ES2957213T3 - Método para inhibir o tratar la fibrosis - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) o un metabolito del mismo, o un éster del compuesto de Fórmula (I) o su metabolito, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde Fórmula (I), m, n, X1 y X2 son como se definen en el presente documento, es útil para inhibir, reducir o tratar la fibrosis, afecciones que conducen a ella o surgen de ella, y/o efectos negativos de cada una de ellas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para inhibir o tratar la fibrosis
Campo
Esta tecnología se relaciona con métodos para inhibir, reducir o tratar la fibrosis, afecciones que conducen a o surgen de ella, y/o efectos negativos de cada una de estas mediante la administración de ácidos fenoxialquilcarboxílicos tales como MN-001.
Antecedentes
La fibrosis puede definirse generalmente como una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular (ECM) tales como fibronectina (FN) y colágeno tipo I (Col1 a 1) por fibroblastos de órganos. La fibrosis de órganos es la vía final común para muchas enfermedades que resultan en insuficiencia de órganos en etapa terminal. Sin embargo, no se dispone de una terapia efectiva para la fibrosis de órganos. Se cree que las respuestas de cicatrización de la herida incontrolables, que incluyen inflamación aguda y crónica, angiogénesis, activación de células residentes y remodelación de ECM, están implicadas en la patogénesis de la fibrosis. TGF-p es una citocina fibrótica prototipo que aumenta en los órganos fibróticos y contribuye al desarrollo de fibrosis al estimular la síntesis de moléculas de ECM, activar fibroblastos a miofibroblastos que expresan actina a de músculo liso (a SMA) y regular negativamente las metaloproteinasas de matriz (MMP). Sin embargo, un ensayo clínico de un anticuerpo monoclonal anti-TGF-p en pacientes con fibrosis, tales como aquellos con esclerosis secundaria temprana (SSc), no mostró eficacia alguna (Varga y Pasche, Nature Reviews Rheumatology 2009; 5:200-6). El documento uS20l4/128473 A1 describe el uso de ácidos fenoxialquilcarboxílicos para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica y, en particular, la fibrosis hepática en un paciente que padece esteatohepatitis no alcohólica. Sin embargo, el documento US2014/128473 A1 no describe el tratamiento de la esclerodermia/esclerosis sistémica.
Resumen
En la presente descripción se proporcionan métodos para inhibir, reducir o tratar la esclerodermia/esclerosis sistémica, afecciones que conducen o surgen de ella, y/o efectos negativos de cada una de estas. Los métodos incluyen administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde m es un número entero de 2 a 5 incluidos, y n es un número entero de 3 a 8 incluidos, X1 y X2 representan cada uno independientemente azufre, oxígeno, un grupo sulfinilo (-S(O)-) o un grupo sulfonilo (-S(O)<2>-), siempre y cuando X1 y X2 no sean simultáneamente oxígeno.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IA) (o MN-001):
Descripción detallada
Definiciones
Como se usa en la presente descripción, y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.
"Administrar' o "administración de" un fármaco a un paciente (y equivalentes gramaticales de esta frase) incluyen tanto la administración directa, que incluye la autoadministración, como la administración indirecta, que incluye la prescripción de un fármaco. Por ejemplo, como se usa en la presente descripción, un médico que instruye a un paciente que se autoadministra un fármaco y/o proporciona a un paciente una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente.
"Cx" cuando se coloca delante de un grupo se refiere al número de átomos de carbono en ese grupo que es X.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo acíclico monovalente que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.
"Que comprende" significará que los métodos y las composiciones incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir métodos y composiciones, significará que excluye otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación del propósito indicado. Por lo tanto, por ejemplo, una composición que consiste esencialmente en los elementos como se define en la presente descripción no excluiría contaminantes traza del método de aislamiento y purificación y los portadores farmacéuticamente aceptables, tales como solución salina tamponada con fosfato, conservantes y similares. "Que consiste en" significará que excluye más que elementos traza de otros ingredientes y etapas del método sustanciales para administrar las composiciones de esta descripción o etapas del proceso para producir una composición o lograr un resultado previsto. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos y frases de transición están dentro del alcance de esta descripción.
"Cantidad efectiva" de un compuesto usado en la presente descripción es una cantidad que, cuando se administra a un paciente tratado como en la presente descripción, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de la afección médica en el paciente. El efecto terapéutico completo no sucede necesariamente por la administración de una dosis (o dosificación) y puede suceder solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad efectiva puede administrarse en una o más administraciones.
"Fibrosis" o "fibrogénesis" se refiere a una formación de tejido conectivo fibroso en exceso en un órgano o tejido, por ejemplo, en un proceso reparativo o reactivo. Esto es opuesto a la formación de tejido fibroso como un constituyente normal de un órgano o tejido. En la presente tecnología, el término "fibrosis" se usa para distinguir los procesos de cicatrización anómalos de los normales. La fibrogénesis o fibrosis es el proceso de formación de tejido fibroso generalmente por degeneración (por ejemplo, fibrosis de la pulpa) y una proliferación de fibroblastos. La formación de cicatrices es una fibrosis confluente que oblitera la arquitectura del órgano o tejido subyacente. Los ejemplos de fibrosis incluyen esclerodermia/esclerosis sistémica (fibrosis de la piel).
Con respecto al mecanismo, y sin estar ligado a la teoría, la deposición excesiva de componentes de ECM tales como fibronectina (FN) y colágeno tipo I (Col1 a 1) por fibroblastos de órganos puede conducir a fibrosis. La fibrosis de órganos es una vía final común para muchas enfermedades que resultan en insuficiencia de órganos en etapa terminal. Se contempla que las respuestas de cicatrización de la herida incontrolables, que incluyen inflamación aguda y crónica, angiogénesis, activación de células residentes y remodelación de ECM, están implicadas en la patogénesis de la fibrosis. TGF-p es una citocina fibrótica que aumenta en los órganos fibróticos y contribuye al desarrollo de fibrosis al estimular la síntesis de moléculas de e Cm , activar fibroblastos a miofibroblastos que expresan actina a de músculo liso (a-SMA) y regular negativamente las metaloproteinasas de matriz (MMP).
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a no tóxico y adecuado para la administración a un paciente, que incluye un paciente humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que no son tóxicas y son adecuadas para la administración a los pacientes. Los ejemplos no limitantes incluyen el metal alcalino, el metal alcalinotérreo y varias sales de amonio primarias, secundarias y terciarias. Cuando el éster del compuesto de Fórmula (I) incluye una porción catiónica, por ejemplo, cuando el éster incluye un éster de aminoácido, las sales del mismo pueden incluir varias sales de ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido minero. Ciertos ejemplos no limitantes de sales incluyen sales de sodio, potasio y calcio.
"Grupos de protección" se refiere a grupos funcionales bien conocidos, los cuales cuando se unen a un grupo funcional, hacen que el grupo funcional protegido resultante sea inerte a la reacción que se realizará en otras porciones de un compuesto y en la condición de reacción correspondiente, y los cuales pueden reaccionar para regenerar la funcionalidad original bajo condiciones de desprotección. El grupo de protección se selecciona para ser compatible con el resto de la molécula. Un "grupo de protección del ácido carboxílico" protege la funcionalidad carboxílica de los ácidos fenoxialquilcarboxílicos durante su síntesis. Los ejemplos no limitantes de grupos de protección del ácido carboxílico incluyen, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, alilo, benzhidrilo y tritilo. Se encuentran ejemplos adicionales de grupos de protección del ácido carboxílico en trabajos de referencia estándar tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da Ed., 1991, John Wiley & Sons y McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press. Los métodos para proteger y desproteger los ácidos carboxílicos descritos en la presente descripción pueden encontrarse en la técnica, y específicamente en Greene y Wuts, arriba, y las referencias citadas en la misma.
"Tratar" una afección médica o un paciente se refiere a realizar acciones para obtener resultados beneficiosos o deseados, que incluyen resultados clínicos. Para los propósitos de los varios aspectos y las modalidades de la presente descripción, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, reducción, alivio o mejora de una o más manifestaciones o efectos negativos de la fibrosis pulmonar, mejora en uno o más resultados clínicos, disminución del alcance de la fibrosis, retraso o ralentización de la progresión de la fibrosis, mejora, paliación, o estabilización del estado de la fibrosis y otros resultados beneficiosos descritos en la presente descripción.
En la presente descripción se proporcionan métodos que administran una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde las variables se definen como en la presente descripción. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IA):
En otra modalidad, el compuesto se administra por vía oral. En otra modalidad, el compuesto se administra como un comprimido o una cápsula. En otra modalidad, el compuesto se administra como una forma de dosificación líquida. En otra modalidad, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg/día, dividida en una, dos o tres porciones.
La eficacia de un compuesto usado en la presente descripción puede probarse mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como los ilustrados en la sección Ejemplos.
Síntesis
La síntesis y cierta actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I) se describen en la patente de Estados Unidos núm. 4,985,585. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (IA) se prepara al reaccionar un fenol de Fórmula (II):
en donde, R es un grupo de protección del ácido carboxílico, con un compuesto de Fórmula (III):
para proporcionar un compuesto de Fórmula (IC):
Los ejemplos no limitantes de grupos de protección de ácido, o grupos R, incluyen alquilo C<1>-C<6>, bencilo, benzhidrilo y tritilo, en donde el grupo bencilo, benzhidrilo o tritilo se sustituye opcionalmente con 1 a 6 grupos alquilo C<1>-C<6>, halo y/o alcoxi C<1>-C<6>. Será evidente para el experto en la técnica que puede usarse un grupo de salida diferente al grupo bromo de Fórmula (III). Los ejemplos no limitantes de otros grupos de salida incluyen cloro o tosilato.
La desprotección del ácido carboxílico protegido de Fórmula (IC) proporciona el compuesto de Fórmula (IA). Como es evidente con base en esta descripción, los compuestos de Fórmula (IC) son, en algunas modalidades útiles, de acuerdo con esta descripción. Los ejemplos no limitantes de métodos de desprotección incluyen, hidrólisis alcalina e hidrogenolisis bajo H<2>y un catalizador tales como Pd/C o Pt/C.
Las reacciones se llevan a cabo en un solvente orgánico inerte, por ejemplo y sin limitación, acetona, metiletilcetona, dietetilcetona o dimetilformamida. La reacción de desplazamiento nucleofílico puede realizarse a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de yoduro de potasio. Las reacciones se llevan a cabo durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un producto sustancial como se determina por métodos bien conocidos tales como cromatografía en capa fina y 1H-NMR. Otros compuestos usados en la presente descripción se producen siguiendo los procedimientos descritos en la presente descripción y tras la sustitución adecuada de materiales de partida, y/o siguiendo métodos bien conocidos por el experto en la técnica. Véase también la patente de Estados Unidos núm. 5,290,812.
Para compuestos usados en la presente descripción que existen en formas enantioméricas. Una resolución se realiza, por ejemplo, y sin limitación, al formar la sal diastereomérica de una base tal como (S)-(-)-1-(1-naftil)etilamina con el compuesto de ácido carboxílico correspondiente, o al separar los enantiómeros mediante el uso de cromatografía en columna quiral. Los productos intermedios de dichos compuestos, que también existen en formas enantioméricas, pueden resolverse de manera similar.
Administración y formulación
Los compuestos usados en la presente descripción pueden administrarse por vía oral, o por inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, o métodos transdérmicos. Los niveles de dosificación efectivos pueden variar ampliamente, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg al día. En una modalidad, el intervalo de dosificación diario es de 250 a 2000 mg, administrados en una, dos o tres porciones. En una modalidad, el intervalo de dosificación diario es de 100 a 500 mg, tal como 100, 200, 300, 400 o 500 mg administrados en una, dos o tres porciones. En una modalidad, el intervalo de dosificación diario es de 250 a 2000 mg, tal como 250, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750 o 2000 mg administrados en una, dos o tres porciones. En una modalidad, el intervalo de dosificación diario es de 1000 a 4000 mg, tales como 1000, 2000, 3000 o 4000 mg, administrados en una, dos o tres porciones. En otra modalidad, la dosificación es de 1000 mg dos veces al día. En otras modalidades, las dosificaciones adecuadas incluyen 1000 mg una v/d, 1000 mg dos v/d y 750 mg tres v/d.
Las cantidades reales dependerán de las circunstancias del paciente que se esté tratando. Como reconocen los expertos en la técnica, el médico responsable del tratamiento tendrá en cuenta muchos factores que modifican la acción de la sustancia activa, tales como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta y la condición del paciente, el momento de la administración, la velocidad y la vía de administración. Los expertos en la técnica pueden determinar las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de afecciones mediante el uso de pruebas de determinación de la dosificación convencionales.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, que incluye líquidos, polvos, cremas, emulsiones, píldoras, trociscos, supositorios, suspensiones, soluciones y similares. Las composiciones terapéuticas que contienen los compuestos usados en la presente descripción normalmente se formularán con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica conocida y establecida. En general, los comprimidos se forman mediante el uso de un portador tal como almidón modificado, solo o en combinación con carboximetilcelulosa (Avicel), por ejemplo, a aproximadamente un 10 % en peso. Las formulaciones se comprimen a una presión de 1000 a 3000 libras en el proceso de formación de comprimidos. Los comprimidos muestran preferentemente una dureza promedio de aproximadamente 1,5 a 8,0 kp/cm2, preferentemente de 5,0 a 7,5 kp/cm2. El tiempo de desintegración varía de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 15 o 20 minutos.
Las formulaciones para uso oral pueden proporcionarse como cápsulas de gelatina dura en donde los compuestos terapéuticamente activos usados en la presente descripción se mezclan con un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales los compuestos se mezclan con un medio oleaginoso, por ejemplo, parafina líquida o aceite de oliva. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse como suspensiones acuosas mezcladas con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido alcalino con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, monoleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de polioxietileno sorbitán. Tales suspensiones acuosas pueden contener además uno o más conservantes, por ejemplo, etil- o -n-propil-phidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, sacarosa, sacarina o ciclamato de sodio o calcio.
Las formulaciones adecuadas incluyen además formas de dosificación de liberación sostenida, tales como las descritas en las patentes de Estados Unidos 4,788,055; 4,816,264; 4,828,836; 4,834,965; 4,834,985; 4,996,047; 5,071,646; y 5,133,974.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas o preparaciones en forma sólida las cuales están previstas a convertirse poco antes del uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse al disolver el componente activo en agua y añadir colorantes, sabores, agentes estabilizadores y espesantes adecuados. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo como soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes formulatorios, tales como agentes de conservación, de humectación, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución para la constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o las suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en una forma de dosis única o multidosis. El paciente puede administrar un volumen adecuado predeterminado de la solución o la suspensión a través de un gotero o una pipeta. Un pulverizado puede administrarse por ejemplo por medio de un pulverizador de medición.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse para administración en aerosol, particularmente a las vías respiratorias e incluye la administración intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micras o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un empaque presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano), dióxido de carbono u otros gases adecuados. El aerosol puede contener convenientemente además un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una válvula medidora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina. El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o empaques tipo burbuja de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las ungüentos y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que incluyen agentes activos en una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que incluyen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que incluyen el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse para la administración como supositorios. En tal formulación, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y se solidifica.
Los compuestos usados en la presente descripción pueden formularse para la administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contengan además del ingrediente activo tales portadores como se conoce en la técnica que son apropiados.
Cuando se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración sostenida o de liberación controlada del ingrediente activo. Un tipo común de formulación de liberación controlada que puede usarse para los propósitos de la presente descripción comprende un núcleo inerte, tal como una esfera de azúcar, una primera capa, recubierta con una segunda capa interna que contiene el fármaco, y una membrana externa o una tercera capa que controla la liberación del fármaco desde la capa interna.
Los núcleos son preferentemente de un material soluble en agua o hinchable, y puede ser cualquier material que se usa convencionalmente como núcleos o cualquier otro material soluble en agua o hinchable en agua farmacéuticamente aceptable que se convierte en perlas o gránulos. Los núcleos pueden ser esferas de materiales tales como sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF), cristales de sacarosa, o esferas extruidas y secas típicamente compuestas de excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa.
El material sustancialmente insoluble en agua en la primera capa es generalmente un polímero formador de película "GI insoluble" o "GI parcialmente insoluble" (disperso o disuelto en un solvente). Como ejemplos pueden mencionarse etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, polimetacrilatos tales como copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE-30-D) y copolímeros de metacrilato de amonio tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D), y elastómeros de silicona. Por lo general, se usa un plastificante junto con el polímero. Los plastificantes ilustrativos incluyen: dibutilsebacato, propilenglicol, trietilcitrato, tributilcitrato, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media).
La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede estar compuesta por el ingrediente activo (fármaco) con o sin un polímero como un aglutinante. El aglutinante, cuando se usa, generalmente es hidrófilo pero puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Los polímeros ilustrativos que se usarán en la segunda capa que contiene el fármaco activo son polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicol tal como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y derivados del mismo, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, o cualquier otro polímero farmacéuticamente aceptable. La relación entre el fármaco y el polímero hidrófilo en la segunda capa está generalmente en el intervalo de 1:100 a 100:1 (p/p).
Los polímeros adecuados para su uso en la tercera capa, o membrana, para controlar la liberación del fármaco pueden seleccionarse de polímeros insolubles en agua o polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como, por ejemplo, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de estos, opcionalmente combinados con plastificantes, tales como aquellos mencionados anteriormente.
Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra(s) sustancia(s) con diferentes características de solubilidad, para ajustar la permeabilidad, y de esta manera la velocidad de liberación de la capa de liberación controlada. Los polímeros ilustrativos que pueden usarse como un modificador junto con, por ejemplo, la etilcelulosa incluyen: HPMC, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como ftalato de acetato de celulosa o copolímero de metacrilato de amonio y copolímero de ácido metacrílico o mezcla de estos. Los aditivos tales como sacarosa, lactosa y surfactantes de grado farmacéutico también pueden incluirse en la capa de liberación controlada, si se desea.
También se proporcionan en la presente descripción formas de dosificación unitaria de las formulaciones. En tales formas, la formulación se subdivide en dosificaciones unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo (por ejemplo, y sin limitación, un compuesto de Fórmula (I) o una sal de cada uno de estos). La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaque que contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pa.
La presente descripción, así descrita generalmente, se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a modo de ilustración y no están previstos para ser limitantes de la presente descripción.
Ejemplos
Las siguientes pruebas pueden emplearse para demostrar los efectos terapéuticamente beneficiosos de MN-001 u otro compuesto usado en la presente descripción (en conjunto "un compuesto usado en la presente descripción") en la fibrosis. En los estudios presentados en la presente descripción, se evalúan los efectos de un compuesto usado en la presente descripción sobre la fibrosis.
Ejemplo 1 El efecto de un compuesto usado en la presente descripción sobre la fibrosis se evalúain vitromediante el uso de fibroblastos humanos primarios, ex vivo mediante el uso de piel humana e in vivo en la piel de ratones tratados con TGF-p.
Materiales y métodos
Cultivo de fibroblastos primarios: Se cultivan fibroblastos primarios de la piel humana. La piel afectada clínicamente de los pacientes con sSc, un paciente con morfea y donantes sanos se usan para el cultivo de fibroblastos primarios. Se pican trozos de aproximadamente 2 cm de piel y periférica y se cultivan fibroblastos en el medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con FBS al 10 %, penicilina, estreptomicina y agente antimicótico, como se describió anteriormente. Las células se usan entre los pases 3-6.
Ensayos ex vivo en piel humana
La piel abdominal humana se obtiene a partir de una cirugía plástica correctiva. El tejido graso subcutáneo se elimina de forma uniforme y el tejido de la piel se corta en secciones de 1,5 cm x 1,5 cm. Los siguientes se inyectan por vía intradérmica: un compuesto usado en la presente descripción, un compuesto usado en la presente descripción en combinación con TGF-p (10 ng/ml) y TGF-p solo (10 ng/ml). En algunos experimentos, la piel humana se inyecta primero con TGF-p durante 48 h seguido de la administración de un compuesto usado en la presente descripción en el mismo lugar de inyección que TGF-p. Los experimentos independientes se realizan por duplicado o por triplicado. Los explantes que contienen capas epidérmicas y dérmicas completas se cultivan en una interfaz líquido aire con las capas epidérmicas y de queratina hacia arriba y expuestas al aire. El medio de cultivo se reemplaza cada dos días. Después de 1 o 2 semanas, se cosecha el tejido de la piel correspondiente a un área con un diámetro de 8 mm centrado alrededor del lugar de inyección mediante el uso de ACUPUNCH® de 8 mm desechable (Acuderm Inc., Lauderdale, Fla.). El tejido de la piel se fija en formalina al 10 % antes de la inclusión en parafina.
Experimentos de ratón in vivo
Los ratones macho CB57BL6/J se compran a The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Un compuesto usado en la presente descripción solo o en combinación con TGF-p (10 ng/ml), o TGF-p solo se inyecta por vía intradérmica en el lomo de los ratones. Los ratones se inyectan en dos lugares de piel diferentes y se sacrifican una semana después de la inyección. La piel que rodea el lugar de la inyección se cosecha y se fija en formalina al 10 % antes de la inclusión en parafina.
Medición del grosor dérmico de la piel
Se tiñen secciones de seis μm de tejidos de piel humana y de ratón incluidos en parafina con hematoxilina y eosina (H&E). En algunos experimentos, las secciones se tiñen con tricrómico de Masson, que identifica los colágenos. Las imágenes se toman en un microscopio Nikon Eclipse 800. El grosor de la dermis se mide en 6 campos aleatorios de cada sección mediante el uso del software imagen/J®.
Análisis estadístico
Todas las variables continuas se expresan como la media /- desviación estándar. Las comparaciones entre 2 grupos se prueban para significación estadística mediante el uso de la prueba t pareada o la prueba de Mann-Whitney U, según corresponda. La comparación entre 3 grupos se realiza mediante el uso de ANOVA seguido de la prueba de Bonferroni.
Ejemplo 1A
Los fibroblastos primarios obtenidos de la piel de controles sanos, pacientes con SSc o esclerodermia localizada (morfea) se tratan con un compuesto usado en la presente descripción.
Ejemplo 1B
Los miofibroblastos, fibroblastos activados que expresan a-SMA, se inducen mediante estimulación con TGF-p y juegan un papel en la fibrosis. Subsecuentemente, se examinan los efectos de un compuesto usado en la presente descripción sobre la expresión de a-SMA en fibroblastos de piel normales.
Ejemplo 1C
Los explantes de piel humana cultivados pueden usarse como un modelo de órgano para evaluar los efectos de los factores fibrogénicos y para evaluar la eficacia de inhibidores/terapias para detener la progresión de la fibrosis y potencialmente revertirla. Para evaluar la eficacia de un compuesto que se usa en la presente descripción como un agente terapéutico potencial para la fibrosis, se usa un modelo de piel humana ex vivo. Dado que TGF-p puede actuar como un factor profibrótico que juega un papel central en la fibrosis, primero se inyecta TGF-p recombinante humano por vía intradérmica para evaluar el nivel de fibrosis. La inyección de TGF-p puede aumentar el grosor dérmico de una manera dependiente de la dosis una semana después de la inyección. El efecto fibrótico de TGF-p (10 ng/ml) se resuelve en dos semanas. Los efectos basales de un compuesto usado en la presente descripción se examinan individualmente.
Ejemplo 1D
El efecto antifibrótico de un compuesto que se usa en la presente descripción se evalúa adicionalmente in vivo. Un compuesto usado en la presente descripción en combinación con TGF-p se inyecta en la piel de los ratones, y el grosor dérmico en la piel de ratón se mide con el tiempo.
Ejemplo 1E La eficacia de un compuesto usado en la presente descripción se confirma en modelos preclínicos de fibrosis: a) fibrosis dérmica inducida por bleomicina in vivo en la piel de ratón y b) fibrosis dérmica inducida por TGF-p en la piel de ratón. Un compuesto usado en la presente descripción o un compuesto control se administran al mismo tiempo que TGF-p o bleomicina o 3-4 días después de TGF-p o bleomicina. Los ratones se sacrifican una y dos semanas después del inicio de la fibrosis dérmica con TGF-p, y dos o tres semanas después de la fibrosis inducida por bleomicina. del compuesto usado en la presente descripción se administran por vía intraperitoneal. Para estos estudios, la fibrosis se evalúa por medición del grosor dérmico en secciones de piel con H&E, evaluación de los niveles de colágeno mediante tinción tricrómica de Masson.
Ejemplo 2
Modelo de ratones Tsk para esclerodermia
El contenido de colágeno y el grosor de una capa fibrosa subcutánea se miden en la piel de los ratones Tsk (Rheum. Dis. Clin. North Am. 16, 153, 1990), y se compara con los ratones de control (ratones pálidos) a las edades de 5, 10 y 20 semanas (n=6). El contenido de colágeno se determina mediante la medición de hidroxiprolina, el marcador para colágeno, mediante el uso de HPLC. El grosor de la capa fibrosa se determina mediante análisis histológico con tinción Azan seguido de la medición del área de la capa fibrosa mediante el uso de un sistema de análisis de imágenes.
Efecto de un compuesto usado en la presente descripción contra el modelo de ratones Tsk para esclerodermia
A ratones Tsk de 13 semanas de edad (n=5) se les administra por vía intraperitoneal un compuesto usado en la presente descripción, por ejemplo en una dosificación de 10 mg-100 mg/kg una vez al día, tal como 10 mg/kg una vez al día, 30 mg/kg una vez al día o 100 mg/kg una vez al día, durante 2 semanas. Cinco horas después de la administración final, se mide y compara el grado de hipertrofia de la capa fibrosa subcutánea con los valores del grupo al que se administró solución salina.
Ejemplo 3
Medición de los niveles de hidroxiprolina en el tejido fibrótico
Para cuantificar el contenido de hidroxiprolina pulmonar, las muestras de tejido (por ejemplo y sin limitación, 15-25 mg) se procesan mediante un método de hidrólisis ácida-alcalina como sigue. Las muestras de tejido se hidrolizan con ácido con 400 μL de HCl 6 N a 121 °C durante 20 minutos, y se neutralizaron con 400 μL de NaOH 4 N que contiene 10 mg/ml de carbono activado. Se añade tampón de AC (ácido acético 2,2 M/ácido cítrico 0,48 M, 400 μL) a las muestras, seguido de centrifugación para colectar el sobrenadante. Se construye una curva estándar de hidroxiprolina con diluciones seriadas de trans-4-hidroxi-L-prolina (Sigma-Aldrich) que comienzan a 16 μg/mL. Las muestras y los estándares preparados (cada uno de 400 μL) se mezclaron con 400 μL de solución de cloramina T (Wako Pure Chemical Industries) y se incubaron durante 25 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las muestras se mezclan con solución de Ehrlich (400 μL) y se calientan a 65 °C durante 20 minutos para desarrollar el color. Después de enfriar las muestras en hielo y centrifugarlas para eliminar los precipitados, se mide la densidad óptica de cada sobrenadante a 560 nm. Las concentraciones de hidroxiprolina se calculan a partir de la curva estándar de hidroxiprolina.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
- en donde: m es un número entero de 2 a 5, incluidos; n es un número entero de 3 a 8, incluidos; y X 1 y X2 representan cada uno independientemente azufre, oxígeno, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, siempre y cuando X1 y X2 no sean simultáneamente oxígeno, para su uso en un método para inhibir o tratar la esclerodermia/esclerosis sistémica en un paciente que padece de esta. 2. El compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) es de Fórmula (IA)
- 3. El compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto se administra por vía oral.
- 4. El compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto se administra como un comprimido o una cápsula.
- 5. El compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto se administra como una forma de dosificación líquida.
- 6. El compuesto para un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg/día, dividida en una, dos o tres porciones.
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