KR20060039874A

KR20060039874A - 에이형 다형의4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산의 제조방법

Info

Publication number: KR20060039874A
Application number: KR1020057024888A
Authority: KR
Inventors: 케네쓰 월터 로케; 다비드 그레고리 로
Original assignee: 메디시노바, 인크.
Priority date: 2003-06-24
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2006-05-09
Also published as: JP2007526229A; JP4550813B2; WO2005000242A2; WO2005000242A3; US7153993B2; US20040267041A1; US7060854B2; US20060106105A1; KR101120407B1

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 사용되는, 결정형의 화학식 1의 화합물로 이루어지는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이며, 화학식 1의 화합물은 실질적으로 다른 다형이 없는 A형 다형 결정으로 존재하고, 이 다형의 제조방법도 제공된다.

[화학식 1]

다형, 화합물, 결정화, 사방정계결정구조

Description

에이형 다형의 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산의 제조방법 {PROCESS FOR MAKING POLYMORPHIC FORM A OF 4-[6-ACETYL-3-[3-(4-ACETYL-3-HYDROXY-2-PROPYLPHENYTHIO)PROPOXY]-2-PROPYLPHENOXY]BUTYRIC ACID}

X선 분말회절법에 의해 결정된 A형 다형 (polymorphic form A)의 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산은 다른 결정형에 비해 높은 용해성과 생체이용성을 갖는다.

류코트리엔은 5'-리폭시게나제 경로를 통해 얻어지는 아라키돈산의 대사산물이며 기관지 천식과 관련된 알러지 반응의 중요한 매개체이다. 류코트리엔에 대해 길항효과를 발휘하는 약물이 알러지 질병 치료에 유용하다.

류코트리엔 길항제인 각종 페녹시알킬카르복시산 유도체의 합성 및 생체활성은 오하시 등 (Ohashi et al.)의 미국특허 제 4,985,585 호에 기재되어 있다. 미정제 생성혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실험실 규모량의 화합물을 얻었다. 용매를 증발시켜 담황색 오일이나 무색 결정을 얻었고 결정형을 제어하기 위한 노력은 없었다.

본 발명자는 오하시 특허에서 실시예 33의 결과물인 화학식 1:

의 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산이 천식과 알러지 질병 치료에 대해 경구활성을 가지며 고체 화합물이 대량으로 제조될 때 몇가지 서로 다른 다형으로 결정화될 수 있다는 것을 관찰하였다. 결정화 조건, 특히, 온도가 다양한 다형을 제조하는데 매우 중요하다는 것을 발견하였다.

또한 본 발명자는 사방정계 결정으로 확인된 이들 다형 중 한 형 (표 1의 V형, 도 6의 A형)의 용해도 및 생체이용성이 다른 다형보다 우수하며 A형이 개선된 고체조제물을 제공한다는 것을 알았다.

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 사용되는 약학적 조성물을 제공하며, 이 약학적 조성물을 선택된 결정형의 화학식 1:

[화학식 1]

의 화합물로 이루어지며, 여기서 선택된 결정형은 실질적으로 원하지 않는 다형이 없는 A형 다형을 포함한다. 이때, '실질적으로 없는'이란 원하지 않는 다형이 X선 분말회절법 (PXRD)을 통해 거의 또는 전혀 검출되지 않는 것을 의미한다. 전형적으로, 다형 순도는 90%를 넘는다 (X선 분말회절법에서 피크 높이로 결정됨). 바람직하게는, 본 발명에 있어서 원하는 결정형은 2-θ의 9°부근에서 상대피크높이로 측정된 바와 같이 약 95% 이상의 A형 다형 (도 6)이다.

또한 본 발명은 다른 다형에 대해 약 90% 이상의 순도를 갖는 A형의 화학식 1의 화합물 제조방법을 제공한다. 그 예로서 결정화 방법은 화학식 1의 화합물을 5~10 중량부의 가온한 에탄올과 1~10 중량부의 물에 용해하는 단계, 얻어진 현탁액을 20~25℃에서 15~60 분간 교반하고 5~10℃에서 1~4시간 동안 냉각하는 단계, 5~15 중량부의 물을 첨가하는 단계, 혼합물을 5~10℃에서 1~4시간 더 교반하는 단계와, 약 90 중량% 이상의 A형 (도 6)을 포함하는 화학식 1의 화합물 결정을 분리하는 단계로 이루어진다.

따라서, 화학식 1의 화합물의 결정화 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 1:

[화학식 1]

의 화합물을 5~10 중량부의 에탄올과 1~10 중량부의 물에 용해하고, 얻어진 현탁액을 20~25℃에서 15~60 분간 교반하고 5~10℃에서 1~4시간 동안 냉각하는 단계, 이 현탁액에 5~15 중량부의 물을 첨가하고 이 혼합물을 5~10℃에서 1~4시간 더 교반하는 단계와, 실질적으로 다른 다형이 없는 A형 다형의 화학식 1의 화합물 결정을 분리하는 단계로 이루어진다. 본 발명의 바람직한 방법에 따르면, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 다른 다형에 대해 약 90% 이상의 A형 다형으로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 도 6에 A형 다형에 대해 나타낸 바와 같이 실질적으로 PXRD 패턴을 나타낸다. 더욱이, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 2-θ의 9°부근에서 PXRD 피크높이로 결정된 약 90% 이상의 A형 다형이다. 바람직한 실시예에서는, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 실질적으로 사방정계 결정구조를 갖는다.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 결정화방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 1:

[화학식 1]

의 화합물을 30~40℃에서 5 내지 7 중량부의 에탄올에 용해하고 1 내지 2 중량부의 물을 첨가하고 혼합물을 10~15℃에서 2~3시간 동안 냉각하고 나서 5~10℃에서 1~4시간 더 냉각하는 단계, 이 현탁액에 5~15 중량부의 물을 첨가하고 혼합물을 5~10℃에서 1~4시간 더 교반하는 단계와, 실질적으로 다른 다형이 없는 A형 다형의 화학식 1의 화합물 결정을 분리하는 단계로 이루어진다. 또한, 바람직한 방법에서, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 다른 다형에 대해 약 90% 이상의 A형 다형을 나타낸다. 바람직하게는, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 도 6에서 A형 다형에 대해 도시한 바와 같이 실질적으로 PXRD 패턴을 나타낸다. 또한, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 2-θ의 9°부근에서 PXRD 피크높이로 결정된 약 90% 이상의 A형 다형이다. 보다 바람직하게는, 본 방법으로 얻어진 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 실질적으로 사방정계 결정구조를 갖는다.

도 1은 I형의 X선 분말회절패턴과 DSC 차트를 도시하고;

도 1a는 I형의 DSC 차트이고;

도 2는 II형의 X선 분말회절패턴과 DSC 차트를 도시하고;

도 3은 III형의 X선 분말회절패턴과 DSC 차트를 도시하고;

도 4는 IV형의 X선 분말회절패턴과 DSC 차트를 도시하고;

도 5는 V형의 X선 분말회절패턴과 DSC 차트를 도시하고;

도 6은 세가지 다형의 X-선 회절패턴을 도시하고;

도 7은 건식 과립화공정의 개략도이며;

도 8은 습식 과립화공정의 개략도이다.

화학식 2:

상기식에서 R은 메틸 또는 에틸과 같은 산보호기이다;의 페놀과 화학식 3:

의 브롬화합물을 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기용매중에서 반응시켜 화학식 4:

의 에스테르를 합성할 수 있다. 이 반응은 무기 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재하에서 실온 미만의 온도 내지 용매의 환류온도 범위에서 시행될 수 있다. 요드화칼륨도 첨가될 수 있다. 염소 및 토실레이트와 같은 다른 이탈기를 갖는 화학식 3의 화합물의 유사체는 커플링반응을 유도하는데 사용될 수 있다.

알칼리성 에스테르 가수분해 및 추출로 산보호기를 제거하여 백색 고체로서 화학식 1의 화합물을 얻는다.

본질적으로 순수한 A형 (도 6) 결정을 얻기 위한 백색 고체 (90% 이상, 바람직하게는 95% 이상)의 재결정화는 25~40℃에서 화학식 1의 화합물을 5 내지 10 중 량부의 에탄올에 용해하여 황색 내지 주황색 용액을 얻음으로써 구현될 수 있다. 에탄올 용액에 1~10 중량부의 물을 첨가하고 20~25℃에서 약 15~60분간 교반하고 나서 5~10℃에서 1~4시간, 바람직하게는 2.0~3.0 시간 더 교반하여 회백색 현탁액을 얻는다.

이 현탁액에 5~15 중량부의 물을 첨가하고 이 혼합물을 5~10℃에서 1~4시간, 바람직하게는 1.5~2.0 시간 더 교반한다. 고체로서 백색 내지 회백색 산물을 진공여과로 분리하고 여과케이크를 수세하고 25~40℃에서 12~24 시간동안 건조한다.

또한, 화학식 1의 화합물을 저급 알콜(이소프로판올)에 용해하여 용액을 냉각하여 결정을 형성하는 다른 재결정화 조건을 통해서도 A형을 제조할 수 있다.

치료용 조제물

사방정계형의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 전분결합제용 부형제 등의 비활성 부형제 단독으로 또는 미소결정성 셀룰로스 및 적절한 윤활제와 함께 경구투여용으로 조제될 수 있다. 다른 적절한 부형제로는 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 하이드록시 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 약학적 조성물 분야의 숙련자에게 공지된 다른 부형제가 있다.

정제중의 부형제는 통상 그 기능에 따라 희석제 (괴상화제와 충전제로도 칭함), 성분들을 압축정제로 고정하는 결합제, 유체환경에서 정제의 파괴를 촉진하여 활성 성분을 방출하기 위한 붕해제, 및 압축정제의 다이 및 펀치로부터의 방출을 개선하는 윤활제로 분류된다. 또한, 정제는 유동첨가제, 방향제, 당제 및 항산화 제와 같은, 정제화공정을 개선하도록 의도된 다른 물질을 더 포함할 수 있다.

정제화 및 일부 캡슐 충전 조작은 일정한 분말을 압력하에서 결합시키는 능력에 따른다. 압축정제는 습식과립화, 건식과립화, 또는 직접 압축으로 제조될 수 있다. 습식 과립화공정은 분말형태의 성분을 혼합하고, 과립용 결합제 용액을 제조하고, 상기 성분과 과립용 결합제 용액을 완전히 혼합하여 도우를 형성하고 이를 굵은 체를 통해 체질하고, 건조하고, 분쇄하고, 윤활제를 첨가하여 얻어진 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함한다.

바람직한 정제 조제물은 A형 다형의 화학식 1의 화합물, 락토스 레귤러, 미소결정성 셀룰로스 101, 크로스카멜로스, 스테아르산마그네슘 및 정제수를 함유하는 습식 과립물이며, 이 과립물은 Opadry II 화이트로 코팅된다. 정제 중량은 100 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 250 mg 내지 500 mg이다.

건식 과립화는 분말 성분을 혼합하고, 혼합물을 경질 슬러그로 압축하고, 슬러그를 원하는 입도로 분쇄하고, 체질하고, 필요에 따라 다른 부형제를 첨가하고, 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함한다. 가장 경제적인 정제화 방법, 즉 직접 압축은 건조 성분을 혼합하고 혼합물을 정제로 압축하는 단지 두 단계로만 이루어진다.

적절한 직접 압축 결합제로는 미소결정성 셀룰로스, 압축당, 일정한 칼슘염, 락토스 및 덱스트로스가 있다. 이들 중에서, 미소결정성 셀룰로스가 바람직하다. 이 부형제는 양호한 붕해성도 갖는다. 다른 양호한 결합제로는 인산칼슘 및 압축당이 있다. 칼슘염 결합제는 통상 붕해제의 사용을 필요로 한다. 만니톨 및 소르 비톨은 일정한 맛을 내는 이점이 있으나 결합성이 부족하여 붕해제를 사용해야 한다.

정제는 통상 정제경도가 2 kp/㎠ 보다 크고, 보다 바람직하게는 5 kp/㎠ 보다 크고, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 20 kp/㎠이고 그 붕해시간은 물에서 표준 USP 붕해시험을 이용하여 측정한 바와 같이 30분 미만, 바람직하게는 15분 미만이다.

또한 A형 다형의 화학식 1의 화합물은 캡슐로 조제될 수 있다. 고체 담체로는 전분, 락토스, 황산칼슘, 디-하이드레이트, 테파알바, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴이 있다. 담체는 글리세롤모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트 등의 서방형 물질 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다. 고체 담체는 다양한 양으로 사용되나 바람직하게는 단위투여량에 대해 약 20 mg 내지 약 1 g이다.

캡슐화는 어느 적절한 방식, 통상, 마이크로캡슐용 폴리머 코팅, 장 코팅, 다단계 코팅 등을 이용하여 수행될 수 있다. 폴리머 코팅은 조성물의 맛을 제어하기 위해 타액과 접촉시 내붕해성을 가지나 위에서 위액과 접촉하면 즉시 화합물을 방출한다. 또한, 폴리머 코팅은 위액의 존재하에서 신속한 붕해를 저해하는 것일 수 있다. 적절한 코팅용 폴리머로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리오르토에스테르, 및 그 폴리무수물과 같은 생분해성 폴리머가 있다. 또한 화합물은 다당류 (예, 메틸 또는 에틸 셀룰로스)와 같은 폴리머 코팅에 의하거나 리포솜 배달시스템내에서 캡슐화될 수 있다. 마이크로캡슐화된 활성 성분을 함유하는 조성물을 제조하는 적절한 방법이 미국특허 제 4,462,982 호, 제 4,710,384 호, 제 5,178,878 호 및 제 5,709,886 호에 기재되어 있다. 바람직하게는, 마이크로캡슐화된 화합물은 약 50 ㎛ 내지 약 120 ㎛ (약 70 ㎛ 내지 약 100 ㎛)의 평균입도를 갖는다.

통상 정제 및 캡슐중의 화학식 1의 화합물 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여 간격은 환자의 나이, 체중, 및 일반 상태에 따라 달라진다. 일반적으로, 약물은 하루 1회 내지 4회 투여한다.

실시예

통상 정제는 변형당 등의 담체 단독으로 또는 10 중량%의 카르복시메틸셀룰로스 (Avicel)와 함께 사용하여 형성된다. 조제물은 정제 형성공정에서 1000 내지 3000 파운드 압력으로 압축된다. 정제는 약 1.5 내지 8.0 kp/㎠, 바람직하게는 5.0 내지 7.5 kp/㎠의 평균 경도를 갖는다. 붕해시간은 약 30 초 내지 약 15분 또는 20분이다. 다음 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 제공하나 본 발명 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1

에틸 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티레이트의 합성

아세톤 (30 ml) 중의 에틸 4-[6-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부티레 이트 (1.6 g), 요드화칼륨 (0.5 g) 및 탄산칼륨 (1.45 g)의 교반 혼합물에 아세톤 (10 ml)중의 4-(3-브로모프로필티오)-2-하이드록시-3-프로필페닐-에탄온 (1.9 g) 의 용액을 적가하면서 가열환류하였다. 혼합물을 6 시간동안 환류한 후에 실온으로 냉각하고 무기물질을 여과로 분리하였다. 여액을 농축하고 잔사를 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (벤젠:아세트산에틸=9:1로 용리)로 정제하여 미정제 결정으로서 표제 화합물 (2.1 g, 72.4%)을 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정을 얻었다. 융점 65~66℃.

실시예 2

4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산의 합성

에탄올 (10 ml) 중의 에틸 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티레이트 (2.1 g)의 혼합물에 물 (10 ml)에 용해된 수산화나트륨 (0.26 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 열수욕상에서 5분간 가열한 후 빙수를 첨가하여 냉각하고 염산을 첨가하여 산성화하고 그 다음에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에탄올:염화메틸렌=3:100로 용리)로 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물 (1.3 g, 65.2%)을 얻었다. 융점 79~81℃.

실시예 3

결정 다형

용매로 재결정화한 후, 화학식 1의 화합물을 X선 분말회절법, 열분석 및 에테르에 대한 용해도 측정을 통해 결정 다형을 평가하였다. 결과는 화학식 1의 화합물이 5가지의 상이한 결정 다형으로 존재한다는 것을 입증한다.

도 1 내지 도 5는 준안정 결정형 I 내지 V 형에 대한 X선 분말회절패턴 및 DSC를 나타낸다. 표 1은 I형 내지 V형의 제조공정 및 에테르에 대한 용해도를 나타낸다.

결정 다형의 제조 및 에테르에 대한 용해도

결정형	제조공정	용해도(mg/mL)
I	화학식 1의 화합물을 가열하고 4배량의 이소프로필에테르에 용해한 후, 얻은 용액을 실온에서 냉각하였다 (결정화가 약 40℃에서 일어났다). 또는 화합물을 가열하고 5배량의 아세토니트릴에 용해한 후, 얻은 용액을 40℃ 배양기에서 유지하였다.	36.7
II	화학식 1의 화합물을 가열하고 10배량의 아세토니트릴에 용해한 후, 얻은 용액을 냉각하고 빙수욕에서 교반하였다.	40.5
III	화학식 1의 화합물을 가열하고 10배량의 아세토니트릴에 용해한 후, 얻은 용액을 25℃ 배양기에서 유지하였다.	35.3
IV	화학식 1의 화합물을 가열하고 5배량의 에탄올에 용해한 후, 2.5배량의 물을 가열상태에서 첨가하고 실온에서 냉각하였다.	45.8
V	화학식 1의 화합물을 가열하고 5배량의 에탄올에 용해한 후, 얻은 용액을 냉각하고 빙수욕에서 교반하고 2.5배량의 물을 냉각상태에서 첨가하였다. 또는 화학식 1의 화합물을 가열하고 3.5배량의 이소프로판올에 용해한 후, 얻은 용액을 0℃ 냉장기에서 유지하였다.	47.6

표 1은 결정화온도가 다양한 결정 다형 제조에 매우 중요하다는 것을 나타낸다. 괴상성분 제조시 결정화는 대규모로 진행하고 정확한 온도 제어를 하지 못하면 안정 및 준안정 결정의 혼합물이 생성되어 생성물의 물리화학적 특성과 생체이용성이 큰 차이가 나서 이에 대해 유의해야 한다.

실시예 4

사방정계 다형, 즉 V형 (A형) 결정을 얻기 위한 대량 결정화공정

회백색의 화학식 1의 화합물 34 g을 204 ml (건조한 여과케이크 6중량부)의 에탄올에 용해하여 (40℃) 황색 내지 주황색 용액을 얻었다. 온화하게 교반하면서, 에탄올 용액에 43 ml (1.3 중량부)의 물을 첨가하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각하고 20~25℃에서 약 15분간 교반하고 나서 10~15℃에서 1~2 시간 더 교반하여 회백색 현탁액을 얻었다.

이렇게 얻은 현탁액에 364 ml (10.7 중량부)의 물을 첨가하고 혼합물을 5~10℃에서 1~2시간 더 교반하였다. 고체로서 백색 내지 회백색 생성물을 진공여과로 분리하였다. 여과케이크를 2x30 ml의 물로 세척하였다. 회백색 고체를 35~40℃에서 24시간동안 진공중에서 건조하였다.

실시예 5

화합물 (1)의 에탄올/물 (2:1)에 대한 용해도

온도	원하는 V형 (A형) 다형	원하지않는 단사 다형
22℃	6.7 g/L	3.4 g/L
30℃	15.7 g/L	6.1 g/L
40℃	46 g/L	17.2 g/L

화학식 1의 화합물 시료 (5 g)를 에탄올/물 (2:1, 100 ml)에 현탁하고 22℃, 30℃ 및 40℃에서 각각 1 시간씩 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 밤새 실온에서 진공오븐에서 건조하여 불용성 물질을 얻었다. 용해도는 회수한 물질에 대해 감산식으로 산출하였다.

실시예 6

일반적으로 습식 과립정제를 하이드록시프로필셀룰로스의 수용액으로 이루어진 결합용액을 사용하여 제조하였다. 과립화는 고전단 과립기로 진행하고, 얻어진 습식물을 유동층 건조하고 분쇄하고 붕해성, 유동성 및 압축성을 촉진하기 위해 과립외 부형제와 배합하고 나서 타정기상에서 정제화하였다. 이들 코어정제를 막코팅하여 외관을 표준화하고 복약성 (즉, 용이한 삼킴)을 개선하였다. 부형제로는 크로스카멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 글리세릴베헤네이트, 폴리비닐피롤리딘, 만니톨, 이산화티탄 및 미소결정성 셀룰로스가 있으나, 이에 한정되지 않는다.

실시예 7

일반적으로 건식 과립조제물은 결합, 붕해 및 윤활분말 일부를 건조배합 (텀블 배합기 또는 고전단 혼합기 사용)하여 형성하였다. 이 건조분말 배합물을 진동 (전단) 과립기가 장착된 롤러 컴팩터를 사용하여 과립화하였다. 에스에스 메시 스크린, 간격폭, 간격 힘, 롤러 속도 및 과립기 속도를 한정하여 약학적 공정 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 조제의 물리적 척도를 최적화하였다. 부형제로는 크로스카멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 글리세릴베헤네이트, 폴리비닐피롤리딘, 만니톨, 이산화티탄 및 미소결정성 셀룰로스가 있으나, 이에 한정되지 않는다.

실시예 8

건식 과립용 조제물

건식과립 프로토타입을 위해 제안된 초기 조제조성물

No.	성분	프로토타입 1 (mg/정제)	프로토타입 2 (mg/정제)
1	화합물 (1), V형 (A형)	250	250
2	락토스 레귤러/페스트 플로우	7.5	-
3	미소결정성 셀룰로스 PH101	31	31
4	크로스카멜로스 나트륨	20	20
5	하이드록시프로필셀룰로스	80	-
6	스테아르산마그네슘	2.0	-
7	하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910	8.0	-
8	이산화티탄	1.0	-
9	카르나우바왁스	0.5	0.5
10	폴리비닐피롤리돈	-	85
11	만니톨	-	3.5
12	글리세릴 베헤네이트	-	2.0
13	오파드리 II (화이트)	-	8.0
	총 합계	400 mg	400 mg

건식과립화 공정은 도 7에 차트로 도시.

실시예 9

습식 과립용 조제물

습식과립 프로토타입을 위해 제안된 초기 조제조성물

No.	성분	프로토타입 1 (mg/정제)	프로토타입 2 (mg/정제)
1	화합물 (1), V형 (A형)	250	250
2	락토스 레귤러/페스트 플로우	7.5	-
3	미소결정성 셀룰로스 PH101	32	32
4	크로스카멜로스 나트륨	25	25
5	하이드록시프로필셀룰로스	25	-
6	스테아르산마그네슘	2.0	-
7	하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910	7.0	-
8	이산화티탄	1.0	-
9	카르나우바왁스	0.5	0.5
10	폴리비닐피롤리돈	-	30
11	만니톨	-	3.5
12	글리세릴 베헤네이트	-	2.0
13	오파드리 II (화이트)	-	7.0
	총 합계	350 mg	350 mg

습식과립화 공정은 도 8에 차트로 도시.

본 발명의 바람직한 실시예를 상기와 같이 상세하게 기재하였다. 다양한 변형 및 개선은 본 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 상기 실시예는 상기 상세한 설명 및 하기 청구범위에 기재된 본 발명을 제한하지 않고 예시하도록 의도된다.

실시예 10-PXRD 분석

시료를 표준 프론트 패킹기술로 제조하고 Siemens D5000 회절계 시스템상에서 측정하였다. 고해상 Cu-Kα원을 사용하여 50 kV/35 mA에서 작동시켰다. 이차빔을 Kevex 고상 검출기로 단색화하였다. 스텝 스캔모드를 2.5°내지 35°(2-θ) 범위내에서 데이터 수집을 위해 사용하였다. 얻어진 데이터를 Diffrac Plus™ 소프트웨어로 가공하였다.

세가지 서로 다른 다형의 회절 패턴 일부를 도 6에 도시하고 A형 (V형으로 특정화된 사방정계 구조), B (I)형 및 C (II)형(두 단사격자)을 나타내고 있다.

도면에 나타낸 바와 같이 탑 패턴은 다른 두 개의 패턴과 매우 상이하다. 이 차이는 탑 트레이스상에 화살표로 분명하게 표시하고 있다. 상부 패턴상의 대부분의 단일 피크는 다른 두 개에 대해 이중항이었다. 이는 전체 대칭성을 감소시키면서 구조를 전이시킨다. 이들 다형을 보다 효율적으로 구별하기 위한 기준을 찾기 위해, 미지의 격자 색인화를 시도하였다. 결과는 사방정계 격자 (탑 트레이스, A형) 및 단사 격자 (중간 트레이스, B형)를 나타낸다. 바닥 트레이스 (C형)도 B형의 격자와 매우 유사한 단사 격자를 갖지만 구조 차이에 기인하여 일부 반사하여 소실되었다 (화살표로 표시).

A형 구조는 표 1 및 도 5의 V형과 매우 유사하나 2-θ의 19-25°부근에서 약간 차이가 난다. 한편, I형 및 II형 다형에 대한 회절패턴은 B형 및 C형과 일치하고 사방정계 내지 단사결정의 전체 대칭성 감소로 인해 주로 분할되어 반사하는 것을 분명하게 나타내고 있다.

표 1에 나타낸 모든 5가지 다형의 결정학적 특징을 재현하는 것이 어렵기 때문에, 본 발명자는 PXRD에 의해 결정된 A형으로서 그 외관을 통해서만 약학적 시료중 화학식 1의 화합물의 구조상태를 나타내는 것을 특징으로 한다.

Claims

실질적으로 다른 다형이 없는 A형 다형의 화학식 1의 화합물의 결정화 방법으로서, 이 방법은 상기 화학식 1:

[화학식 1]

의 화합물을 5~10 중량부의 에탄올과 1~10 중량부의 물에 용해하여 얻어진 현탁액을 20~25℃에서 15~60 분간 교반하고 나서 5~10℃에서 1~4시간 동안 냉각하는 단계,

이 현탁액에 물 5~15 중량부를 첨가하고 혼합물을 5~10℃에서 1~4시간 교반하는 단계와,

실질적으로 다른 다형이 없는 A형 다형의 화학식 1의 화합물 결정을 분리하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 분리한 화학식 1의 화합물 결정은 다른 다형에 대해 약 90% 이상의 A형 다형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 분리한 화학식 1의 화합물 결정은 도 6에 A형 다형에 대해 나타낸 바와 같이 실질적으로 PXRD 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 분리한 화학식 1의 화합물 결정은 2-θ의 9°부근에서 PXRD 피크높이로 결정된 약 90% 이상의 A형 다형인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 실질적으로 사방정계 결정구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 1의 화합물의 결정화 방법으로서, 이 방법은 상기 화학식 1:

[화학식 1]

의 화합물을 30~40℃에서 5~7 중량부의 에탄올에 용해하고 1~2 중량부의 물을 첨가하여 얻은 혼합물을 10~15℃에서 2~3시간동안 냉각하고 나서 5~10℃에서 1~4시간 더 냉각하는 단계,

이 현탁액에 5~15 중량부의 물을 첨가하고 혼합물을 5~10℃에서 1~4시간 교반하는 단계와,

실질적으로 다른 다형이 없는 A형 다형의 화학식 1의 화합물 결정을 분리하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 분리한 화학식 1의 화합물 결정은 다른 다형에 대해 약 90% 이상의 A형 다형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 분리한 화학식 1의 화합물 결정은 도 6에 A형 다형에 대해 나타낸 바와 같이 실질적으로 PXRD 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 분리한 화학식 1의 화합물 결정은 2-θ의 9°부근에서 PXRD 피크높이로 결정된 약 90% 이상의 A형 다형인 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 분리된 화학식 1의 화합물 결정은 실질적으로 사방정계 결정구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.