KR102435793B1 - 섬유증의 억제 또는 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
식(I)의 화합물, 그 대사 산물, 식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 그 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염은, 섬유증, 이를 일으키거나 기인하는 질환, 및/또는 각각의 부정적인 영향을 억제, 감소 또는 치료하는 데에 유용하다(식(I)에서 m, n, X1 및 X2은 본원에 정의되어 있다).
Description
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2014년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 제62/006,693호의 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 기술은, 페녹시알킬카르복실산, 예를 들면, MN-001 및 MN-002을 투여함으로써, 섬유증, 이를 일으키거나 기인하는 질환, 및/또는 이들 각각의 부정적인 영향을 억제, 감소 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
섬유증은 장기의 섬유아세포(organ fibroblasts)에 의한 피브로넥틴(FN) 및 1형 콜라겐(Col1α1)과 같은 세포외 기질(ECM) 성분의 지나친 침착으로서 정의될 수 있다. 장기의 섬유증은 말기 장기 손상으로 이어지는 많은 질병의 최종 공통 경로이다. 그러나, 장기의 섬유증에 대해 효과적인 치료가 이용될 수 없다. 급성 및 만성 감염, 혈관신생, 상주 세포의 활성화, 및 ECM 리모델링을 포함하는 조절되지 않는 창상 치유 반응이, 섬유증의 병인성에 관여하는 것으로 생각된다. TGF-β는 섬유화 장기(fibrotic organs)에서 증가하는 원형 섬유화 사이토카인으로, ECM 분자의 합성을 자극하고, α 평활근 액틴 (α-SMA)-발현 근섬유모세포에 대한 섬유아세포를 활성화하고, 기질 금속단백분해(MMPs)를 하향 조절(downregulate)함으로써 섬유증의 발현에 기여한다. 그러나, 예를 들면, 조기 이차성 경화증(SS)과 같은 섬유증 환자에서 단클론 항-TGF-β 항체의 임상 시험은, 임의의 효능을 보여주지 못했다(Varga and Pasche, Nature Reviews Rheumatology 2009; 5:200-6)
본 개시내용은 섬유증, 이를 일으키거나 기인하는 질환, 및/또는 이들 각각의 부정적인 영향을 억제, 감소 또는 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 비제한 예로서 MN-001 및 MN-002를 포함하는 페녹시알킬카르복실산, 또는 그 대사 산물, 그 각각의 에스테르, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 형태에서, 섬유증을 겪는 환자에서 섬유증을 억제 또는 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 식(I)의 화합물, 또는 그 대사 산물, 식(I)의 화합물의 에스테르, 그 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
(m은 (2와 5를 포함하여)2 내지 5의 정수이고, n은 (3과 8을 포함하여)3 내지 8의 정수이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 황, 산소, 설피닐(-S(O)-)기, 또는 설포닐(-S(O)2-) 기를 나타내고, 단 X1 및 X2는 동시에 산소인 것은 아니다.)
또 다른 형태에서, 섬유증을 겪는 환자에서 섬유증에서 상승한 히드록시프롤린 수준 및/또는 콜라겐 수준을 감소 및/또는 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 식(I)의 화합물, 그 대사 산물, 또는 식(I)화합물의 에스테르 또는 그 대사 산물, 또는 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 형태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 예를 들면, 특발성 및 비특발성 폐 섬유증을 제외한다. 일 실시형태에서, 섬유증은 간 섬유증을 제외하고, 단 제외된 간 섬유증은 바이러스성 간염 유도 섬유증 또는 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증인 것은 아니다. 따라서, 일 실시형태에서, 치료된, 감소된 또는 억제된 섬유증은 바이러스성 간염 유도 섬유증 또는 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증이다.
일부 실시형태에서, 억제되거나 치료된 섬유증은, 이상 창상 치유, 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증, 가교 섬유증(bridging fibrosis), 크론병(장의 섬유증), 췌장 및 폐의 낭포성 섬유증, 특히 아이들에서 근육간 주사의 합병증으로서 발생할 수 있는 주사 섬유증, 심내막심근 섬유증 또는 심장 섬유증 (심장의 섬유증), 이식편대숙주병(Graft-Versus-Host Disease, GVHD)에 의한 섬유증, 비장의 섬유증, 망막 섬유증을 포함한 눈의 섬유증, 수술 또는 주사 섬유증의 섬유화 합병증, 사구체 신염, 간질 섬유증, 켈로이드 및 비대성 반흔 (피부의 섬유증), 황반 변성, 종격동 섬유증(종격동의 연조직 섬유증), 국소피부경화증(morphea), 다초점 섬유소증, 골수 섬유증(골수의 섬유증), 신장성 전신 섬유증(피부의 섬유증), 결절성 표피 섬유증(예를 들면, 양성 섬유성 조직구종, 흉막 섬유증, 수술(예를 들면, 수술 이식)의 결과로서의 섬유증, 증식성 섬유증, 파이프자루 섬유증(pipestem fibrosis), 후섬유소 섬유증, 진행성 다발 섬유증(폐의 섬유증 유형, 석탄 노동자 진폐증의 합병증), 오래된 심근 경색(심장의 섬유증), 췌장 섬유증, 진행성 다발 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 관련 또는 이를 유발하는 신장 섬유증, 후복막 섬유증(후복막의 연조직의 섬유증), 수술후 반흔화, 경피증/전신 경화증(피부의 섬유증), 상피세포증, 자궁섬유증, 및 바이러스성 간염 유도 섬유증 중 하나 이상이다.
일 실시형태에서 식(I)의 화합물은 식(IA)의 화합물(또는 MN-001)이다.
[화학식 IA]
또 다른 실시형태에서 상기 식(I) 및 식(IA)의 화합물의 대사 산물은 식(IB)의 화합물(또는 MN-002)이다.
[화학식 IB]
삭제
정의
본원 및 수반한 청구범위에서 사용되는, 단수형 "a", "an" 및 "the" 는 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 레퍼런스를 포함한다.
환자에게 약물을 "투여하는 것" 또는 "투여"(및 이러한 어구의 문법적으로 상응하는 어구)란 자가 투여를 포함하는 직접적 투여 및 약물의 처방전 발행을 포함하는 간접적 투여를 포함한다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같이, 의사가 환자에게 약물의 자가 투여를 지시하고 및/또는 환자에게 약물 처방전을 제공하는 것이 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
그룹 앞에 있는 "Cx"는 이 그룹의 탄소 원자의 수가 X인 것을 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 지환족 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다. 알킬의 비제한 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3가 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"아릴"은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 아릴의 비제한 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 환 내에서 산소, 질소, 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 및 4개의 이종 원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자의 방향족기를 의미하고, 헤테로아릴의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화된다(예를 들면, N-산화물, -S(O)- 또는 -S(0)2-). 이러한 헤테로아릴기는 단일환(예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다가 축합환(예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있고, 축합환은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고 및/또는 헤테로원자를 함유하거나 헤테로원자를 함유하지 않을 수 있고, 단 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통해서 부착된다. 헤테로아릴의 비제한 예는 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비방향족 환상 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬의 비제한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 내에 산소, 질소, 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자의 1가의 비방향족 환상기를 의미하고, 헤테로아릴의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화된다(예를 들면, N-산화물, -S(O)- 또는 -S(0)2-). 이러한 헤테로아릴기는 단일환(예를 들면, 피페리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐) 또는 복수의 축합환을 가질 수 있고, 축합환은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고 및/또는 이종원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 단 비방향족 헤테로사이클릴기의 원자를 통해서 부착된다. 헤테로사이클릴의 비제한 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHRB를 의미하고, RB는 선택적으로 1 내지 3개의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴기로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
"디알킬아미노"는 -N(RB)2를 의미하고, RB는 상기 정의되어 있다.
"포함하는"은, 방법 및 조성물이 인용된 엘리먼트를 포함하지만 그 외의 것이 배제되지 않는 것을 의미한다. 방법 및 조성물을 정의하기 위해서 사용되는 "필수적으로 이루어지는"은, 기재한 목적을 위한 조합에 대해 임의의 필수적으로 중요한 것 외의 엘리먼트가 배제되는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 필수적으로 엘리먼트로 이루어진 조성물에는, 분리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 인산 완충 식염수, 보존제 등이 배제되지 않는다. "로 이루어지는"은 그 외의 성분의 미량 원소(trace element) 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계 또는 의도한 결과를 달성하거나 조성물을 생성하기 위한 공정 단계의 외의 것이 배제되는 것을 의미한다. 이러한 번역 용어 및 어구 각각에 의해서 정의되는 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 이용되는 화합물의 "유효량"은, 본원에 기재된 치료될 환자에게 투여되는 경우, 환자 내의 의학 질환 중 하나 이상의 징후에 대해 의도된 치료 효과(예를 들면, 완화, 개선, 경감, 또는 제거)를 가질 수 있는 양이다. 충분한 치료 효과가, 반드시 하나의 투여량(또는 투약량)의 투여에 의해서 발생하는 것이 아니라, 일련의 투여량의 투여 후에 발생할 수도 있다. 따라서, 유효량은, 하나 이상의 투여량에 의해서 투여될 수 있다.
"섬유증" 또는 "섬유형성"은 예를 들면, 수복 또는 반응 공정에서 장기 또는 조직에서 과량의 섬유성 결합 조직이 형성되는 것을 의미한다. 이것은, 장기 또는 조직의 정상적인 구성요소로서 섬유성 조직의 형성과 반대되는 것이다. 본 기술에서, 용어 "섬유증"은 정상적인 치유 과정으로부터 비정상적인 치유 과정을 구별하기 위해서 사용된다. 섬유형성 또는 섬유종은 일반적으로 퇴행(예를 들면, 펄프의 섬유증)에 의해서 및 섬유아세포의 증식에 의해서 섬유성 조직을 형성하는 과정이다. 반흔화는 하부 장기 또는 조직의 구조의 흔적을 없애는 합병증이 있는 섬유증(confluent fibrosis)이다. 섬유증의 예는, 제한 없이, 이상 창상 치유, 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증, 가교 섬유증, 크론병(장의 섬유증), 췌장 및 폐의 낭포성 섬유증, 특히 아이들에서 근육간 주사의 합병증으로서 발생할 수 있는 주사 섬유증, 심내막심근 섬유증 또는 심장 섬유증 (심장의 섬유증), 이식편대숙주병(Graft-Versus-Host Disease, GVHD)에 의한 섬유증, 비장의 섬유증, 망막 섬유증을 포함한 눈의 섬유증, 수술 또는 주사 섬유증의 섬유화 합병증, 사구체 신염, 간질 섬유증, 켈로이드 및 비대성 반흔 (피부의 섬유증), 황반 변성, 종격동 섬유증(종격동의 연조직 섬유증), 국소피부경화증(morphea), 다초점 섬유소증, 골수 섬유증(골수의 섬유증), 신장성 전신 섬유증(피부의 섬유증), 결절성 표피 섬유증(예를 들면, 양성 섬유성 조직구종, 흉막 섬유증, 수술(예를 들면, 수술 이식)의 결과로서의 섬유증, 증식성 섬유증, 파이프자루 섬유증(pipestem fibrosis), 후섬유소 섬유증, 진행성 다발 섬유증(폐의 섬유증 유형, 석탄 노동자 진폐증의 합병증), 오래된 심근 경색(심장의 섬유증), 췌장 섬유증, 진행성 다발 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 관련하는 신장 섬유증, 후복막 섬유증(후복막의 연조직의 섬유증), 수술후 반흔화, 경피증/전신 경화증(피부의 섬유증), 상피세포증, 자궁섬유증, 및 바이러스성 간염 유도 섬유증을 포함한다.
기계적으로, 이론에 얽매이지 않고, 장기 섬유아세포에 의한 피브로넥틴(FN) 및 1형 콜라겐(Col1α1)이 같은 세포외 기질(ECM) 성분의 지나친 침착은 섬유증을 일으킬 수 있다. 장기의 섬유증은 말기 장기 손상으로 이어지는 많은 질병의 최종 공통 경로이다. 급성 및 만성 감염, 혈관신생, 상주 세포의 활성화, 및 ECM 리모델링을 포함하는 조절되지 않는 창상 치유 반응은, 섬유증의 병인성에 관여하는 것으로 생각된다. TGF-β는 섬유화 장기에서 증가하는 섬유화 사이토카인으로, ECM 분자의 합성을 자극하고, α-평활근 액틴 (α-SMA)-발현 근섬유모세포에 대한 섬유아세포를 활성화하고, 기질 금속단백분해(MMPs)를 하향 조절함으로써 섬유증의 발현에 기여한다.
"약학적으로 허용되는"은 인간 환자를 포함하는 환자에게 투여하기 위해 적합하고 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 환자에게 투여하기 적합하고 비독성인 염을 의미한다. 비제한 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 다양한 제1, 제2, 제3 암모늄염을 포함한다. 식(I)의 화합물의 에스테르가 양이온 부분을 포함하면, 예를 들면, 에스테르가 아미노산 에스테르를 포함하면, 그 염은 다양한 카르복실산, 술폰산, 및 광산염을 포함할 수 있다. 염의 특정한 비제한 예는 나트륨염, 칼륨염, 및 칼슘염을 포함한다.
"보호기"는 공지된 기능기로서, 기능기가 결합되면 화합물의 그 외의 부분에서 수행되는 반응 및 상응하는 반응조건에서 비활성인 보호된 기능기가 얻어지고, 탈보호 조건하에서 반응시켜서 고유의 기능성을 재생할 수 있는 것을 의미한다. 보호기는 분자의 나머지와 상용할 수 있도록 선택된다. "카르복실산 보호기"는 이들의 합성 중에 페녹시알킬카르복실산의 카르복실산 기능기를 보호한다. 카르복시산 보호기의 비제한 예는 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 벤즈히드릴, 및 트리틸을 포함한다. 카르복실산 보호기의 추가의 예는, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press와 같은 표준 레퍼런스 작업에서 발견되었다. 본원에 개시된 카르복실산을 보호하고 탈보호하기 위한 방법은, 종래 기술, 구체적으로 상기 Greene and Wuts에서 발견되고, 본원에 참조로 인용된다.
의학 질환 또는 환자를 "치료하는 것"은, 임상 결과를 포함하는 이로운 또는 소망의 결과를 얻기 위한 단계를 취하는 것을 의미한다. 본 발명의 다양한 형태 및 실시형태의 목적으로, 이로운 또는 소망의 임상 결과는, 폐 섬유증의 하나 이상의 징후 또는 부정적인 영향의 감소, 완화 또는 개선, 하나 이상의 임상적인 결과의 개선, 섬유증 정도 감소, 섬유증 진행의 지연 또는 둔화, 섬유증 상태의 개선, 경감, 또는 안정화, 및 본원에 기재된 그 외의 이로운 결과를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
식(I)의 화합물, 그 대사 산물, 식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 그 대사 산물, 또는 상기 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 방법이 제공되고, 변수가 본원에 정의된다.
[화학식 I]
본원에 사용되는 "그 대사 산물"은 식(I)의 화합물과 실질적으로 유사한 치료 활성을 나타내는 대사 산물을 의미한다. 이러한 대사 산물의 비제한 예는, -0-(CH2)nC02H부를 함유하는 페닐기에 부착된 식(I)의 화합물의 -COCH3 기가 1-하이드록시에틸(즉, -CH(OH)Me)기로 대사되는 화합물을 포함한다.
1-하이드록시에틸기를 함유하는 대사 산물은 1-하이드록시에틸기의 1 위치에 비대칭 중심을 포함한다. 라세미 혼합물을 포함하는 상응하는 거울상 이성질체 및 혼합물은 본원에 이용되는 식(I)의 화합물의 대사 산물 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 "그 에스테르"는, 식(I)의 화합물에 표시되는 카르복실산의 에스테르 및/또는 페놀성 하이드록시기의 에스테르, 및 식(I)의 화합물의 대사 산물의 1-하이드록시에틸기(지방족 하이드록시기)의 에스테르를 의미한다. 페놀성 및/또는 지방족 하이드록시기의 에스테르는, 제한 없이 상응하는 산으로서 카르복실산 RA-C02H을 포함할 수 있고, RA는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C12 시클로알킬, 또는 C2-C8 헤테로사이클릴이고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1-4개의 C1-C3 알킬, 아릴, C02H, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기로 치환된다. 또한, 1가, 2가, 또는 3가 인산과 같은 그 외의 산이 고려된다. 카르복실산의 에스테르는, 상응하는 알코올로서 제한 없이 식 RA-OH의 화합물을 포함할 수 있고, RA는 상기 정의되어 있다. 일 실시형태에서, 식(I)의 카르복실산만이 에스테르화된다. 또 다른 실시형태에서, 식(I)의 페놀성 하이드록시기만이 에스테르화된다. 또 다른 실시형태에서, RA는 C1-C4 알킬이다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 이러한 에스테르는 식(I)의 화합물 또는 그 염을 방출하기 위해서 생체 내에서 가수분해되는 프로드러그로서 작용한다.
일 실시형태에서, 식(I)의 화합물은 식(IA)의 화합물이다.
[화학식 IA]
또 다른 실시형태에서, 식(I) 및 (IA)의 화합물의 대사 산물은 식(IB)의 화합물이다.
[화학식 IB]
또 다른 실시형태에서, 화합물이 경구 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물이 정제 또는 캡슐로 투여된다. 다른 실시형태에서, 식(IA)의 화합물이 다형체 A형으로 존재하고 실질적으로 다른 다형체를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 액체 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 약 100 내지 약 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여된다.
본원에 이용되는 화합물의 효능은, 예를 들면, 실시예 섹션에서 설명된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 의해서 실험될 수 있다.
합성
식(I)의 화합물의 합성 및 특정한 생물학적 활성은, 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 제4,985,585호에 기재되어 있다. 예를 들면, 식(IA)의 화합물은, 식(II)의 페놀을 식(III)의 화합물과 반응시켜서 식(IC)의 화합물을 제공함으로써 제조된다.
[화학식 II]
(R은 카르복실산 보호기이다)
[화학식 III]
[화학식 IC]
산보호기 또는 R기의 비제한 예는, C1-C6 알킬, 벤질, 벤즈하이드릴 및 트리틸을 포함하고, 벤질, 벤즈하이드릴, 또는 트리틸기는, 선택적으로 1-6개의 C1-C6 알킬, 할로, 및/또는 C1-C6 알콕시기로 치환된다. 식(III)의 브로모기 이외의 이탈기가 사용될 수 있는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 그 외의 이탈기의 비제한 예는 클로로 또는 토실레이트를 포함한다.
식(IC)의 보호된 카르복실산을 탈보호하면 식(IA)의 화합물이 제공된다. 본 개시내용에 기초해서 알 수 있듯이, 식(IC)의 화합물은, 일부 실시형태에서 본 발명에 따라서 유용하다. 탈보호 방법의 비제한 예는, Pd/C 또는 Pt/C와 같은 촉매 및 H2 하에서 알칼리 가수분해 및 수소화분해를 포함한다.
반응은, 비활성 유기 용매에서 수행되고, 비활성 유기 용매는, 예를 들면, 제한 없이 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 또는 디메틸포름아미드를 포함한다. 친핵성 치환 반응은 무기 염기, 예를 들면, 포타슘 카르보네이트, 또는 소디움 카르보네이트, 선택적으로 포타슘 이오다이드의 존재하에서 실온 미만의 온도에서 용매의 환류 온도까지 수행될 수 있다. 반응은 실질적으로 생성물을 제공하는 데에 충분한 시간 동안 수행되고, 박층 크로마토그래피 및 1H-NMR과 같은 공지된 방법에 의해서 결정된다. 본원에서 이용되는 그 외의 화합물은 출발 물질의 적합한 치환시에 본원에 기재된 절차에 따르고 및/또는 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조된다. 미국특허 제5,290,812호 참조(본원에 참조로 포함됨)
식(IA)의 화합물은, 필수적으로 순수한 사방정계 다형체(A형 결정이라고 함)를 제공하기 위한 제어된 조건 하에서 재결정된다(예를 들면, 90% 이상, 바람직하게는 적어도 95%의 A형). 다형체 A형 및 그 제조 공정은 미국 특허 제7,060,854 및 7,064,146호에 기재되어 있고, 본원에 전체 참조로 포함되어 있다. 식(I)의 화합물의 모든 다형체 형태는 활성이 있지만, 다형체 A형이 바람직하다. 특정 조건 하에서, 이러한 다형체의 용해도 및 생체이용률은 그 외의 다형체에 비해 우수하고, A형은 개선된 고체 제형을 제공할 수 있다.
황색 내지 오렌지 용액을 제공하기 위해서, 25℃ 내지 40℃에서 에탄올 5 내지 10 중량부 중에 식(IA)의 화합물을 용해하여 A형 결정이 얻어질 수 있다. 에탄올 용액에 1 내지 10부의 물을 주입하고, 20℃ 내지 25℃에서 15 내지 60분 동안 교반한 후, 5℃ 내지 10℃에서 추가의 1 내지 4시간, 바람직하게 2.0 내지 3.0 시간 동안 교반하여 회백색 현탁액이 얻어진다. 이 현탁액에 5 내지 15부의 물을 첨가하고, 혼합물을 5℃ 내지 10℃에서 추가의 1 내지 4시간, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 시간 동안 교반한다. 고체의, 흰색 내지 회백색의 생성물은 진공 여과에 의해서 분리되고 여과 케이크를 물로 세정하고 25℃ 내지 40℃에서 12 내지 24 시간 동안 진공에서 건조한다.
거울상 이성질체 형태로 존재하는 본원에서 이용되는 화합물, 예를 들면, 식(I)의 화합물의 특정한 대사 산물(예를 들면, 식IB의 화합물)에 대해, 2개의 거울상 이성질체가 광학적으로 분해될 수 있다. 이러한 분해는, 예를 들면, 제한 없이 (S)-(-)-l-(l-나프틸) 에틸아민과 같은 염기와 상응하는 카르복실산 화합물의 부분입체 이성질체 염을 형성하거나, 키랄 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 거울상 이성질체를 분리함으로써 수행된다. 거울상 이성질체 형태로 존재하는 이러한 화합물에 대한 중간체가, 마찬가지로 분해될 수 있다.
투여 및 제형
본원에 이용되는 화합물은 경구 또는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 경피적 방법에 의해 투여될 수 있다. 효과적인 투여량 레벨은, 예를 들면, 1일당 약 100 내지 4000 mg으로 다양하게 변화될 수 있다. 일 실시형태에서, 1일 투여량 범위는 250 내지 2,000 mg이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 일 실시형태에서, 1일 투여량의 범위는 100 내지 500 mg이고, 예를 들면, 100, 200, 300, 400, 또는 500 mg이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 일 실시형태에서, 1일 투여량 범위는 250 내지 2,000 mg이고, 예를 들면, 250, 500, 750, 1,000, 1,250, 1,500, 1,750, 또는 2,000이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 일 실시형태에서, 1일 투여량 범위는 1000 내지 4,000 mg이고, 예를 들면, 1,000, 2,000, 3,000, 또는 4,000 mg이고, 1회, 2회 또는 3회로 나눠서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 투여량은 1000 mg으로 1일 2회 제공된다. 그 외의 실시형태에서, 적합한 투여량은 1000 mg qd, 1000 mg bid, 및 750 mg tid을 포함한다.
실제의 양은 치료되는 환자의 환경에 따라 다를 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 활성 물질의 작용을 변경하는 다양한 팩터는, 치료하는 의사에 의해 고려되는 것으로, 연령, 체중, 성별, 식이요법, 및 환자의 상태, 투여 시기, 투여 속도, 및 투여 경로이다. 소정의 조건에 대한 최적의 투여량은 종래의 투여량 결정 실험을 사용해서 당업자에 의해 인지될 수 있다.
본원에서 사용되는 화합물은 액체, 분말, 크림, 에멀젼, 알약, 트로치(troche), 좌제, 현탁액, 용액 등을 포함하는, 임의의 약학적으로 허용되는 형태로 형성될 수 있다. 본원에서 사용되는 이러한 화합물을 함유하는 치료 조성물은 공지된 관행에 따라서 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 성분으로 형성된다. 일반적으로, 정제(tablet)는, 담체(예를 들면, 개질된 전분)를, 단독으로 또는 카르복시메틸 셀룰로오스(상품명:Avicel)와 함께, 예를 들면, 약 10중량% 사용하여 형성된다. 제형은 정제 형성 공정에서 1,000 내지 3,000 파운드의 압력으로 압축된다. 정제는 바람직하게 평균 경도 약 1.5 내지 8.0 kp/cm2, 바람직하게는 5.0 내지 7.5 kp/cm2인 것을 나타낸다. 분해 시간은 약 30초로부터 약 15 또는 20 분까지 변화된다.
경구용 제형은, 본원에서 사용되는 치료 활성이 있는 화합물이 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 상기 화합물이 유성 매체, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아버터 등을 포함한다.
본원에 사용되는 화합물은, 수성 현탁액으로서, 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 현탁제, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 검 및 아카시아검; 분산 또는 습윤 제제, 예를 들면, 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴 또는 지방산과 알칼리성 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 긴 사슬 지방족 알코올과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모놀레이트 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모놀레이트와 혼합해서 제조될 수 있다. 이러한 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸- 또는 -n-프로필-p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 솔비톨, 수크로오스, 사카린 또는 나트륨 또는 칼슘 시클라메이트를 포함할 수 있다.
적합한 제형은 미국 특허 제4,788,055; 4,816,264; 4,828,836; 4,834,965; 4,834,985; 4,996,047; 5,071,646; 및 5,133,974호에 기재된 지속 방출 투여 형태를 포함하고, 본원에 참조로 포함되어 있다.
경구 투여에 적합한 그 외의 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭서제(elixir), 수성용액을 포함하는 액체 형태 제제 또는 액체 형태 제제에 사용하기 직전에 변환되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은, 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조되거나, 에멀젼화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은, 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는, 활성 성분과 함께, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 화합물은, 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예를 들면, 일시 주사(bolus injection) 또는 지속적 주입)를 위해 제조될 수 있으며, 앰플, 사전 충진 시린지, 소량 주입(small volume infusion)에서 단일 투여 형태 또는 추가의 보존제를 포함하는 다수 회 투여 용기로 보존될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트)를 포함하고, 형성 제제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은, 멸균 고체의 무균 분리 또는 적합한 비히클과 사용하기 전에 구성하는 용액, 예를 들면, 멸균 발열성 물질 제거수로부터 동결건조(lyophilisation)에 의해서 얻어진 분말 형태일 수 있다.
본원에 사용되는 화합물은 비강 투여를 위해 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액이, 종래의 수단, 예를 들면, 점적기(dropper), 피펫, 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제형은, 단일 또는 다수 회 투여 형태로 제공될 수 있다. 환자는 점적기 또는 피펫을 통해 용액 또는 현탁액의 적합한 소정의 부피를 투여할 수 있다. 스프레이는, 예를 들면, 계량된 분무 스프레이 펌프에 의해서 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 화합물은, 비강 투여를 포함하는, 구체적으로 기도에의 에어로졸 투여를 위해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들면, 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는, 종래 기술에서 공지된 수단, 예를 들면, 마이크론화에 의해서 얻어질 수 있다. 활성 성분은, 적합한 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로카본(CFC)(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 그 외의 적합한 기체로 가압 팩 내에 제공된다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또한, 활성 성분은, 건조 분말, 예를 들면, 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 중에서 상기 화합물의 분말 혼합물의 형태로서 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은, 예를 들면, 분말이 흡입장치에 의해서 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에서 단일 투여 형태로 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제조될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 베이스로 제조되고, 적합한 증점제 및/또는 겔제가 첨가된다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제조될 수 있고, 일반적으로 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제 중 하나 이상을 함유한다. 입에 국소 투여하는 데에 적합한 제형은, 향미 베이스에 활성화제를 포함하는 로젠지(lozenge), 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가간트; 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille), 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제(mouthwashes)를 포함한다.
본원에 사용되는 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제조될 수 있다. 이러한 제형에서, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아버터의 혼합물이 먼저 용해되고, 활성 성분이 예를 들면, 교반에 의해서 균일하게 분산된다. 용해된 균일한 혼합물이 편리한 크기의 몰드에 주입된 후 냉각하고 고체화한다.
본원에 사용되는 화합물은 질 내에 투여하기 위해 제조될 수 있다. 활성 성분과 함께 담체를 포함하는 페서리(Pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼, 또는 스프레이가 종래 기술에 적합한 것으로 공지되어 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 지속 방출 투여 또는 제어 방출 투여를 위해서 변형된 장용성 코팅(enteric coating)에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서 사용될 수 있는 일반적인 형태의 제어 방출 형태는, 비활성 코어, 예를 들면, 당 스피어(sugar sphere), 내부의 약물-함유 제2층이 코팅된 제1층, 및 내층으로부터 약물 방출을 제어하기 위한 제3층 또는 외부의 멤브레인을 포함한다.
코어는 수용성 또는 팽창성 물질의 것이 바람직하고, 종래에 코어로서 사용되는 임의의 이러한 물질 또는 비드 또는 펠렛으로 제조된 임의의 다른 약학적으로 허용되는 수용성 또는 수-팽창성 물질일 수 있다. 코어는, 수크로오스/전분(Sugar Spheres NF), 수크로오스 결정과 같은 물질의 스피어, 또는 일반적으로 부형제, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스 및 락토오스로 구성된, 압출되고 건조된 스피어일 수 있다.
제1층 내에서 실질적으로 수불용성 물질은, 일반적으로 (용매 내에 분산되고 용해된) "GI 불용성" 또는 "GI 부분적으로 불용성" 필름 형성 폴리머이다. 예로서는, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit NE-30-D) 및 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 타입 A 및 B(Eudragit RL30D 및 RS30D), 및 실리콘 엘라스토머가 열거될 수 있다. 보통, 폴리머와 함께 가소제가 사용된다. 예시의 가소제는, 디부틸세바케이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 캐스터 오일, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 부틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 정제 코코넛 오일(중간 사슬 트리글리세라이드)을 포함한다.
활성 성분을 함유하는 제2층은 바인더로서 폴리머를 포함하거나 포함하지 않는 활성 성분(약물)으로 구성될 수 있다. 바인더가 사용되는 경우, 바인더는 보통 친수성이지만, 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 활성 약물을 함유하는 제2층에서 사용되는 예시의 폴리머는, 친수성 폴리머, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 전분 및 그 유도체, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 아크릴산 폴리머, 폴리메타크릴레이트, 또는 임의의 그 외의 약학적으로 허용되는 폴리머이다. 제2층 내의 약물 대 친수성 폴리머의 비는 보통 1:100 내지 100:1(w/w)의 범위이다.
약물 방출을 제어하기 위한, 제3층 또는 멤브레인에서 사용하는 데에 적합한 폴리머는, 수불용성 폴리머 또는 pH 의존 용해도를 갖는 폴리머, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴레이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 선택적으로 가소제(예를 들면, 상기 기재된 것)와 결합된다.
선택적으로, 제어된 방출층은, 제어된 방출층의 삼투성 및 방출 속도를 조절하기 위해서, 상기 폴리머와 함께 상이한 용해성을 갖는 또 다른 물질을 포함한다. 예를 들면, 에틸 셀룰로오스와 함께 개질제로서 사용될 수 있는 예시의 폴리머는, HPMC, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올, pH 의존 용해성을 갖는 폴리머, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 및 메타크릴산 코폴리머 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 첨가제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 및 약학적 등급 계면활성제는 필요에 따라 제어된 방출층 내에 포함될 수 있다.
또한, 단일 투여 형태의 제형이 본원에 제공된다. 이러한 형태에서, 제형은 활성 성분(예를 들면, 제한 없이, 식(I)의 화합물 또는 그 에스테르, 또는 각 염)의 적량을 함유하는 단일 투여량으로 분할된다. 단일 투여 형태는, 패키징된 제제일 수 있고, 제제의 별개의 양을 함유하는 패키지는, 예를 들면, 병 또는 앰플 내에 패키징된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단일 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지이거나, 패키징 된 형태 내에 이들 중 어느 하나의 적정 갯수가 있을 수 있다.
그 외의 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa에 기재되어 있다.
이와 같이 일반적으로 기재된 본 발명은, 다음 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해되고, 이는 설명하기 위해서 제공되는 것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
다음의 실험은, 섬유증에서 MN-001, MN-002 또는 본원에서 사용되는 또 다른 화합물(총칭 "본원에서 사용되는 화합물")의 치료적으로 유효한 효과를 입증하기 위해서 사용될 수 있다. 본원에서 나타낸 연구에서, 본원에서 이용되는 화합물의 섬유증에 대한 효과가 평가된다.
실시예
1
본원에 사용된 화합물의 섬유증에 대한 효과는, 실험관 내 1차 인간 섬유아세포를 사용하고, 생체 외 인간 피부를 사용하고, 생체 내 TGF-β로 치료된 마우스 피부 내에서 평가된다.
재료 및 방법
1차 섬유아세포 배양물: 인간 1차 피부 섬유아세포가 배양된다. SSc 환자, 국소피부경화증 환자, 및 건강한 기증자의 임상적으로 관련된 피부가, 1차 섬유아세포 배양물에 대해 사용된다. 말초 및 피부의 대략 2 cm의 조각을 절단하고, 상기 기재된 섬유아세포를, 10% FBS, 페니실린, 스트렙토마이신, 및 항균제가 보충된 둘 베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 배양된다. 세포는 통로 3 내지 6 사이에서 사용된다.
생체외
인간 피부 분석
인간 복부 피부가 교정 성형 수술(corrective plastic surgery)로부터 얻어진다. 피하 지방 조직을 균일하게 제거하고, 피부 조직을 1.5 cm×1.5 cm 절편으로 절단한다. 본원에 이용된 화합물, 본원에서 TGF-β(10 ng/ml)와의 조합으로 이용된 화합물, 및 TGF-β (10 ng/ml) 단독을 피내 주사한다. 일부 실험에서, 인간 피부에 48 h 동안 TGF-β를 주사한 후, TGF-β와 동일한 주사 부위에 본원에서 사용되는 화합물을 투여한다. 독립적인 실험을 2회 또는 3회 실시한다. 완전한 표피 및 진피층을 포함하는 체외 이식편(explant)은, 표피 및 케라틴층을 위로 향하게 하여 공기 액체 계면에서 배양하고 공기에 노출된다. 배양 배지는 격일로 교체된다. 1 또는 2주 후, 주사 부위 주위에 중심을 둔 8 mm 직경을 갖는 영역과 상응하는 피부조직을, 일회용 8-mm ACUPUNCH®(Acuderm Inc., Lauderdale, Fla.)를 사용하여 수확한다. 피부 조직은 파라핀에 끼우기 전에 10% 포르말린으로 고정된다.
생체 내 마우스 실험
CB57BL6/J 수컷 마우스는 The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)로부터 구입한다. 본원에서 사용된 화합물을 단독으로 또는 TGF-β(10 ng/ml)와의 조합 또는 TGF-β(10 ng/ml) 단독으로 마우스의 등에 피내 주사한다. 마우스는, 2개의 상이한 피부 부위에 주사하고 주사 1 주일 후 희생된다. 주사 부위를 둘러싸고 있는 피부가 수확되고, 파라핀에 끼우기 전에 10% 포르말린으로 고정된다.
피부 진피 두께의 측정
파라핀에 끼워진 인간 및 마우스 피부 조직의 6 ㎛ 절편은, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)로 염색한다. 일부 실험에서, 절편은 콜라겐을 식별하는 메이슨의 트리크롬(Masson's Trichrome)으로 염색한다. Nikon Eclipse 800 현미경으로 이미지를 얻는다. 진피의 두께는 image/J®소프트웨어를 사용해서 각 절편의 6 무작위 시야(field) 내에서 측정된다.
통계 분석
모든 연속 변수는 평균 ±표준편차로서 표시된다. 2 그룹의 비교는, 필요에 따라 한 쌍의 t 시험 또는 Mann-Whitney U 시험을 사용하여 통계적 유의성에 대해서 실험한다. 3그룹 사이의 비교는, ANOVA 에 이어서 Bonferroni 시험을 사용하여 수행한다.
실시예
1A
건강한 대조군, SSc 또는 국소화 경피증(국소피부경화증) 환자로부터 얻어진 1차 섬유아세포는 본원에서 이용된 화합물로 치료된다.
실시예
1B
α-SMA를 발현하는 근섬유아세포인 활성 섬유아세포는 TGF-β 자극에 의해 유도되고, 섬유증의 역할을 한다. 이어서, 정상적인 피부 섬유아세포에서 본원에 이용되는 화합물의 α-SMA 발현의 효과가 조사된다.
실시예
1C
배양된 인간 피부 체외 이식편은 섬유형성 인자의 효과를 평가하기 위해서 장기 모델로서 사용되고, 섬유증의 진행을 멈추고 잠재적으로 역전시키기 위해 억제제/치료제의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 섬유증의 잠재적인 치료제로서 본원에서 사용되는 화합물의 효능을 평가하기 위해서, 생체 외 인간 피부 모델이 이용된다. TGF-β가 섬유증에서 중심적인 역할을 하는 전-섬유화 인자(pro-fibrotic factor)로서 역할을 할 수 있기 때문에, 인간 재조합 TGF-β가 섬유증의 수준을 평가하기 위해서 피내 주사된다. TGF-β 주사는 주사 1주일 후 투여량 의존 방식으로 진피 두께를 증가시킬 수 있다. TGF-β의 섬유화 효과는 2 주까지 소실된다. 본원에서 이용되는 화합물의 베이스라인 효과는 개별적으로 조사된다.
실시예
1D
본원에서 이용되는 화합물의 항 섬유화 효과는 생체 내에서 더 평가된다. TGF-β와의 조합으로 본원에서 사용되는 화합물은 마우스의 피부 내에 주사되고, 마우스 피부 내의 피부 두께는 시간에 따라 측정된다.
실시예
1E
본원에 사용된 화합물의 효능은 섬유증의 전-임상 모델에서 확인되고, 섬유증은 a) 마우스 피부 내에서 생체 내 불레오마이신-유도 피부 섬유증 및 b) 마우스 피부 내에서 TGF-β 유도 진피 섬유증이다. 본원에 이용된 화합물 또는 대조 화합물은, TGF-β 또는 블레오마이신과 함께 투여되거나, TGF-β 또는 블레오마이신 투여 3-4일 후에 투여된다. 마우스는 피부 섬유증의 TGF-β 개시 1 및 2 주 후 및 블레오마이신-유도 섬유증 2 내지 3 주 후 희생된다. 본원에 사용된 화합물이 복강 내 투여된다. 이러한 연구에서, 섬유증은 H&E 피부 절편 상의 피부 두께를 측정함으로써 평가하고, 메이슨 트리크롬 염색에 의해서 콜라겐 수준을 평가한다.
실시예
2
경피증의
Tsk
마우스 모델
피하 섬유성 층의 콜라겐 함량 및 두께는 Tsk 마우스 내에서 측정하고(Rheum. Dis. Clin. North Am. 16, 153, 1990), 5, 10, 및 20 주령(n=6)에 대조군 마우스(pallid mice)와 비교한다. 콜라겐 함량은 HPLC를 사용해서 콜라겐 마커인 하이드록시프롤린을 측정함으로써 결정된다. 섬유성 층 두께는, Azan 염색의 조직학 분석 후 이미지 분석 시스템을 사용하여 섬유성 층의 면적을 측정함으로써 결정된다.
본원에서 이용된 화합물의 경피증의
Tsk
마우스 모델에 대한 효과
13주령 Tsk 마우스(n=5)는 본원에 이용된 화합물을, 예를 들면, 1일 1회 10 mg-100 mg/kg의 투여량으로, 예를 들면, 1일 1회 10 mg/kg, 1일 1회 30 mg/kg, 또는 1일 1회 100 mg/kg를 2 주 동안 피내 투여한다. 최종 투여 5 시간 후, 피하 섬유성 층의 비대화(hypertrophy) 정도를 측정하고 염수 투여된 그룹의 값과 비교한다.
실시예
3
섬유화 조직에서
하이드록시프롤린
수준의 측정
폐 하이드록시프롤린 함량을 정량하기 위해서, 조직 샘플(예를 들면, 제한 없이, 15-25 mg)을 다음과 같이 알칼리-산 가수분해법에 의해서 처리했다. 폐 샘플은 20 분간 121℃에서 6N HCl의 400㎕로 산 가수분해하고, 10 mg/mL 활성 탄소를 함유하는 4N NaOH의 400 ㎕ 로 중화했다. AC 완충액(2.2M 아세트산/0.48M 시트르산, 400 ㎕)은 샘플에 첨가한 후, 원심분리하여 상등액을 수집했다. 하이드록시프롤린의 표준 곡선은 16 ㎍/mL에서 시작하는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 (Sigma-Aldrich, USA)를 연속적으로 희석해서 제작했다. 준비된 샘플 및 표준(각 400 ㎕)은 400 ㎕ 클로로아민 T 용액(Wako Pure Chemical Industries Japan)과 혼합하고 실온에서 25분간 배양했다. 발색하기 위해서 샘플을 에를리히(Ehrlich') 용액(400 ㎕)과 혼합하고 65℃에서 20분간 가열했다. 샘플을 얼음으로 냉각하고 원심분리하여 침전물을 제거한 후, 각각 상등액의 광학 밀도를 560 nm에서 측정했다. 하이드록시프롤린의 농도는 하이드록시프롤린 표준 곡선으로부터 산출했다.
특정한 실시형태가 설명되고 기재되지만, 당해 기술분야의 통상 기술에 의해 본원에서 이하 청구범위에 정의된 넓은 형태의 기술로부터 벗어나지 않고 변경할 수 있는 것이 이해되어야 한다
본원에 예시적으로 기재된 실시형태는, 구체적으로 본원에 개시되지 않은 임의의 엘리먼트, 제한 없이, 적절히 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어 "포함하는", "함유하는" 등은 넓게 제한 없이 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 및 표현은 설명을 위해 사용되지만 이들로 제한되지 않으며, 이러한 용어 및 표현의 사용이, 도시되고 기재된 특성 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하는 것으로 의도되지 않지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것을 인식한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 구체적인 실시형태에 의해서 제한되지 않아야 한다. 당업자에게 명백한 바와 같이 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있다. 본 발명에 열거된 것과 함께, 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 등가의 방법 및 조성물은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경은 첨부하는 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위, 및 이러한 청구범위가 권리가 되는 등가물의 전체 범위에 의해서만 제한되어야 한다. 이러한 개시내용은 변경될 수 있는 구체적인 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 단지 구체적인 실시형태를 설명하기 위한 것으로 제한되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 개시내용의 특성 또는 형태가 마쿠시 그룹의 점에서 기재되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠시 그룹의 부재의 임의의 개개의 부재 및 그 하위 그룹의 점에서 기재되는 것으로 인식될 것이다.
당업자에 의해서 이해되는 바와 같이, 모든 목적, 특히 기재된 설명을 제공하는 점에서 본원에 개시된 모든 범위는 모든 가능한 하위 범위 및 이러한 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 적어도 2등분, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 나눌 수 있는 것으로 충분히 기재되어 있는 것이 쉽게 인식될 수 있다. 비제한 예로서, 본원에 기재된 각 범위는 하위 1/3, 가운데 1/3, 상위 1/3로 쉽게 분할될 수 있다. 당업자에 의해서 알 수 있듯이, "최대", "최소", "을 상회", "미만" 등과 같은 용어는 모두 기재된 수치를 포함하고 게다가 위에서 설명한 바와 같이 하위범위로 분할 가능한 범위를 의미한다. 마지막으로, 당업자에게 알 수 있듯이, 범위는 각각 개개의 수치를 포함한다.
본 명세서에 기재된, 모든 공보, 특허 출원, 등록 특허, 및 기타 문헌은, 각각의 개별 공보, 특허 출원, 등록 특허, 또는 기타 문헌이 구체적으로 전체 참조로 개별적으로 포함되는 것 같이 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트 내에 포함된 정의가 본 개시 내용의 정의에 배치되는 부분은 제외된다.
기타 실시형태는 다음의 청구항에 기재된다.
Claims (32)
- 섬유증을 겪는 환자의 섬유증의 억제 또는 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은, 화학식(I)의 화합물, 화학식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하고,
상기 섬유증은 (a) 폐 섬유증을 제외하고, (b) 간 섬유증을 제외하되, 단 제외된 간 섬유증은 바이러스성 간염 유도 섬유증 또는 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증이 아닌 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 I]
(상기 화학식에서, m은 (2와 5를 포함하여) 2 내지 5의 정수이고, n은 (3과 8을 포함하여) 3 내지 8의 정수이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 황, 산소, 설피닐기, 또는 설포닐기를 나타내고, 단 X1 및 X2가 동시에 산소인 것은 아니다).
- 제1항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물은 화학식(IA)의 화합물인 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 IA]
.
- ◈청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈제1항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물의 대사 산물은 화학식(IB)의 화합물인 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 IB]
.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물이 경구 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 화합물은 정제 또는 캡슐로서 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 화합물은, 다른 다형체가 없는 사방정계 다형체 A형으로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 액체 투여 형태로서 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 100 mg/일 내지 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 섬유증을 겪는 환자에서 섬유증을 억제 또는 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은, 화학식(I)의 화합물, 화학식(I)의 화합물의 에스테르, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하고,
상기 섬유증은, 이상 창상 치유, 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증, 가교 섬유증, 크론병(장의 섬유증), 췌장 및 폐의 낭포성 섬유증, 근육간 주사의 합병증으로서 발생할 수 있는 주사 섬유증, 심내막심근 섬유증 또는 심장 섬유증 (심장의 섬유증), 이식편대숙주병(GVHD)에 의한 섬유증, 비장의 섬유증, 망막 섬유증을 포함한 눈의 섬유증, 수술 또는 주사 섬유증의 섬유화 합병증, 사구체 신염, 간질 섬유증, 켈로이드 및 비대성 반흔 (피부의 섬유증), 황반 변성, 종격동 섬유증(종격동의 연조직 섬유증), 국소피부경화증, 다초점 섬유소증, 골수 섬유증(골수의 섬유증), 신장성 전신 섬유증(피부의 섬유증), 결절성 표피 섬유증, 양성 섬유성 조직구종, 흉막 섬유증, 수술 이식을 포함하여 수술의 결과로서의 섬유증, 증식성 섬유증, 파이프자루 섬유증, 후섬유소 섬유증, 진행성 다발 섬유증(폐의 섬유증 유형, 석탄 노동자 진폐증의 합병증), 오래된 심근 경색(심장의 섬유증), 췌장 섬유증, 진행성 다발 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 관련 또는 이를 유발하는 신장 섬유증, 후복막 섬유증(후복막의 연조직의 섬유증), 수술후 반흔화, 경피증/전신 경화증(피부의 섬유증), 상피세포증, 자궁섬유증, 및 바이러스성 간염 유도 섬유증으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 I]
(상기 화학식에서, m은 (2와 5를 포함하여) 2 내지 5의 정수이고, n은 (3과 8을 포함하여) 3 내지 8의 정수이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 황, 산소, 설피닐기, 또는 설포닐기를 나타내고, 단 X1 및 X2가 동시에 산소인 것은 아니다).
- 제9에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물은 화학식(IA)의 화합물인 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 IA]
.
- ◈청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈제9항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물의 대사 산물은 화학식(IB)의 화합물인 것인, 약제학적 조성물:
[화학식 IB]
.
- 제9항에 있어서,
상기 화합물이 경구 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 화합물은 정제 또는 캡슐로서 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 화합물은, 다른 다형체가 없는 사방정계 다형체 A형으로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 화합물은 액체 투여 형태로서 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 화합물은 100 mg/일 내지 4,000 mg/일 범위의 양을 1회, 2회, 또는 3회로 나눠서 투여되는 것인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
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