第34,580号明細書、又は米
国特許第4,822,807号明細書及び米国再発行特許第34,672号明細書には、トラセ
ミドの不安定な結晶変態II型からトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を製造する方
法であって、トラセミドの不安定な結晶変態II型を水に縣濁した縣濁物に触媒量
(１％)のトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を加え、次いで得られた混合物を室温
〜90℃の温度で３時間〜14日間攪拌することによってトラセミドの安定な結晶変
態Ｉ型を製造する方法が記載されている。米国特許第4,743,693号明細書及び米
国再発行特許第34,580号明細書には、トラセミドの安定な結晶変態Ｉ型(単斜晶
系、空間群Ｐ21/c)が162℃の融点をもち且つトラセミドの不安定な結晶変態II型
(単斜晶系、空間群Ｐ2/n)が169℃の融点をもつことが記載されており、この記載
は、Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662； Acta Cryst., B34 (1978), 1304-
1310及び医薬品研究, 25 (1994), 743-750の記載と正反対である。
国特許第4,822,807号明細書及び米国再発行特許第34,672号明細書には、トラセ
ミドの不安定な結晶変態II型からトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を製造する方
法であって、トラセミドの不安定な結晶変態II型を水に縣濁した縣濁物に触媒量
(１％)のトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を加え、次いで得られた混合物を室温
〜90℃の温度で３時間〜14日間攪拌することによってトラセミドの安定な結晶変
態Ｉ型を製造する方法が記載されている。米国特許第4,743,693号明細書及び米
国再発行特許第34,580号明細書には、トラセミドの安定な結晶変態Ｉ型(単斜晶
系、空間群Ｐ21/c)が162℃の融点をもち且つトラセミドの不安定な結晶変態II型
(単斜晶系、空間群Ｐ2/n)が169℃の融点をもつことが記載されており、この記載
は、Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662； Acta Cryst., B34 (1978), 1304-
1310及び医薬品研究, 25 (1994), 743-750の記載と正反対である。
【００１０】 米国特許第4,822,807号明細書の要約において、その発明者らは、トラセミド
の安定な多形体Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの不安定な多形
体II型について融点169℃を記載しているが、その特許明細書の特許請求の範囲
にはそれぞれの多形体について上記と異なる融点を記載している、すなわち多形
体Ｉ型ついては融点169℃を記載し且つ多形体II型については融点162℃を記載し
ている。
の安定な多形体Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの不安定な多形
体II型について融点169℃を記載しているが、その特許明細書の特許請求の範囲
にはそれぞれの多形体について上記と異なる融点を記載している、すなわち多形
体Ｉ型ついては融点169℃を記載し且つ多形体II型については融点162℃を記載し
ている。
【００１１】 米国再発行特許第34,672号明細書の要約において、その発明者らは、トラセミ
ドの純粋な結晶変態Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの結晶変態
II型について融点169℃を記載しているが、その明細書の特許請求の範囲には、
純粋な多形体Ｉ型について融点159〜161.5℃を記載し且つ不安定な多形体II型に
ついては約157.5〜160℃の融点を記載している。
ドの純粋な結晶変態Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの結晶変態
II型について融点169℃を記載しているが、その明細書の特許請求の範囲には、
純粋な多形体Ｉ型について融点159〜161.5℃を記載し且つ不安定な多形体II型に
ついては約157.5〜160℃の融点を記載している。
【００１２】 今般、意外にも、トラセミドのアルカリ溶液を、種結晶を添加するか又は添加
せずに、無機酸又は有機酸を用いて０℃〜35℃の温度で、15分〜25時間制御して
酸性化することによって、トラセミドの新規な結晶変態III型を製造することが
できることを知見した。
せずに、無機酸又は有機酸を用いて０℃〜35℃の温度で、15分〜25時間制御して
酸性化することによって、トラセミドの新規な結晶変態III型を製造することが
できることを知見した。
【００１３】 本発明の方法によるトラセミドのアルカリ溶液とは、トラセミドの合成用初期
反応混合物のアルカリ抽出物、トラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はIII型のい
ずれかのアルカリ溶液、あるいはトラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はIII型相
互の混合物のアルカリ溶液を意味する。
反応混合物のアルカリ抽出物、トラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はIII型のい
ずれかのアルカリ溶液、あるいはトラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はIII型相
互の混合物のアルカリ溶液を意味する。
【００１４】 本発明の方法において、トラセミドの結晶変態のアルカリ溶液の調製には、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液並びに炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウムの水溶液を使用することができる。
酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液並びに炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウムの水溶液を使用することができる。
【００１５】 本発明によるトラセミドのアルカリ溶液の酸性化は、塩酸、硫酸、リン酸及び
硝酸のような無機酸中で、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸中で実施するこ
とができる。
硝酸のような無機酸中で、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸中で実施するこ
とができる。
【００１６】 本発明の方法における種結晶としては、イソ構造(isostructure)物質のうちの
一つの結晶粉末、特にトラセミドの結晶変態III型の結晶粉末を使用することが
できる。
一つの結晶粉末、特にトラセミドの結晶変態III型の結晶粉末を使用することが
できる。
【００１７】 また、本発明の方法を使用することによって、トラセミドの分解が起こらず、
しかもトラセミドの合成用初期反応混合物のアルカリ抽出物、あるいはトラセミ
ドの結晶変態Ｉ型、II型又はIII型中に存在し得る不純物が、本発明の方法によ
って塩基に変化する、すなわちトラセミドの化学的に純粋な結晶変態III型が得
られることを知見した。
しかもトラセミドの合成用初期反応混合物のアルカリ抽出物、あるいはトラセミ
ドの結晶変態Ｉ型、II型又はIII型中に存在し得る不純物が、本発明の方法によ
って塩基に変化する、すなわちトラセミドの化学的に純粋な結晶変態III型が得
られることを知見した。
【００１８】 さらにまた、トラセミドの新規な結晶変態III型が、標準的な貯蔵条件下で及
び高められた湿度に暴露された場合でも安定であることを知見した。このことは
、トラセミドの新規な結晶変態III型がトラセミドの不安定な結晶変態II型にも
トラセミドの安定な結晶変態Ｉ型にも転移しないことを意味する。
び高められた湿度に暴露された場合でも安定であることを知見した。このことは
、トラセミドの新規な結晶変態III型がトラセミドの不安定な結晶変態II型にも
トラセミドの安定な結晶変態Ｉ型にも転移しないことを意味する。
【００１９】 トラセミドの新規な結晶変態III型は、Ｘ線回折装置 PHILIPS PW3710において
Cu Ｘ線〔λ(CuＫα1)＝1.54046Å及びλ(CuＫα2)＝1.54439Å〕の下で、トラ
セミドの新規な結晶変態III型の粉末試料のＸ線回折によって得られる特徴的な
Ｘ線粉末法分析パターンを有する。このようにして得られた“ｄ”で示され且つ
Å単位で表される特徴的な格子面の間隔、及びこれらに対応する“I/I0”で示さ
れ且つ％で表される相対強度を表１に示す。
Cu Ｘ線〔λ(CuＫα1)＝1.54046Å及びλ(CuＫα2)＝1.54439Å〕の下で、トラ
セミドの新規な結晶変態III型の粉末試料のＸ線回折によって得られる特徴的な
Ｘ線粉末法分析パターンを有する。このようにして得られた“ｄ”で示され且つ
Å単位で表される特徴的な格子面の間隔、及びこれらに対応する“I/I0”で示さ
れ且つ％で表される相対強度を表１に示す。
【００２０】 表１
【００２１】 また、４サイクルＸ線回折装置 PHILIPS PW 1100／Stoe & Cie においてMo Ｘ
線〔λ(MoＫα)＝0.71073Å〕の下でトラセミドの新規な結晶変態III型の単結晶
のＸ線回折を記録することによって、単一格子(single cell)について基本的な
結晶学的データが得られた。このデータは、トラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型
についての文献データ〔Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662；及び Acta
Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕との比較において、この結晶変態が完全にト
ラセミドの新規な結晶変態III型であることを示している。
線〔λ(MoＫα)＝0.71073Å〕の下でトラセミドの新規な結晶変態III型の単結晶
のＸ線回折を記録することによって、単一格子(single cell)について基本的な
結晶学的データが得られた。このデータは、トラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型
についての文献データ〔Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662；及び Acta
Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕との比較において、この結晶変態が完全にト
ラセミドの新規な結晶変態III型であることを示している。
【００２２】 トラセミドの結晶変態Ｉ型、II型及びトラセミドの新規な結晶変態III型の基
本的な結晶学的データ(単結晶についての回折)を表２に示す。
本的な結晶学的データ(単結晶についての回折)を表２に示す。
【００２３】 表２
【００２４】 本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態III型は、慣用の
方法を使用することによって、トラセミドの結晶変態Ｉ型に転移させることがで
きる、すなわち本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態III
型はトラセミドの公知の結晶変態の製造用原料として使用することができる。
方法を使用することによって、トラセミドの結晶変態Ｉ型に転移させることがで
きる、すなわち本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態III
型はトラセミドの公知の結晶変態の製造用原料として使用することができる。
【００２５】 本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態III型は、慣用の
方法を使用することによって、トラセミドの製薬学的に許容し得る塩に変換する
ことができる。
方法を使用することによって、トラセミドの製薬学的に許容し得る塩に変換する
ことができる。
【００２６】 トラセミドの新規な結晶変態III型の水、人工腸液中の溶解特性(USP23)は、同
じ液体中の公知のトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型の溶解特性と比べて顕著な
違いを示す。
じ液体中の公知のトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型の溶解特性と比べて顕著な
違いを示す。
【００２７】 人工胃液のモデルにおけるトラセミドの新規な結晶変態III型のIDR〔固有溶解
速度(Intrinsic Dissolution Rate)〕は１mg cm-2min-1を超え、これは可能性の
ある良好な生体利用性を示している。
速度(Intrinsic Dissolution Rate)〕は１mg cm-2min-1を超え、これは可能性の
ある良好な生体利用性を示している。
【００２８】 トラセミドの新規な結晶変態III型は、本発明の方法に従って、柱状の流動性
結晶粉末の形で製造され、流動性を示す、すなわち静電気の帯電を生じない“易
流動性”になる。
結晶粉末の形で製造され、流動性を示す、すなわち静電気の帯電を生じない“易
流動性”になる。
【００２９】 本発明の方法に従って製造されるトラセミドの新規な結晶変態III型は、血栓
症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二次アルドステロン症
、バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧を低下させるために、急性又は慢性気
管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作によって引
き起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こされる鼻
の感染症の治療において、利尿剤として並びに虚血に関連して代謝性又はイオン
性の異常によって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として
適したトラセミドの形態として使用することができる。
症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二次アルドステロン症
、バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧を低下させるために、急性又は慢性気
管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作によって引
き起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こされる鼻
の感染症の治療において、利尿剤として並びに虚血に関連して代謝性又はイオン
性の異常によって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として
適したトラセミドの形態として使用することができる。
【００３０】 また、本発明は、有効成分として前記のトラセミドの新規な結晶変態III型を
、製薬学的に許容し得る添加剤の１種又はそれ以上、例えば糖、デンプン、デン
プン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、接着防止剤並びに場合に
よっては流動性調節剤と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。トラセミドの
新規な結晶変態III型を医薬製剤の製造に使用する場合には、水中で行うプロセ
ス工程、例えば造粒を使用することもできる。
、製薬学的に許容し得る添加剤の１種又はそれ以上、例えば糖、デンプン、デン
プン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、接着防止剤並びに場合に
よっては流動性調節剤と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。トラセミドの
新規な結晶変態III型を医薬製剤の製造に使用する場合には、水中で行うプロセ
ス工程、例えば造粒を使用することもできる。
【００３１】 本発明の方法の出発原料、すなわち トラセミドの合成用初期反応混合物のア
ルカリ抽出物は、西ドイツ国特許第2516025号明細書に従って製造することがで
き、これに対してトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型はActa Cryst., B34
(1978), 1304-1310に従って製造することができる。
ルカリ抽出物は、西ドイツ国特許第2516025号明細書に従って製造することがで
き、これに対してトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型はActa Cryst., B34
(1978), 1304-1310に従って製造することができる。
【００３２】 本発明を下記の実施例により例証するが、実施例により限定されるものではな
い。
い。
【００３３】 実施例１ トラセミドの技術的に純粋な新規な結晶変態III型： 西ドイツ国特許第2516025号明細書の記載に従って調製したトラセミド合成用
反応混合物の初期アルカリ抽出物(1000ml)を、トラセミドの結晶変態III型 1.4g
を添加した条件下で10％酢酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を室温
で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水１リットルで洗浄し、真空乾燥機
中で50℃で３時間乾燥した。融点162〜165℃のトラセミドの結晶変態III型が125
g得られた。 このようにして得られたトラセミドの試料のＸ線粉末パターンは、トラセミド
の新規な結晶変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99
％以上であった。
反応混合物の初期アルカリ抽出物(1000ml)を、トラセミドの結晶変態III型 1.4g
を添加した条件下で10％酢酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を室温
で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水１リットルで洗浄し、真空乾燥機
中で50℃で３時間乾燥した。融点162〜165℃のトラセミドの結晶変態III型が125
g得られた。 このようにして得られたトラセミドの試料のＸ線粉末パターンは、トラセミド
の新規な結晶変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99
％以上であった。
【００３４】 実施例２ 実施例１に従って製造したトラセミドの結晶変態III型(1000g)を10倍量の５％
水酸化カリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、20℃の温度で、トラセ
ミドの結晶変態III型 10gを添加した条件下で５％塩酸水溶液を用いて酸性化し
た。得られた縣濁物を20℃で120分間攪拌した。生成した結晶を吸引し、脱イオ
ン水４リットルで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点165℃の
トラセミドの結晶変態III型が961g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
水酸化カリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、20℃の温度で、トラセ
ミドの結晶変態III型 10gを添加した条件下で５％塩酸水溶液を用いて酸性化し
た。得られた縣濁物を20℃で120分間攪拌した。生成した結晶を吸引し、脱イオ
ン水４リットルで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点165℃の
トラセミドの結晶変態III型が961g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３５】 実施例３ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態Ｉ型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態III型 0.10gを添加した条
件下で５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪
拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間
乾燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態III型が0.95g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態Ｉ型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態III型 0.10gを添加した条
件下で５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪
拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間
乾燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態III型が0.95g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３６】 実施例４ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態 II型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態III型 0.10gを添加した条
件下で５％硝酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪
拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間
乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの結晶変態III型が0.96g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態 II型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態III型 0.10gを添加した条
件下で５％硝酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪
拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間
乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの結晶変態III型が0.96g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３７】 実施例５ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態Ｉ型とII型の混合物(1.00ｇ)を10倍量の10％水酸化リチウム水溶液に溶
解し、次いで得られた溶液を、室温で、トラセミドの結晶変態III型 0.10gを添
加した条件下で５％リン酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で
240分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50
℃で３時間乾燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態III型が0.97g得ら
れた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態Ｉ型とII型の混合物(1.00ｇ)を10倍量の10％水酸化リチウム水溶液に溶
解し、次いで得られた溶液を、室温で、トラセミドの結晶変態III型 0.10gを添
加した条件下で５％リン酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で
240分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50
℃で３時間乾燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態III型が0.97g得ら
れた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３８】 実施例６ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態Ｉ型とIII型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化カ
リウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、30℃の温度で、トラセミドの結
晶変態III型 0.10gを添加した条件下で10％酒石酸水溶液を用いて酸性化した。
得られた縣濁物を30℃で180分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗
浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの結
晶変態III型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
ラセミドの結晶変態Ｉ型とIII型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化カ
リウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、30℃の温度で、トラセミドの結
晶変態III型 0.10gを添加した条件下で10％酒石酸水溶液を用いて酸性化した。
得られた縣濁物を30℃で180分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗
浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの結
晶変態III型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３９】 実施例７ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態II型とIII型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、35℃の温度で、トラセミドの
結晶変態III型 0.10gを添加した条件下で５％プロピオン酸水溶液を用いて酸性
化した。得られた縣濁物を35℃で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４
mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミ
ドの結晶変態III型が0.87g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
ラセミドの結晶変態II型とIII型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、35℃の温度で、トラセミドの
結晶変態III型 0.10gを添加した条件下で５％プロピオン酸水溶液を用いて酸性
化した。得られた縣濁物を35℃で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４
mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミ
ドの結晶変態III型が0.87g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００４０】 実施例８ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態Ｉ型とII型とIII型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の10％炭
酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、25℃の温度で、トラセミ
ドの結晶変態III型 0.10gを添加した条件下で５％p-トルエンスルホン酸水溶液
を用いて酸性化した。得られた縣濁物を25℃で60分間攪拌した。結晶を吸引し、
脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜166
℃のトラセミドの結晶変態III型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
ラセミドの結晶変態Ｉ型とII型とIII型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の10％炭
酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、25℃の温度で、トラセミ
ドの結晶変態III型 0.10gを添加した条件下で５％p-トルエンスルホン酸水溶液
を用いて酸性化した。得られた縣濁物を25℃で60分間攪拌した。結晶を吸引し、
脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜166
℃のトラセミドの結晶変態III型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００４１】 実施例９ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態Ｉ型 (1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、10％酢酸水溶液を用いて混合物の温度を徐々に０
℃まで下げながら徐々に酸性化した。この温度で得られた縣濁物を25時間攪拌し
た。次いで、結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３
時間乾燥した。融点164〜166℃のトラセミドの結晶変態III型が0.94g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態Ｉ型 (1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、10％酢酸水溶液を用いて混合物の温度を徐々に０
℃まで下げながら徐々に酸性化した。この温度で得られた縣濁物を25時間攪拌し
た。次いで、結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３
時間乾燥した。融点164〜166℃のトラセミドの結晶変態III型が0.94g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態III型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であ
った、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００４２】 実施例10 2.5mg錠剤の製造 結晶変態III型のトラセミドを、慣用の方法でラクトース及びトウモロコシデ
ンプンと混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、篩い分けした(粒状物１)。コロイ
ド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分けし、次いで
前記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠剤化した。錠
剤100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態III型 0.25kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 6.05kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 1.60kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 60.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 再蒸留水 1.20kg
ンプンと混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、篩い分けした(粒状物１)。コロイ
ド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分けし、次いで
前記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠剤化した。錠
剤100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態III型 0.25kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 6.05kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 1.60kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 60.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 再蒸留水 1.20kg
【００４３】 実施例11 100mg錠剤の製造 結晶変態III型のトラセミドを、慣用の方法でラクトースと、トウモロコシデ
ンプンと、ステアリン酸マグネシウムの部分量と混合した。得られた混合物を、
圧縮成形し、篩い分けして所定の粒子サイズと粒子サイズの分布を得た(粒状物
１)。コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分
けし、次いで前記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠
剤化した。錠剤100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態III型 10.0kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 2.0kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 7.7kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 0.2kg ステアリン酸マグネシウム 0.1kg
ンプンと、ステアリン酸マグネシウムの部分量と混合した。得られた混合物を、
圧縮成形し、篩い分けして所定の粒子サイズと粒子サイズの分布を得た(粒状物
１)。コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分
けし、次いで前記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠
剤化した。錠剤100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態III型 10.0kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 2.0kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 7.7kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 0.2kg ステアリン酸マグネシウム 0.1kg
【００４４】 実施例12 Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態Ｉ型、II型及びIII型について、37℃で水及び人工腸液に対
する溶解性試験を行った(USP23)。得られた結果を表３及び表４に示す。
ラセミドの結晶変態Ｉ型、II型及びIII型について、37℃で水及び人工腸液に対
する溶解性試験を行った(USP23)。得られた結果を表３及び表４に示す。
【００４５】 表３：水に対するトラセミドの溶解性試験(USP23)(37℃、50rpm、1000ml)
【００４６】 表４：人工腸液に対する溶解性試験(USP23)(37℃、50rpm、pH7.5、1000ml)
【００４７】 表３に記載した結果を図１にプロットした。表４に記載した結果を図２にプロ
ットした。
ットした。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月２日（２０００．１０．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】 本発明を下記の実施例により例証する。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月９日（２００１．１０．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、N-(1-メチルエチルアミノカルボニル)-4-(3-メチル-フェニルアミ
ノ)-3-ピリジンスルホンアミド（本出願の明細書では、一般名で“トラセミド”
と呼ぶ）の新規な結晶変態(crystal modification)、特にトラセミドの新規な結
晶変態Ｎ型、その製造方法、その使用であってトラセミドの結晶変態Ｉ型及びト
ラセミドの製薬学的に許容し得る塩の製造用原料としての使用、並びに有効成分
として前記のトラセミドの結晶変態Ｎ型を含有する医薬製剤に関する。
ノ)-3-ピリジンスルホンアミド（本出願の明細書では、一般名で“トラセミド”
と呼ぶ）の新規な結晶変態(crystal modification)、特にトラセミドの新規な結
晶変態Ｎ型、その製造方法、その使用であってトラセミドの結晶変態Ｉ型及びト
ラセミドの製薬学的に許容し得る塩の製造用原料としての使用、並びに有効成分
として前記のトラセミドの結晶変態Ｎ型を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】 トラセミドは、興味ある薬理学的性質をもつ化合物であり、西ドイツ国特許第
2516025号明細書（実施例71）に記載されている。ヘンレ係蹄の利尿剤として、
トラセミドは、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二
次アルドステロン症、バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧の低下用、急性又
は慢性気管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作に
よって引き起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こ
される鼻の感染症の治療において、虚血に関連して代謝性又はイオン性の異常に
よって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として、有用であ
る。
2516025号明細書（実施例71）に記載されている。ヘンレ係蹄の利尿剤として、
トラセミドは、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二
次アルドステロン症、バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧の低下用、急性又
は慢性気管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作に
よって引き起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こ
される鼻の感染症の治療において、虚血に関連して代謝性又はイオン性の異常に
よって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として、有用であ
る。
【０００３】 物質が２種以上の結晶形で存在することができる能力は、多形性として定義さ
れ、これらの種々の結晶形は“多形変態(polymorph modification)”又は“多形
体(polymorph)”と呼ばれる。一般に、多形性は、物質の分子がその立体配置を
変えることができる能力又は種々の分子内又は分子間相互作用、特に水素結合を
形成することができる能力によって影響され、種々の多形体の結晶格子における
異なる原子配置において反映される。多形性は、幾つかの有機化合物において認
められる。多数の医薬の中で、多形性はバルビツール酸塩類の約70％において、
スルホンアミド類の60％において及びステロイド類の60％において認められ、 しかも前記の分類の医薬の約50％は、その最も安定な形では市販されていない (T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996)。
れ、これらの種々の結晶形は“多形変態(polymorph modification)”又は“多形
体(polymorph)”と呼ばれる。一般に、多形性は、物質の分子がその立体配置を
変えることができる能力又は種々の分子内又は分子間相互作用、特に水素結合を
形成することができる能力によって影響され、種々の多形体の結晶格子における
異なる原子配置において反映される。多形性は、幾つかの有機化合物において認
められる。多数の医薬の中で、多形性はバルビツール酸塩類の約70％において、
スルホンアミド類の60％において及びステロイド類の60％において認められ、 しかも前記の分類の医薬の約50％は、その最も安定な形では市販されていない (T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996)。
【０００４】 物質の種々の多形体は、種々のエネルギーの結晶格子を有し、従って固体の状
態でこれらの多形体は、異なる物理学的性質、例えば形、密度、融点、色、安定
性、溶解速度、易微粉砕性、造粒性、圧縮性などを示し、医薬において医薬製剤
の調製の可能性、その安定性、溶解性及び生体利用性に影響を及ぼし得、その結
果としてそれらの作用に影響を及ぼし得る。
態でこれらの多形体は、異なる物理学的性質、例えば形、密度、融点、色、安定
性、溶解速度、易微粉砕性、造粒性、圧縮性などを示し、医薬において医薬製剤
の調製の可能性、その安定性、溶解性及び生体利用性に影響を及ぼし得、その結
果としてそれらの作用に影響を及ぼし得る。
【０００５】 多形性についての良好な知識、情報が医薬開発の全プロセスについて重要な観
察のための前提条件を示すことから、医薬の多形性は多分野にまたがる熟練者チ
ームの研究の主題である〔J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58
(1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv., 66 (1991) 16; M. Kuhnert- Brandstatter, Pharmazie, 51 (1996) 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci.,
86 (1997) 405; W.H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm.
Bull., 45 (1997) 338 等〕。従って、固体状態の医薬製剤の製造に関する決定
において及び投薬サイズ、安定性、溶解及び予測した作用に関して、固体状態の
あらゆる形態の存在を決定することが必要であり(市販されている幾つかのコン
ピュータープログラム、例えば米国所在のMSI Inc.製のコンピュータープログラ
ム“Cerius２”のモデュールとしての“Polymorph”を認めることができる)、し
かもまたこれらの固体状態の形のそれぞれの安定性、溶解性及び熱力学的性質を
測定することが必要である。これらの測定に基づいてのみ、医薬製剤の開発に適
した多形体を選択することができる。
察のための前提条件を示すことから、医薬の多形性は多分野にまたがる熟練者チ
ームの研究の主題である〔J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58
(1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv., 66 (1991) 16; M. Kuhnert- Brandstatter, Pharmazie, 51 (1996) 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci.,
86 (1997) 405; W.H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm.
Bull., 45 (1997) 338 等〕。従って、固体状態の医薬製剤の製造に関する決定
において及び投薬サイズ、安定性、溶解及び予測した作用に関して、固体状態の
あらゆる形態の存在を決定することが必要であり(市販されている幾つかのコン
ピュータープログラム、例えば米国所在のMSI Inc.製のコンピュータープログラ
ム“Cerius２”のモデュールとしての“Polymorph”を認めることができる)、し
かもまたこれらの固体状態の形のそれぞれの安定性、溶解性及び熱力学的性質を
測定することが必要である。これらの測定に基づいてのみ、医薬製剤の開発に適
した多形体を選択することができる。
【０００６】 極めて多数のかかる努力から、ほんの幾つかの点が挙げられるであろう。すな
わち、Gordonら(米国特許第4,476,248号明細書)はイブプロフェンの新規な結晶
形及びその製造方法を特許保護し； Bunnellら(欧州特許第733,635号明細書)は
新規な結晶形、その製造方法及びこの新規な結晶形を含有する医薬オラザピンの
医薬製剤を特許保護し； R.B. Gandhiら(欧州特許第749,969号明細書)はスタブ
ジンの多形体Ｉ型、II型及びIII型の１種又はそれ以上の混合物からスタビジン
の多形体Ｉ型の新規な製造方法を特許保護し； A. Caronら(欧州特許第708,103
号明細書)は、イルベサルタン(irbesartan)の新規な結晶形、その製造方法及び
この結晶形を含有する医薬製剤を特許保護した。
わち、Gordonら(米国特許第4,476,248号明細書)はイブプロフェンの新規な結晶
形及びその製造方法を特許保護し； Bunnellら(欧州特許第733,635号明細書)は
新規な結晶形、その製造方法及びこの新規な結晶形を含有する医薬オラザピンの
医薬製剤を特許保護し； R.B. Gandhiら(欧州特許第749,969号明細書)はスタブ
ジンの多形体Ｉ型、II型及びIII型の１種又はそれ以上の混合物からスタビジン
の多形体Ｉ型の新規な製造方法を特許保護し； A. Caronら(欧州特許第708,103
号明細書)は、イルベサルタン(irbesartan)の新規な結晶形、その製造方法及び
この結晶形を含有する医薬製剤を特許保護した。
【０００７】 トラセミドが単位格子(single cell)の種々のパラメーターに関して異なる２
つの結晶変態で存在することができ、その存在はこれらの結晶変態の単結晶のＸ
線回折によって確認されることが知られている〔Acta Cryst., B34 (1978),
2659-2662；及び Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕。上記の二つの結晶変
態は、トラセミドを石油エーテル/エタノールの混合物に溶解した溶液から溶媒
を徐々に蒸発させることによって同時に形成される。169℃の融点をもつ結晶変
態Ｉ型は空間群Ｐ21/c(prism)で単斜晶として結晶化し、これに対して162℃の融
点をもつ結晶変態II型は空間群Ｐ2/n(foil)で単斜晶として結晶化する。また、
前記の結晶変態Ｉ型の融点について、医薬品研究, 25 (1994), 743-750 には融
点 169.22℃が記載されている。
つの結晶変態で存在することができ、その存在はこれらの結晶変態の単結晶のＸ
線回折によって確認されることが知られている〔Acta Cryst., B34 (1978),
2659-2662；及び Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕。上記の二つの結晶変
態は、トラセミドを石油エーテル/エタノールの混合物に溶解した溶液から溶媒
を徐々に蒸発させることによって同時に形成される。169℃の融点をもつ結晶変
態Ｉ型は空間群Ｐ21/c(prism)で単斜晶として結晶化し、これに対して162℃の融
点をもつ結晶変態II型は空間群Ｐ2/n(foil)で単斜晶として結晶化する。また、
前記の結晶変態Ｉ型の融点について、医薬品研究, 25 (1994), 743-750 には融
点 169.22℃が記載されている。
【０００８】 西ドイツ国特許第2516025号明細書の実施例71に従って、163〜164℃の融点を
もつ結晶形のトラセミドが得られる。
もつ結晶形のトラセミドが得られる。
【０００９】 米国特許第4,743,693号明細書及び米国再発行特許第34,580号明細書、又は米
国特許第4,822,807号明細書及び米国再発行特許第34,672号明細書には、トラセ
ミドの不安定な結晶変態II型からトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を製造する方
法であって、トラセミドの不安定な結晶変態II型を水に縣濁した縣濁物に触媒量
(１％)のトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を加え、次いで得られた混合物を室温
〜90℃の温度で３時間〜14日間攪拌することによってトラセミドの安定な結晶変
態Ｉ型を製造する方法が記載されている。米国特許第4,743,693号明細書及び米
国再発行特許第34,580号明細書には、トラセミドの安定な結晶変態Ｉ型(単斜晶
系、空間群Ｐ21/c)が162℃の融点をもち且つトラセミドの不安定な結晶変態II型
(単斜晶系、空間群Ｐ2/n)が169℃の融点をもつことが記載されており、この記載
は、Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662； Acta Cryst., B34 (1978), 1304-
1310及び医薬品研究, 25 (1994), 743-750の記載と正反対である。
国特許第4,822,807号明細書及び米国再発行特許第34,672号明細書には、トラセ
ミドの不安定な結晶変態II型からトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を製造する方
法であって、トラセミドの不安定な結晶変態II型を水に縣濁した縣濁物に触媒量
(１％)のトラセミドの安定な結晶変態Ｉ型を加え、次いで得られた混合物を室温
〜90℃の温度で３時間〜14日間攪拌することによってトラセミドの安定な結晶変
態Ｉ型を製造する方法が記載されている。米国特許第4,743,693号明細書及び米
国再発行特許第34,580号明細書には、トラセミドの安定な結晶変態Ｉ型(単斜晶
系、空間群Ｐ21/c)が162℃の融点をもち且つトラセミドの不安定な結晶変態II型
(単斜晶系、空間群Ｐ2/n)が169℃の融点をもつことが記載されており、この記載
は、Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662； Acta Cryst., B34 (1978), 1304-
1310及び医薬品研究, 25 (1994), 743-750の記載と正反対である。
【００１０】 米国特許第4,822,807号明細書の要約において、その発明者らは、トラセミド
の安定な多形体Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの不安定な多形
体II型について融点169℃を記載しているが、その特許明細書の特許請求の範囲
にはそれぞれの多形体について上記と異なる融点を記載している、すなわち多形
体Ｉ型ついては融点169℃を記載し且つ多形体II型については融点162℃を記載し
ている。
の安定な多形体Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの不安定な多形
体II型について融点169℃を記載しているが、その特許明細書の特許請求の範囲
にはそれぞれの多形体について上記と異なる融点を記載している、すなわち多形
体Ｉ型ついては融点169℃を記載し且つ多形体II型については融点162℃を記載し
ている。
【００１１】 米国再発行特許第34,672号明細書の要約において、その発明者らは、トラセミ
ドの純粋な結晶変態Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの結晶変態
II型について融点169℃を記載しているが、その明細書の特許請求の範囲には、
純粋な多形体Ｉ型について融点159〜161.5℃を記載し且つ不安定な多形体II型に
ついては約157.5〜160℃の融点を記載している。
ドの純粋な結晶変態Ｉ型について融点162℃を記載し且つトラセミドの結晶変態
II型について融点169℃を記載しているが、その明細書の特許請求の範囲には、
純粋な多形体Ｉ型について融点159〜161.5℃を記載し且つ不安定な多形体II型に
ついては約157.5〜160℃の融点を記載している。
【００１２】 今般、意外にも、トラセミドのアルカリ溶液を、種結晶を添加するか又は添加
せずに、無機酸又は有機酸を用いて０℃〜35℃の温度で、15分〜25時間制御して
酸性化することによって、トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型を製造することがで
きることを知見した。
せずに、無機酸又は有機酸を用いて０℃〜35℃の温度で、15分〜25時間制御して
酸性化することによって、トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型を製造することがで
きることを知見した。
【００１３】 本発明の方法によるトラセミドのアルカリ溶液とは、トラセミドの合成用初期
反応混合物のアルカリ抽出物、トラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はＮ型のいず
れかのアルカリ溶液、あるいはトラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はＮ型相互の
混合物のアルカリ溶液を意味する。
反応混合物のアルカリ抽出物、トラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はＮ型のいず
れかのアルカリ溶液、あるいはトラセミドの結晶変態Ｉ型、II型又はＮ型相互の
混合物のアルカリ溶液を意味する。
【００１４】 本発明の方法において、トラセミドの結晶変態のアルカリ溶液の調製には、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液並びに炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウムの水溶液を使用することができる。
酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液並びに炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウムの水溶液を使用することができる。
【００１５】 本発明によるトラセミドのアルカリ溶液の酸性化は、塩酸、硫酸、リン酸及び
硝酸のような無機酸中で、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸中で実施するこ
とができる。
硝酸のような無機酸中で、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸中で実施するこ
とができる。
【００１６】 本発明の方法における種結晶としては、イソ構造(isostructure)物質のうちの
一つの結晶粉末、特にトラセミドの結晶変態Ｎ型の結晶粉末を使用することがで
きる。
一つの結晶粉末、特にトラセミドの結晶変態Ｎ型の結晶粉末を使用することがで
きる。
【００１７】 また、本発明の方法を使用することによって、トラセミドの分解が起こらず、
しかもトラセミドの合成用初期反応混合物のアルカリ抽出物、あるいはトラセミ
ドの結晶変態Ｉ型、II型又はＮ型中に存在し得る不純物が、本発明の方法によっ
て塩基に変化する、すなわちトラセミドの化学的に純粋な結晶変態Ｎ型が得られ
ることを知見した。
しかもトラセミドの合成用初期反応混合物のアルカリ抽出物、あるいはトラセミ
ドの結晶変態Ｉ型、II型又はＮ型中に存在し得る不純物が、本発明の方法によっ
て塩基に変化する、すなわちトラセミドの化学的に純粋な結晶変態Ｎ型が得られ
ることを知見した。
【００１８】 さらにまた、トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型が、標準的な貯蔵条件下で及び
高められた湿度に暴露された場合でも安定であることを知見した。このことは、
トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型がトラセミドの不安定な結晶変態II型にもトラ
セミドの安定な結晶変態Ｉ型にも転移しないことを意味する。
高められた湿度に暴露された場合でも安定であることを知見した。このことは、
トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型がトラセミドの不安定な結晶変態II型にもトラ
セミドの安定な結晶変態Ｉ型にも転移しないことを意味する。
【００１９】 トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は、Ｘ線回折装置 PHILIPS PW3710において
Cu Ｘ線〔λ(CuＫα1)＝1.54046Å及びλ(CuＫα2)＝1.54439Å〕の下で、トラ
セミドの新規な結晶変態Ｎ型の粉末試料のＸ線回折によって得られる特徴的なＸ
線粉末法分析パターンを有する。このようにして得られた“ｄ”で示され且つÅ
単位で表される特徴的な格子面の間隔、及びこれらに対応する“I/I0”で示され
且つ％で表される相対強度を表１に示す。
Cu Ｘ線〔λ(CuＫα1)＝1.54046Å及びλ(CuＫα2)＝1.54439Å〕の下で、トラ
セミドの新規な結晶変態Ｎ型の粉末試料のＸ線回折によって得られる特徴的なＸ
線粉末法分析パターンを有する。このようにして得られた“ｄ”で示され且つÅ
単位で表される特徴的な格子面の間隔、及びこれらに対応する“I/I0”で示され
且つ％で表される相対強度を表１に示す。
【００２０】 表１
【００２１】 また、４サイクルＸ線回折装置 PHILIPS PW 1100／Stoe & Cie においてMo Ｘ
線〔λ(MoＫα)＝0.71073Å〕の下でトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型の単結晶
のＸ線回折を記録することによって、単一格子(single cell)について基本的な
結晶学的データが得られた。このデータは、トラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型
についての文献データ〔Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662；及び Acta
Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕との比較において、この結晶変態が完全にト
ラセミドの新規な結晶変態Ｎ型であることを示している。
線〔λ(MoＫα)＝0.71073Å〕の下でトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型の単結晶
のＸ線回折を記録することによって、単一格子(single cell)について基本的な
結晶学的データが得られた。このデータは、トラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型
についての文献データ〔Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662；及び Acta
Cryst., B34 (1978), 1304-1310〕との比較において、この結晶変態が完全にト
ラセミドの新規な結晶変態Ｎ型であることを示している。
【００２２】 トラセミドの結晶変態Ｉ型、II型及びトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型の基本
的な結晶学的データ(単結晶についての回折)を表２に示す。
的な結晶学的データ(単結晶についての回折)を表２に示す。
【００２３】 表２
【００２４】 本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は、慣用の方
法を使用することによって、トラセミドの結晶変態Ｉ型に転移させることができ
る、すなわち本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は
トラセミドの公知の結晶変態の製造用原料として使用することができる。
法を使用することによって、トラセミドの結晶変態Ｉ型に転移させることができ
る、すなわち本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は
トラセミドの公知の結晶変態の製造用原料として使用することができる。
【００２５】 本発明の方法に従って製造したトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は、慣用の方
法を使用することによって、トラセミドの製薬学的に許容し得る塩に変換するこ
とができる。
法を使用することによって、トラセミドの製薬学的に許容し得る塩に変換するこ
とができる。
【００２６】 トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型の水、人工腸液中の溶解特性(USP23)は、同
じ液体中の公知のトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型の溶解特性と比べて顕著な
違いを示す。
じ液体中の公知のトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型の溶解特性と比べて顕著な
違いを示す。
【００２７】 人工胃液のモデルにおけるトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型のIDR〔固有溶解
速度(Intrinsic Dissolution Rate)〕は１mg cm-2min-1を超え、これは可能性の
ある良好な生体利用性を示している。
速度(Intrinsic Dissolution Rate)〕は１mg cm-2min-1を超え、これは可能性の
ある良好な生体利用性を示している。
【００２８】 トラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は、本発明の方法に従って、柱状の流動性結
晶粉末の形で製造され、流動性を示す、すなわち静電気の帯電を生じない“易流
動性”になる。
晶粉末の形で製造され、流動性を示す、すなわち静電気の帯電を生じない“易流
動性”になる。
【００２９】 本発明の方法に従って製造されるトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型は、血栓症
、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二次アルドステロン症、
バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧を低下させるために、急性又は慢性気管
支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作によって引き
起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こされる鼻の
感染症の治療において、利尿剤として並びに虚血に関連して代謝性又はイオン性
の異常によって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として適
したトラセミドの形態として使用することができる。
、狭心症、喘息、高血圧症、腎浮腫、肺浮腫、一次及び二次アルドステロン症、
バーター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧を低下させるために、急性又は慢性気管
支炎の治療において、脳の外傷、虚血、震盪、転移又は癲癇性発作によって引き
起こされる脳浮腫の治療において、及びアレルゲンによって引き起こされる鼻の
感染症の治療において、利尿剤として並びに虚血に関連して代謝性又はイオン性
の異常によって引き起こされる心臓又は心臓組織の損傷を防止する薬剤として適
したトラセミドの形態として使用することができる。
【００３０】 また、本発明は、有効成分として前記のトラセミドの新規な結晶変態Ｎ型を、
製薬学的に許容し得る添加剤の１種又はそれ以上、例えば糖、デンプン、デンプ
ン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、接着防止剤並びに場合によ
っては流動性調節剤と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。トラセミドの新
規な結晶変態Ｎ型を医薬製剤の製造に使用する場合には、水中で行うプロセス工
程、例えば造粒を使用することもできる。
製薬学的に許容し得る添加剤の１種又はそれ以上、例えば糖、デンプン、デンプ
ン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、接着防止剤並びに場合によ
っては流動性調節剤と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。トラセミドの新
規な結晶変態Ｎ型を医薬製剤の製造に使用する場合には、水中で行うプロセス工
程、例えば造粒を使用することもできる。
【００３１】 本発明の方法の出発原料、すなわち トラセミドの合成用初期反応混合物のア
ルカリ抽出物は、西ドイツ国特許第2516025号明細書に従って製造することがで
き、これに対してトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型はActa Cryst., B34
(1978), 1304-1310に従って製造することができる。
ルカリ抽出物は、西ドイツ国特許第2516025号明細書に従って製造することがで
き、これに対してトラセミドの結晶変態Ｉ型及びII型はActa Cryst., B34
(1978), 1304-1310に従って製造することができる。
【００３２】 本発明を下記の実施例により例証する。
【００３３】 実施例１ トラセミドの技術的に純粋な新規な結晶変態Ｎ型： 西ドイツ国特許第2516025号明細書の記載に従って調製したトラセミド合成用
反応混合物の初期アルカリ抽出物(1000ml)を、トラセミドの結晶変態Ｎ型 1.4g
を添加した条件下で10％酢酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を室温
で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水１リットルで洗浄し、真空乾燥機
中で50℃で３時間乾燥した。融点162〜165℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が125g
得られた。 このようにして得られたトラセミドの試料のＸ線粉末パターンは、トラセミド
の新規な結晶変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99％
以上であった。
反応混合物の初期アルカリ抽出物(1000ml)を、トラセミドの結晶変態Ｎ型 1.4g
を添加した条件下で10％酢酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を室温
で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水１リットルで洗浄し、真空乾燥機
中で50℃で３時間乾燥した。融点162〜165℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が125g
得られた。 このようにして得られたトラセミドの試料のＸ線粉末パターンは、トラセミド
の新規な結晶変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99％
以上であった。
【００３４】 実施例２ 実施例１に従って製造したトラセミドの結晶変態Ｎ型(1000g)を10倍量の５％
水酸化カリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、20℃の温度で、トラセ
ミドの結晶変態Ｎ型 10gを添加した条件下で ５％塩酸水溶液を用いて酸性化し
た。得られた縣濁物を20℃で120分間攪拌した。生成した結晶を吸引し、脱イオ
ン水４リットルで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点165℃の
トラセミドの結晶変態Ｎ型が961g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
水酸化カリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、20℃の温度で、トラセ
ミドの結晶変態Ｎ型 10gを添加した条件下で ５％塩酸水溶液を用いて酸性化し
た。得られた縣濁物を20℃で120分間攪拌した。生成した結晶を吸引し、脱イオ
ン水４リットルで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点165℃の
トラセミドの結晶変態Ｎ型が961g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３５】 実施例３ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態Ｉ型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件
下で５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪拌
した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾
燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.95g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態Ｉ型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件
下で５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪拌
した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾
燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.95g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３６】 実施例４ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態II型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得ら
れた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下
で５％硝酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪拌し
た。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥
した。融点164〜165℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.96g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態II型(1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得ら
れた溶液を、15℃の温度で、トラセミドの結晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下
で５％硝酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で120分間攪拌し
た。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥
した。融点164〜165℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.96g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３７】 実施例５ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態Ｉ型とII型の混合物(1.00ｇ)を10倍量の10％水酸化リチウム水溶液に溶
解し、次いで得られた溶液を、室温で、トラセミドの結晶変態Ｎ型 0.10gを添加
した条件下で５％リン酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で 240分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50
℃で３時間乾燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.97g得ら
れた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態Ｉ型とII型の混合物(1.00ｇ)を10倍量の10％水酸化リチウム水溶液に溶
解し、次いで得られた溶液を、室温で、トラセミドの結晶変態Ｎ型 0.10gを添加
した条件下で５％リン酸水溶液を用いて酸性化した。得られた縣濁物を15℃で 240分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50
℃で３時間乾燥した。融点165〜166℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.97g得ら
れた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３８】 実施例６ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態Ｉ型とＮ型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化カリ
ウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、30℃の温度で、トラセミドの結晶
変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下で10％酒石酸水溶液を用いて酸性化した。得ら
れた縣濁物を30℃で180分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し
、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの結晶変
態Ｎ型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
ラセミドの結晶変態Ｉ型とＮ型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化カリ
ウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、30℃の温度で、トラセミドの結晶
変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下で10％酒石酸水溶液を用いて酸性化した。得ら
れた縣濁物を30℃で180分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し
、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの結晶変
態Ｎ型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００３９】 実施例７ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態II型とＮ型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、35℃の温度で、トラセミドの結
晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下で５％プロピオン酸水溶液を用いて酸性化し
た。得られた縣濁物を35℃で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで
洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの
結晶変態Ｎ型が0.87g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
ラセミドの結晶変態II型とＮ型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の５％水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、35℃の温度で、トラセミドの結
晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下で５％プロピオン酸水溶液を用いて酸性化し
た。得られた縣濁物を35℃で90分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イオン水４mlで
洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜165℃のトラセミドの
結晶変態Ｎ型が0.87g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００４０】 実施例８ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態Ｉ型とII型とＮ型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の10％炭酸
ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、25℃の温度で、トラセミド
の結晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下で５％p-トルエンスルホン酸水溶液を用
いて酸性化した。得られた縣濁物を25℃で60分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イ
オン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜166℃の
トラセミドの結晶変態Ｎ型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
ラセミドの結晶変態Ｉ型とII型とＮ型との混合物(1.00ｇ)を、10倍量の10％炭酸
ナトリウム水溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、25℃の温度で、トラセミド
の結晶変態Ｎ型 0.10gを添加した条件下で５％p-トルエンスルホン酸水溶液を用
いて酸性化した。得られた縣濁物を25℃で60分間攪拌した。結晶を吸引し、脱イ
オン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３時間乾燥した。融点164〜166℃の
トラセミドの結晶変態Ｎ型が0.93g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００４１】 実施例９ Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 の記載に従って調製したトラセミドの
結晶変態Ｉ型 (1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、10％酢酸水溶液を用いて混合物の温度を徐々に０
℃まで下げながら徐々に酸性化した。この温度で得られた縣濁物を25時間攪拌し
た。次いで、結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３
時間乾燥した。融点164〜166℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.94g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
結晶変態Ｉ型 (1.00ｇ)を10倍量の10％炭酸カリウム水溶液に溶解し、次いで得
られた溶液を、15℃の温度で、10％酢酸水溶液を用いて混合物の温度を徐々に０
℃まで下げながら徐々に酸性化した。この温度で得られた縣濁物を25時間攪拌し
た。次いで、結晶を吸引し、脱イオン水４mlで洗浄し、真空乾燥機中で50℃で３
時間乾燥した。融点164〜166℃のトラセミドの結晶変態Ｎ型が0.94g得られた。 このようにして得られた試料のＸ線粉末パターンは、トラセミドの新規な結晶
変態Ｎ型に相当していた。HPLC法によるトラセミドの含有量は99.5％以上であっ
た、すなわち化学的に純粋なトラセミドに相当していた。
【００４２】 実施例10 2.5mg錠剤の製造 結晶変態Ｎ型のトラセミドを、慣用の方法でラクトース及びトウモロコシデン
プンと混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、篩い分けした(粒状物１)。コロイド
状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分けし、次いで前
記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠剤化した。錠剤
100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態Ｎ型 0.25kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 6.05kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 1.60kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 60.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 再蒸留水 1.20kg
プンと混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、篩い分けした(粒状物１)。コロイド
状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分けし、次いで前
記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠剤化した。錠剤
100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態Ｎ型 0.25kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 6.05kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 1.60kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 60.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 再蒸留水 1.20kg
【００４３】 実施例11 100mg錠剤の製造 結晶変態Ｎ型のトラセミドを、慣用の方法でラクトースと、トウモロコシデン
プンと、ステアリン酸マグネシウムとの部分量と混合した。得られた混合物を、
圧縮成形し、篩い分けして所定の粒子サイズと粒子サイズの分布を得た(粒状物
１)。コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分
けし、次いで前記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠
剤化した。錠剤100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態Ｎ型 10.0kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 2.0kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 7.7kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 0.2kg ステアリン酸マグネシウム 0.1kg
プンと、ステアリン酸マグネシウムとの部分量と混合した。得られた混合物を、
圧縮成形し、篩い分けして所定の粒子サイズと粒子サイズの分布を得た(粒状物
１)。コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとを混合し、篩い分
けし、次いで前記の粒状物１に混合した。次いで、この混合物を慣用の方法で錠
剤化した。錠剤100,000錠を製造するのに下記の成分を必要とした： トラセミド結晶変態Ｎ型 10.0kg ラクトース〔製品名Lactose Extra Fine Crystal HMS(登録商標)〕 2.0kg トウモロコシデンプン〔製品名Starch(登録商標)〕 7.7kg コロイド状二酸化ケイ素〔製品名Aerosil 200(登録商標)〕 0.2kg ステアリン酸マグネシウム 0.1kg
【００４４】 実施例12 Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310の記載及び実施例１に従って調製したト
ラセミドの結晶変態Ｉ型、II型及びＮ型について、37℃で水及び人工腸液に対す
る溶解性試験を行った(USP23)。得られた結果を表３及び表４に示す。
ラセミドの結晶変態Ｉ型、II型及びＮ型について、37℃で水及び人工腸液に対す
る溶解性試験を行った(USP23)。得られた結果を表３及び表４に示す。
【００４５】 表３：水に対するトラセミドの溶解性試験(USP23)(37℃、50rpm、1000ml)
【００４６】 表４：人工腸液に対する溶解性試験(USP23)(37℃、50rpm、pH7.5、1000ml)
【００４７】 表３に記載した結果を図１にプロットした。表４に記載した結果を図２にプロ
ットした。
ットした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 27/06 27/06 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダニロヴスキー，アレクサンダー クロアチア共和国 51000 ルエカ，ラス トチネ ４／ＩＶ (72)発明者 クレピック，ボゼナ クロアチア共和国 10450 ヤストレバル スコ，ペトラ スコラ ８ (72)発明者 フイストリック，イネス クロアチア共和国 10000 ザグレブ，デ イ．バザンカ 15／ＩＶ (72)発明者 オレシック，マリナ クロアチア共和国 10360 セスヴエテ， ウリカ オルヒデア ５ (72)発明者 ホルヴアット，ミクルシック ヤスナ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ト ルク イヴアナ ククリエヴイカ 11／21 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA47 CB15 CB17 DA52 DB04 GA03 4C076 AA36 BB01 DD41 DD67 EE38 FF36 GG14 4C086 AA01 AA04 BC17 MA04 MA35 NA03 NA05 ZA33 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZB26
Claims (16)
- 【請求項１】 試料のＸ線粉末法回折パターンが下記の格子面の間隔によって
表されることを特徴とするトラセミドの新規な結晶変態III型。 - 【請求項２】 試料単結晶のＸ線回折分析によって、下記の基本結晶学的デー
タにより表されることを特徴とする請求項１に記載のトラセミドの新規な結晶変
態III型。 - 【請求項３】 化学的に純粋であることを特徴とする請求項１〜２に記載のト
ラセミドの新規な結晶変態III型。 - 【請求項４】 水を含有していないことを特徴とする請求項１〜３に記載のト
ラセミドの新規な結晶変態III型。 - 【請求項５】 溶媒を含有していないことを特徴とする請求項１〜４に記載の
トラセミドの新規な結晶変態III型。 - 【請求項６】 トラセミドのアルカリ溶液を、種結晶を添加して又は添加せず
に、無機酸又は有機酸を用いて０℃〜35℃の温度で、15分〜25時間制御して酸性
化することを特徴とするトラセミドの新規な結晶変態III型の製造方法。 - 【請求項７】 トラセミドのアルカリ溶液として、トラセミド合成用の初期反
応混合物のアルカリ抽出物を使用することを特徴とするトラセミドの新規な結晶
変態III型の製造方法。 - 【請求項８】 トラセミドのアルカリ溶液として、トラセミドの結晶変態Ｉ
型、II型又はIII型のいずれかのアルカリ溶液、あるいはトラセミドの結晶変態
Ｉ型、II型又はIII型相互の混合物のアルカリ溶液を使用することを特徴とする
トラセミドの新規な結晶変態III型の製造方法。 - 【請求項９】 トラセミドのアルカリ溶液の調製に、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液、並びに炭酸ナトリウム及び炭酸カリウ
ムの水溶液を使用することを特徴とする請求項１〜８に記載の方法。 - 【請求項１０】 トラセミドのアルカリ溶液の酸性化に、塩酸、硫酸、リン酸
又は硝酸のような無機酸、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸のような有機酸を使用すること
を特徴とする請求項１〜９に記載の方法。 - 【請求項１１】 種結晶として、イソ結晶質物質のうちの一つの結晶粉末、最
も好ましくはトラセミドの結晶変態III型の結晶粉末を使用することを特徴とす
る請求項１〜10に記載の方法。 - 【請求項１２】 トラセミドの結晶変態Ｉ型の製造用原料として使用される
ものであることを特徴とする請求項１〜11に記載のトラセミドの新規な結晶変態
III型。 - 【請求項１３】 トラセミドの製薬学的に許容し得る塩の製造用原料として使
用されるものであることを特徴とする請求項１〜11に記載のトラセミドの新規な
結晶変態III型。 - 【請求項１４】 トラセミドの形として、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、
腎浮腫、肺浮腫、一次及び二次アルドステロン症、バーター症候群、腫瘍、緑内
障、眼内圧の低下用、急性又は慢性気管支炎の治療において、脳の外傷、虚血、
震盪、転移又は癲癇性発作によって引き起こされる脳浮腫の治療において、及び
アレルゲンによって引き起こされる鼻の感染症の治療において、利尿剤として、
虚血に関連して代謝性又はイオン性の異常によって引き起こされる心臓又は心臓
組織の損傷を防止する薬剤として使用されるものであることを特徴とする請求項
１〜11に記載のトラセミドの新規な結晶変態III型。 - 【請求項１５】 有効成分として請求項１〜11に記載のトラセミドの新規な結
晶変態III型を、製薬学的に許容し得る担体、添加剤又は希釈剤補助剤の１種又
はそれ以上と組み合わせて含有することを特徴とする医薬製剤。 - 【請求項１６】 錠剤であることを特徴とする請求項15に記載の医薬製剤。
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