JP2007526229A

JP2007526229A - ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａの製造方法

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Publication number: JP2007526229A
Application number: JP2006517584A
Authority: JP
Inventors: ロック，ケネス，ウォルター; ロー，デイヴィッド，グレゴリー
Original assignee: Medicinova Inc
Current assignee: Medicinova Inc
Priority date: 2003-06-24
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2007-09-13
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Abstract

薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に、形晶形態にある式（１）の化合物を含む医薬組成物であって、式（１）の化合物が多形結晶形態Ａで存在し、他の多形体を実質的に含まないものである、医薬組成物の製造方法、ならびにこの多形体を製造する方法。

Description

発明の背景
発明の分野
４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の、粉末Ｘ線回折で定義される多形形態Ａは、他の結晶形態に比べて、高い溶解度と生物学的利用能を有する。

背景の説明
ロイコトリエンは、５’−リポキシゲナーゼ経路を介してのアラキドン酸の代謝物であり、気管支喘息に関係するような、アレルギー反応の重要なメディエーターである。ロイコトリエンに拮抗効果を発揮する薬物は、アレルギー疾患の処置に有用である。

ロイコトリエン拮抗剤である、多くのフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の合成および生物学的活性が、オオハシら、米国特許第４，９８５，５８５号明細書に記載されている。化合物は、粗生成物混合物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、実験室スケールの量で得られた。溶媒をエバポレートし、淡黄色油状体または無色結晶のいずれかを得ているが、結晶の形態を制御するための周到な努力はなされていなかった。

オオハシらの実施例３３である、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸（１）が、喘息およびアレルギー疾患の処置に経口的に活性であること、およびその固体化合物が、大量に製造されたときにはいくつかの異なる多形に結晶化できることを本発明者らは見出した。結晶化条件、特に温度が、異なる多形体を製造するために極めて重要であることが見出された。

本発明者らはまた、これらの多形体の一つ、斜方晶（表１中の形態Ｖおよび図６中の形態Ａ）として同定されたものの溶解度および生物学的利用能が他の多形体よりも優れており、従って、形態Ａが改善された固体処方物を与えることを見出した。

発明の概要
本発明は、選択された結晶形態での式（１）：

の化合物を、薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物であって、選択された結晶形態は、実質的に望ましくない多形体を含まない多形形態Ａからなるものである、医薬組成物を提供する。「実質的に含まない」とは、望ましくない多形体が、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって、殆どまたは全く検出されないことを意味する。典型的には、多形の純度は、９０％より多い（粉末Ｘ線回折トレースにおけるピーク高さにより定義される）。好ましくは、本発明の望ましい結晶形態は、９°２θの領域における相対ピーク高さにより測定されるように、多形形態Ａ（図６）が少なくとも約９５％である。

本発明はまた、他の多形体に対して少なくとも約９０％の純度で式（１）の化合物の形態Ａを得る方法を提供する。結晶化方法の例として、化合物（１）を温エタノール５〜１０重量部と水１〜１０部に溶解し、得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５〜６０分間攪拌し、次いで５〜１０℃にさらに１〜４時間冷却し、水５〜１５部を加え、混合物を５〜１０℃でさらに１〜４時間攪拌し、そして少なくとも約９０％の形態Ａ（図６）を含む化合物（１）の結晶を単離する工程が挙げられる。

したがって、式（１）：

の化合物を結晶化させる方法であって、
化合物（１）をエタノール５〜１０重量部と水１〜１０部に溶解し、得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５〜６０分間攪拌し、次いで５〜１０℃にさらに１〜４時間冷却し、
この懸濁液に水５〜１５部を加え、混合物を５〜１０℃でさらに１〜４時間攪拌し、
他の多形形態を実質的に含まない多形形態Ａの化合物（１）の結晶を単離することを含む、方法が提供される。本発明の好ましい方法においては、化合物（１）の単離結晶は、他の多形体に対して少なくとも約９０％の多形形態Ａを含む。好ましい態様の化合物（１）の単離結晶は、実質的に図６の多形形態Ａに示されるＰＸＲＤパターンを示す。さらに、化合物（１）の単離結晶は、９°２θ付近のＰＸＲＤピーク高さにより定義される少なくとも約９０％の多形形態Ａである。望ましい、すなわち好ましい態様においては、化合物（１）の単離結晶は、実質的に斜方晶構造を有する。

本発明のさらに別の方法は、式（１）：

の化合物の結晶化を、
該化合物を３０〜４０℃でエタノール５〜７重量部に溶解し、水１〜２部を加え、混合物を１０〜１５℃に２〜３時間かけて冷却し、次いで５〜１０℃にさらに１〜４時間冷却し、
この懸濁液に水５〜１５部を加え、混合物を５〜１０℃でさらに１〜４時間攪拌し、
他の多形形態を実質的に含まない多形形態Ａの化合物（１）の結晶を単離することを含む、各工程により実施する。再び、好ましい態様においては、化合物（１）の単離結晶は、他の多形体に対して少なくとも約９０％の多形形態Ａを示す。好ましくは、化合物（１）の単離結晶は、実質的に図６の多形形態Ａに示されるＰＸＲＤパターンを示す。また、化合物（１）の好ましい単離結晶は、９°２θ付近のＰＸＲＤピーク高さにより定義される少なくとも約９０％の多形形態Ａである。より好ましくは、本法により得られる化合物（１）の単離結晶は、実質的に斜方晶構造を有する。
発明の詳細な説明
式（２）：

のフェノール（式中、Ｒは、メチルまたはエチル等の酸保護基である）を、式（３）：

のブロモ化合物と、有機溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンまたはジメチルホルムアミド中で反応させることにより、エステル（４）を合成することができる。反応は、室温以下から溶媒の還流温度で、無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下に行うことができる。ヨウ化カリウムの添加が、同じく、推奨される。代わりの脱離基、例えば、クロロおよびトシレートを有する化合物（３）の類縁体を、結合反応を行うために、使用することができる。

アルカリでのエステルの加水分解によって酸保護基を脱離し、抽出での後処理を行うことにより、化合物（１）が白色結晶として得られる。

実質的に純粋な形態Ａ結晶（図６）（例えば、９０％以上、好ましくは少なくとも９５％）を与える白色固体の再結晶は、化合物（１）を２５〜４０℃で５〜１０重量部のエタノールに溶解して黄色〜橙色の溶液を得ることにより達成することができる。エタノール溶液に、１〜１０部の水を加え、２０〜２５℃で約１５〜６０分間、次いで５〜１０℃でさらに１〜４時間、好ましくは２．０〜３．０時間攪拌すると、オフホワイトの懸濁液が得られる。

この懸濁液に、５〜１５部の水を加え、この混合物を、５〜１０℃でさらに１〜４時間、好ましくは１．５〜２．０時間攪拌する。固体の、白色〜オフホワイトの生成物を真空ろ過で単離し、次いで、ろ過ケーキを水洗し、２５〜４０℃で１２〜２４時間真空で乾燥する。

他の再結晶条件、例えば、化合物（１）を低級アルコール（イソプロパノール）中に溶解し、溶液を冷却して結晶を生成させて、形態Ａを製造することもできる。

治療用処方物

化合物（１）の斜方晶形態を含む医薬組成物は、不活性な賦形剤、例えば澱粉結合剤賦形剤を単独でまたは微結晶性セルロースおよび適切な潤滑剤と組み合わせて、経口投与用に処方することができる。他の適切な賦形剤として、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは医薬組成物分野の当業者に公知である任意の他の賦形剤が挙げられる。

錠剤中の賦形剤は、一般に、それらの機能に応じて、例えば、希釈剤（増量剤および充填剤とも呼ばれる）、圧縮錠剤中で成分を一緒に保持する結合剤、液体環境中に置かれたときに錠剤の崩壊の促進を助けて活性成分を放出する崩壊剤、ならびにダイおよびパンチからの圧縮錠剤の放出を改善する潤滑剤に分類される。さらに、錠剤は、錠剤化プロセスを改善するための他の物質、例えば、フロー添加剤、フレーバー、甘味料および抗酸化剤を含んでいてもよい。

錠剤化およびいくつかのカプセル充填操作は、ある種の粉末が圧縮下に結合する能力に基づく。圧縮錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、または直接圧縮により製造することができる。湿式造粒プロセスは、粉末形態の成分を混合し、造粒用結合剤溶液を調製し、成分と造粒用結合剤溶液とを十分に混合して生地（dough）を形成し、それを篩を通して粗く篩い分けし、乾燥し、磨砕し、潤滑剤を添加し、次いで、得られた混合物から錠剤を圧縮することを含む。

好ましい錠剤形成は、OpadryIIホワイトでのコーティングされた、化合物（１）の多形形態Ａ、ラクトースレギュラー、微結晶性セルロース１０１、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウムおよび純水を含む湿式造粒である。錠剤は、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇ〜５００ｍｇの重量である必要がある。

乾式造粒は、粉末成分を混合し、混合物を硬いスラッジに圧縮し、スラッジを所望の粒径に磨砕し、篩い分けし、必要に応じて他の賦形剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮する工程を含む。最も経済的な錠剤化方法、直接圧縮は、乾燥成分を混合し、混合物を錠剤に圧縮する２工程のみを必要とする。

好適な直接圧縮用結合剤として、微結晶性セルロース、圧縮性糖、ある種のカルシウム塩、ラクトースおよびデキストロースが挙げられる。これらのうち、微結晶性セルロースが好ましい。その賦形剤は、良好な崩壊特性をも示す。他の良好な結合剤として、リン酸カルシウムおよび圧縮性糖が挙げられる。カルシウム塩結合剤は、一般に、崩壊剤の使用を必要とする。マンニトールおよびソルビトールは、ある種の味覚上の長所を有するが、結合性を欠いており、また、崩壊剤を必要とする。

錠剤は、典型的には、２キロポンド（ｋｐ）／ｃｍ²の錠剤硬さ、より好ましくは、５より大きい、最も好ましくは約１０〜約２０ｋｐ／ｃｍ²の錠剤硬さおよび水中での標準的なＵＳＰ崩壊試験を用いて測定される、３０分未満の、より好ましくは１５分未満の崩壊時間を示す。

化合物（１）の多形形態Ａは、また、カプセルに製剤化することができる。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、テファアルバ（teffa alba）、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。担体として、同じく、持続放出材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを、単独でまたはワックスと共に、挙げることができる。固体担体の量は可変であるが、好ましくは、投与単位あたり、約２０ｍｇ〜約１ｇの間である。

カプセル化は、任意の好適な方法で、典型的には、マイクロカプセル化に使用されるポリマーコーティング、腸溶性コーティング、多重コーティング等を使用することにより行うことができる。ポリマーコーティングは、組成物の味を調節するために、唾液との接触での崩壊に抵抗性を示すが、胃中で胃液と接触すると、化合物を直ちに放出するものであることができる。あるいは、ポリマーコーティングは、胃液の存在下での迅速な崩壊に抵抗するものであってもよい。好適なコーティングポリマーとして、生分解性ポリマー、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリオルトエステル、およびそれらのポリ無水物が挙げられる。化合物は、また、多糖（例えば、メチルまたはエチルセルロース）等のポリマーコーティングにより、あるいはリポソームの送達システム内で、カプセル化することもできる。マイクロカプセル化された活性成分を含む組成物の好適な製造方法は、例えば、米国特許第４，４６２，９８２号、第４，７１０，３８４号、第５，１７８，８７８号、および第５，７０９，８８６号の各明細書に記載されている。好ましくは、マイクロカプセル化された化合物は、約５０ミクロン〜約１２０ミクロン（例えば、約７０ミクロン〜約１００ミクロン）の平均粒径を有する。

錠剤およびカプセルでの化合物（１）の典型的な投与量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与間隔は、患者の年齢、体重、および一般的な条件で変化する。一般に、薬物は、一日に１〜４回投与される。

実施例

一般に、錠剤は、変性澱粉等の担体を単独でまたは１０重量％のカルボキシメチルセルロース（Avicel）と組み合わせて使用して形成される。処方物は、錠剤形成プロセス中で、１，０００〜３，０００ポンド圧で圧縮される。錠剤は、好ましくは、約１．５〜８．０ｋｐ／ｃｍ²、好ましくは、５．０〜７．５ｋｐ／ｃｍ²の平均硬さを示す。崩壊時間は、約３０秒〜約１５または２０分の間で変化する。以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を与えるが、その範囲を限定するものではない。

実施例１
４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチルの合成

アセトン（３０ｍｌ）中の４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酪酸エチル（１．６ｇ）、ヨウ化カリウム（０．５ｇ）および炭酸カリウム（１．４５ｇ）の攪拌された混合物に、アセトン（１０ｍｌ）中の４−（３−ブロモプロピルチオ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル−エタノン（１．９ｇ）の溶液を、加熱還流しつつ滴下した。６時間還流後、混合物を室温に冷却し、無機物をろ過により分離した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９：１で溶出）により分離精製して、標題化合物を粗結晶（２．１ｇ、７２．４％）として得た。これをエタノールから再結晶して、無色結晶を得た（ｍｐ６５〜６６℃）。

実施例２
４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の合成

エタノール（１０ｍｌ）中の４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル（２．１ｇ）の混合物に、水（１０ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．２６ｇ）の溶液を加えた。熱水浴上で５分間加熱した後、混合物を氷水を加えて冷却し、塩酸を加えて酸性にし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール：塩化メチレン＝３：１００で溶出）により分離精製して、標題化合物（１．３ｇ、６５．２％）を無色結晶として得た（ｍｐ７９〜８１℃）。

実施例３
結晶多形性

各々の溶媒で再結晶した後、化合物（１）を粉末Ｘ線回折、熱分析およびエーテル中での溶解度の決定に付し、結晶多形性の予備評価を行った。結果は、化合物（１）が５種の異なる結晶多形体で存在することを示した。

図１〜５は、準安定結晶型Ｉ〜Ｖの粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣを示す。表１は、型Ｉ〜Ｖの製造手順およびエーテル中でのそれらの溶解度を示す。

表１は、種々の結晶多形体を製造する上で、結晶化温度が極めて重要であることを示す。大量生産成分が製造される場合には、結晶化が大きいスケールで生じ、正確な温度調節に失敗することにより、安定および準安定結晶の混合物が得られるため、生産ロット間で、物理化学的特性および生物学的利用能における大きな変動がもたらされるので、それに対して予防措置が必要である。

実施例４
斜方多形結晶型Ｖ（形態Ａ）を得るための大量結晶化手順

オフホワイトの固体化合物（１）３４ｇをエタノール２０４ｍＬ（乾燥ろ過ケーキの６質量部）に溶解して（４０℃）、黄色〜橙色の溶液を得た。穏やかに攪拌しつつ、エタノール溶液に水４３ｍＬ（１．３部）を加えた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で約１５分間攪拌し、次いで、１０〜１５℃でさらに１〜２時間攪拌すると、オフホワイトの懸濁液が出現した。

次いで、得られた懸濁液に、水３６４ｍＬ（１０．７部）を加え、混合物を５〜１０℃でさらに１〜２時間攪拌した。固体の、白色〜オフホワイトの生成物が、真空ろ過により単離された。ろ過ケーキを２ｘ３０ｍＬの水で洗浄した。オフホワイトの固体を、３５〜４０℃で２４時間、真空で乾燥した。

実施例５

化合物（１）の試料（５ｇ）をエタノール／水（２：１、１００ｍＬ）中に懸濁し、それぞれ、２２℃、３０℃、および４０℃の温度で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体を真空オーブン中、室温で一晩乾燥して、不溶物を得た。溶解度は、回収された物質に基づいて、減算法で計算した。

実施例６
一般に、湿式造粒錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液からなる結合剤溶液を用いて製造された。造粒は、高剪断造粒機で行われ、得られた湿潤物を流動床で乾燥し、粉末化し、崩壊、流動および圧縮を助ける粒状外（extraglanular）賦形剤と混合し、引き続いて錠剤プレスで錠剤化した。これらのコア錠剤を、フィルムコーティングして、外観を標準化し、コンプライアンス（すなわち、飲み込みの容易さ）を改善した。賦形剤として、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン、マンニトール、二酸化チタンおよび微結晶性セルロースが挙げられるが、それらに限定されない。

実施例７
一般に、乾式造粒処方物は、結合剤粉末、崩壊剤粉末および潤滑剤粉末の一部を、（タンブルブレンダーまたは高剪断ミキサー中で）乾燥混合することにより形成された。この乾燥粉末ブレンドを、揺動（剪断）造粒機を備えたローラー圧縮機を用いて、粒状物に成形した。ｓｓメッシュ篩、ギャップ幅、ギャップ力、ローラー速度および造粒機速度は、医薬加工の当業者に明白なように、処方用物理パラメーターが最適化されるべく決定された。賦形剤として、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン、マンニトール、二酸化チタンおよび微結晶性セルロースが挙げられるが、それらに限定されない。

実施例８
乾式造粒のための特定の処方

実施例９
湿式造粒のための特定の処方

本発明の好ましい態様を、ここまで詳細に説明した。それらに対する種々の改変や改良は、容易に、当業者に明白となろう。前記の実施例は、前記の明細書および請求の範囲に記載の本発明を限定することなく、例示するものである。

実施例１０−ＰＸＲＤ分析
試料は、通常の前面充填（frontpacking）法により調製し、Siemens D5000回折計システムで検査した。高解像度Ｃｕ−Ｋα源を使用し、５０ｋＶ／３５ｍＡで操作した。二次ビームは、Kevex固相検出器で単色化した。データ収集のために、２．５°〜３５°（２θ）の範囲内で、段階的走査モードを使用した。得られたデータを、Diffrac Plus（商標）ソフトウエアで処理した。

３種の異なる多形体の回折パターンの、形態Ａ（おそらくは、斜方晶構造、特定された型Ｖ）と決定された部分を図６に示し、形態Ｂ（Ｉ）および形態Ｃ（ＩＩ）（両方とも、単斜晶格子）をも示す。

見てわかるように、最上部のパターンは、他の２種とは全く異なる。相違は、最上部のトレース上に矢印で明確にマークしてある。上の方パターン上の大部分の単一ピークは、他の２種では二重線になった。このことは、全体の対称性の低下を伴う構造遷移を強く示唆している。これらの多形をより良く区別するためのある基準を見出すために、未知の格子のインデックス化を試みた。その結果、斜方晶格子（最上部のトレース、形態Ａ）および単斜晶格子（中段のトレース、形態Ｂ）が明らかになった。最下段のトレース（形態Ｃ）も、形態Ｂのものと非常によく似た単斜晶格子を有しているが、いくつかの構造上の相違の結果として、（矢印でマークされた）いくつかの反射が欠落している。

本形態Ａの構造は、表１および図５の形態Ｖに非常に近いが、１９〜２５°２θの範囲でいくつかの相違がある。一方、多形形態Ｉおよび形態ＩＩの回折パターンは、それらが全て、外見上、斜方晶から単斜晶へ全体としての対称性が減少することによる主要な反射の分裂を示すので、形態ＢおよびＣと良くマッチした。

表１に記載された５種の全ての多形の結晶構造上の特徴付けは再現することが難しいため、本発明者らは、ＰＸＲＤで定義される形態Ａとしてのその外観のみを用いて薬学的な試料中の化合物（１）の構造状態を特徴付けする。

図１は、形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣチャートである。図１ａは、形態ＩのＤＳＣチャートである。図２は、形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣチャートである。図３は、形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣチャートである。図４は、形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣチャートである。図５は、形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣチャートである。図６は、３種の多形の粉末Ｘ線回折パターンである。図７は、乾式造粒の図式的プロセスである。図８は、湿式造粒の図式的プロセスである。

Claims

式（１）：

の化合物を結晶化させて、他の多形形態を実質的に含まない多形形態Ａの該化合物を得る方法であって、
化合物（１）をエタノール５〜１０重量部と水１〜１０部に溶解し、得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５〜６０分間攪拌し、次いで５〜１０℃にさらに１〜４時間冷却し、
この懸濁液に水５〜１５部を加え、混合物を５〜１０℃でさらに１〜４時間攪拌し、
他の多形形態を実質的に含まない多形形態Ａの化合物（１）の結晶を単離することを含む、方法。
化合物（１）の単離結晶が、他の多形体に対して少なくとも約９０％の多形形態Ａを含む、請求項１に記載の方法。
式（１）の単離結晶が、実質的に図６の多形形態Ａに示されるＰＸＲＤパターンを示す、請求項１に記載の方法。
化合物（１）の単離結晶が、９°（２θ）付近のＰＸＲＤピーク高さにより定義される少なくとも約９０％の多形形態Ａである、請求項１に記載の方法。
化合物（１）の単離結晶が、実質的に斜方晶構造を有する、請求項１に記載の方法。
式（１）：

の化合物を結晶化させる方法であって、
該化合物を３０〜４０℃でエタノール５〜７重量部に溶解し、水１〜２部を加え、混合物を１０〜１５℃に２〜３時間かけて冷却し、次いで５〜１０℃にさらに１〜４時間冷却し、
この懸濁液に水５〜１５部を加え、混合物を５〜１０℃でさらに１〜４時間攪拌し、
他の多形形態を実質的に含まない多形形態Ａの化合物（１）の結晶を単離することを含む、方法。
化合物（１）の単離結晶が、他の多形体に対して少なくとも約９０％の多形形態Ａを示す、請求項６に記載の方法。
化合物（１）の単離結晶が、実質的に図６の多形形態Ａに示されるＰＸＲＤパターンを示す、請求項６に記載の方法。
化合物（１）の単離結晶が、９°（２θ）付近のＰＸＲＤピーク高さにより定義される少なくとも約９０％の多形形態Ａである、請求項６に記載の方法。
化合物（１）の単離結晶が、実質的に斜方晶構造を有する、請求項６に記載の方法。