JPH021459A

JPH021459A - フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH021459A
Application number: JP1038912A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Ohashi; 大橋　光雄; Katsuya Awano; 粟野　勝也; Yoshio Tanaka; 田中　淑夫; Tetsuya Kimura; 哲也木村
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-07
Filing date: 1989-02-18
Publication date: 1990-01-05
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPH07116125B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、強力な選択的ロイコトリエン拮抗作用を有し
、喘息等のアレルギー疾患の予防及び治療に有用である
新規なフェノキシアルキルカルボン酸誘導体、その中間
原料及びそれらの製造方法に関する。

〔従来の技術〕

アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系の代謝物である
ロイコトリエン類（ロイコトリエンＣａ、Ｄ４．Ｒ４）
は、気管支喘息等の即時型アレルギー疾患の主要な原因
物質と考えられているＳ　ＲＳ−Ａ　（Ｓｌｏｗ　「ｅ
ａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｌａｎｃｅ　ｏｆａｎａｐｈｙ
ｌａｘｉｓ　）の構成成分である。

したがって、ロイコトリエン類に拮抗する薬物は、有用
な抗アレルギー剤として期待されるが、経口で有効な薬
物は少なく、現在までのところ実用化された例は報告さ
れていない。

また、本発明化合物と類似の構造を有するものとしては
特開昭５８−１８９１３７号の記載があるが、エーテル
結合の化合物であり本発明化合物のようにチオエーテル
結合を有するものではなく構造的に異なるものである。

更に、その類似化合物の生物活性は充分なものではなく
、本発明化合物に比べ、有用なものではない。

〔発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段〕

本発明者らは、ロイコトリエン類に拮抗する薬物に関し
て鋭意研究を重ねた結果、下記一般式［Ｉ］で表される
６位アセチルフェノキシアルキルカルボン酸誘導体が経
口投与において強力で選択的なロイコトリエン拮抗作用
を有することを見出し、さらに驚くべきことにモルモッ
トにおいて惹起した気道過敏を著明に抑制することを見
出し、本発明を完成（、た。

［式中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はエチル基を、ｍ
は２〜５の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘｌ及びＸ２
は同−又は相異なって、硫黄原子、酸素原子、スルフィ
ニル基又はスルフォニル基を表すが、ＸＩ　、Ｘ２は同
時に酸素原子ではない］本発明によれば、−数式［Ｉ］の化合物は以下に述べる
経路により製造することかできる。

（１）下記の一般式［Ｉａ］である化合物は、数式［Ｉ
Ｉ］の化合物に一般式［ｍ］の化合物を作用させること
により製造することができる。

［式中、Ｒ２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５の
整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘｌは硫黄原子、酸素原
子、スルフィニル基又はスルフォニル基を、Ｘ３は硫黄
原子又は酸素原子を表すが、ＸＩ　、Ｘ３は同時に酸素
原子てはない］反応は、有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン　ンエチルケトン又はジメチルホルムアミド等中で、
反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことか好ま
しい。また無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリ
ウム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加も好ましい。

［式中、Ｒ２及びｎは前述の通りであり、Ｘ３は硫黄原
子又は酸素原子を表す］［式中、ｍ及びＸｌは前述の通りであり、Ｙはハロゲン
原子を表す］（２）下記−数式［Ｉｂ］で表される化合物は、−数式
［ＴＶ］の化合物に式［Ｖ］の化合物を作用させること
により製造することができ［式中、Ｒ２はメチル基又は
エチル基を、ｍは２〜５の整数を、ｎは３〜８の整数を
、Ｘ２は硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスル
フォニル基を、Ｘ３は硫黄原子又は酸素原子を表すが、
Ｘ２、Ｘ３は同時に酸素原子ではない］反応は、有機溶媒、例えはアセトン　メチルエチルケト
ン、ンエチルケトン又はジメチルホルムアミド等中で、
反応、＠度としては室温〜溶媒還流温度で行うことが好
ましい。また無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加も好ましい
。

し１ｉ２ｔ、；１−１２＋、；目３［式中、Ｒ２、Ｘ２　ｎ及びｍは前述の通りであり、Ｙ
ｌはハロゲン原子を表す］［式中　Ｘ３は前述の通りである］（３）下記一般式［］Ｉａ］で表される化合物は、一般
式［ＶＩ］の化合物に一般式［■Ｊの化合物を作用させ
た後、保護基を除去することにより製造することができ
る。

ラム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加も好ましい。

一般式［ＶＩ］の化合物中、チオール基の保護基として
はジメチルアミノカルボニル基又はベンジル基等が挙げ
られる。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３［式中、Ｒ３は保護基を表す］Ｙ２（ＣＨ２）　ｎ　ＣＯＯＲ２［■］［式中、Ｒ２、
ｎは前記に同じ］反応は、有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン又はジメチルホルムアミド中で、反
応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことが好まし
い。また無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリ［
式中、Ｒ２及びｎは前記の通りであり、Ｙ２はハロゲン
原子を表す］（４）一般式［ｎ　ａ］で表される化合物は、また、次
の工程により製造される。一般式［ＶＩ］の化合物に下
記の一般式［■］の化合物を作用させ、一般式［ＩＸ］
とする。

Ｙ３　　（ＣＨｚ）ｎ　　　Ｙ’　　　　　　　［■］
［式中、ｎは前記の通りであり、Ｙ３及びＹ４は同−又
は相異なるハロゲン原子を表すコ［式中、Ｒ３，Ｙ４及びｎは前記の通りである］反応は、有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン　ジエチルケトン又はジメチルホルムアミド中で、反
応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことが好まし
い。ついで一般式［ＩＸ］で表される化合物にシアン化
ナトリウムもしくはシアン化カリウムを作用させること
により一般式［ＩＸａ］　とする。

［式中、Ｒ３及びｎは前記の通りである］反応は、有機
溶媒、例えばジメチルスルホキシド又はジメチルホルム
アミド中で、室温〜１００°Ｃの温度で行うことが好ま
しい。さらに一般式［ＩＸａ］で表される化合物を加水
分解後アルコールによりエステル化することにより一般
式［Ｕａ］　とする。ニトリルの加水分解は水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウム水溶液が好ましく、エステル
化はアルコール中触媒量の濃硫酸の存在下還流すること
が好ましい。

（５）下記一般式［ＩＶａ］で表される化合物は、一般
式［ＩＩａ］の化合物に一般式［■′］の化合物を作用
させることにより製造することができる。

［式中、Ｒ２、Ｙｌ、ｍ及びｎは前記に同じ］［式中、
Ｙはハロゲン原子を、ｍは２〜５のＹ−（ＣＨ２）　ｍ
　　Ｙ’　　　　　　［ＶＩ［ｌ’　］［式中、Ｙ、Ｙ
ｌ及びｎは前記の通りである］反応は、有機溶媒、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン又は
ジメチルホルムアミド中で、反応温度としては室温〜溶
媒還流温度で行うことが好ましい。また、無機塩基例え
は炭酸カリウム又は炭酸ナトリアムの存在、更にヨウ化
カリウムの添加も好ましい。

（６）一般式［ＩＴｆ］　もしくは［ＩＶ］でそれぞれ
Ｘｉ　　Ｘ２かスルフィニル基である化合物は下記の一
般式［ｍａ］、　　［ＩＶａ］で表される化合物を酸化
することにより製造される。

０　　（ＣＨ２）ｎ　　Ｃ００Ｒ２ＣＨ２Ｃ１−１２ｃＨ３［式中、Ｒ２，Ｙ、　ｍ及びｎは前記に同じ］典型的に
は、一般式［Ｉ１Ｔａコ又は［ＩＶａ］で表される化合
物に当量もしくは過剰の温和な酸化剤、例えばｍ−クロ
ル過安息香酸、過酸化水素水等をそれぞれ適当な溶媒、
例えは塩化メチレン２アルコール等中で作用させること
により製造される。

（７）一般式［ｍ］　もしくは［ＩＶ］でそれぞれＸＩ
、Ｘ２かスルフ−ニル基である化合物は一般式［Ｉ１７
ａ、］、　　［ｒＶａ］で表される化合物に２倍量もし
くはより過剰の　（６）と同様の温和な酸化剤を作用さ
せることにより製造される。

（３）一般式［Ｉ］てＲ１がメチル基又はエチル基でＸ
ｌが酸素原子又はスルフォニル基でＸ２がスルフィニル
基である化合物及び一般式［丁コでＲ１がメチル基又は
エチル基でＸｌがスルフィニル基でｘ２が酸素原子又は
スルフォニル基である化合物はそれぞれ下記の一般式［
Ｔａ−］、　　［Ｉｂ−］で表される化合物に当量もし
くは過剰の　（６）と同様の温和な酸化剤を作用させる
ことにより製造される。

［式中、Ｒ２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５の
整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘｉは酸素原子又はスル
フォニル基を表すコ［式中、Ｒ２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５の
整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘｉは酸素原子又はスル
フォニル基を表す］（９）一般式［Ｉ］てＲ１がメチル基又はエチル基てＸ
ｌが酸素原子又°はスルフォニル基でＸ２がスルフォニ
ル基である化合物及び一般式［Ｉ］でＲ１がメチル基又
はエチル基てＸｌがスルフォニル基でｘ２が酸素原子又
はスルフォニル基である化合物はそれぞれ一般式［Ｉａ
　−］、　［Ｉｂ　’］で表される化合物に２倍量もし
くはより過剰の　（６）と同様の温和な酸化剤を作用さ
せることにより製造される。

〔実施例〕

次に本発明を具体例によって説明するか、これらの例に
よって本発明が限定されるものではない。

実施例１−１４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロボキシコ
ー２−プロピルフェノキシ］醋酸エチル４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２プロピルフエ
ノキシ］酪酸エチル１．６ｇ、　　ヨウ化カリウム０．
５ｇ、炭酸カリウム１．４５ｇ及びアセトン３０ｍ１の
混合物を攪拌上加熱還流しながら、（４−（３−ブロモ
プロピルチオ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルフェニ
ル）エタノン１９ｇをアセトンＩ　Ｏｍｌに溶解した溶
液を滴下した。

攪拌下に６時間加熱還流したのち、無機物をン戸別し、
炉液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン・酢酸エチル９：１）で分離精製し、
結晶２．１　ｇ　（７２，４％）を得た。この結晶をエ
タノールから再結晶すると、無色結晶となる。融点６５
〜６６°Ｃ０元素分析値（％）　　：　Ｃ３１Ｈ４２０
７Ｓとして計算値（実測値）Ｃ：６６．６４　　（６６
，５３）Ｈ：　　７．５８　　（７，７２）実施例２〜７実施例１と同様にして表１に示した化合物を合成した。

実施例８４−［６−アセチル−，３−［２−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）エトキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル４−（６−アセチル−３−（２−クロロエトキシ）−２
−プロピルフェノキシ）酪酸エチル０６０ｇ、　　（２
−ヒドロキシ−４−メルカプト−３−プロピルフェニル
）エタノン０．５１ｇ、　　ヨウ化カリウムＱ、Ｉｇ、
炭酸カリウム０．６５ｇ及びアセトン４０ｍ１の混合物
を攪拌下に１９時間加熱還流した。冷却後、無機物を炉
別し、ン戸液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１５：１次い
で９：１）で分離精製し、褐色油として目的物０．７３
ｇ　（８２，８％）を得た。

元素分析値（％）：　Ｃ３０Ｈ４００７Ｓとして計算値
（実測値）　　Ｃ：６６．１５　　（６６，１２）Ｈ：
　　７．４０　　（７，５０）実施例９，１０実施例８と同様にして表２に示した化合物を合成した。

実施例１−１４４−［６−アセチル−３−メルカプト−２プロピルフエ
ノキシ）酪酸エチル１）　　（４−（Ｎ、　　Ｎ−ジメチルカルバモイルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノ
ン２６．６ｇ、　　４−ブロモ酪酸エチル９２、２　ｇ
　、　　ヨウ化カリウム１ｇ、炭酸カリウム２６．１ｇ
及びアセトン２００　ｍｌの混合物を攪拌下に加熱還流
した。炭酸カリウム１３ｇを９時間後及び１４時間後に
それぞれ加え、合計２９時間攪拌下加熱還流した後、無
機物をン濾過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカケ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン次いてヘンゼン
最後にベンゼン゛酢酸エチル−＝９．１にて溶出）で精
製して淡褐色結晶として４−（６−アセチル−３−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−２−プロピルフェ
ノキシ）酪酸エチル３１．５ｇ　（８４，２％）を得た
。

融点　６０〜６３°Ｃ元素分析値：　Ｃ２，８２９ＮＯ５Ｓとして計算値（実
施値）　Ｃ・６０．７４　　（６０，Ｈ）Ｈ：　　７．
３９　　（７，５８＋Ｎ　：　　３．５４　　（３３ｇ）（ｉｉ）４−（６−アセチル−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルチオ）−２−プロピルフェノキシ）酪酸エ
チルＩＯ，６ｇ、水酸化カリウム４．５ｇ及びエタノー
ル１θＯｍｌを混合し、１．５時間還流下に加熱攪拌し
た。氷水、濃塩酸を加え（ｐＨ１，）、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水９食塩水で洗浄したのち、硫酸ナト
リウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣にエタノール３０
ｍ１．濃硫酸０．５ｍｌを加え、１．５時間還流下に加
熱攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を
水洗したのち、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した
。

褐色Ｍｂ状物として４−（６−アセチル−３メルカプト
−２−プロピルフェノキシ）酪酸エチル７．８　ｇ　（
８９，７％）を得た。

−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）δ　１．０３（３Ｈｔ、
Ｊ　＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２８ＩＩ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＯ２ＣＨ２旦均）１．５７
　（２Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　、　　２
．１２（２Ｈ，ｍ、−０ＣＨ２旦−ＣＨ２Ｃ０２Ｅｔ）
２．５　　（２Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＯ２Ｅ　ｔ）　
、　　２．５７（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ０ＣＨ５）、２、ら
　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　、　　３．７８　（２Ｈ，ｔ、
　　Ｊ　＝６Ｈｚ　、　　−〇　Ｃ１−（２Ｃ）−１２
ｃｌ−１２ｃＯｚＥ　ｔ　）　、　　４．１６（２Ｈ，
Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３）。

７．１０　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ”Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｊ２３　）　　δ：１．０３（３Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２
７（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝７Ｈ２，−ＣＯ２ＣＨ２旦印）。

１．５７　（２Ｈ，ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　
、　　１．８（４Ｈ，ｍ、−０ＣＩ−＋２ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＯ２Ｅ　ｔ）。

２．３９　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃ０２Ｅ　ｔ）、２．５
７　（３Ｈ。

ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、２．７０　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）　、　　３．７５　（２Ｈ，ｍ、　　−０
ＣＨ２（ＣＨ２）　’３ＣＱ２Ｅ　ｔ）、４．１４　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３）、７．１０　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝ＢＨｚ。

■■ 実施例１２゜５−（６−アセチル−３−メルカプト−２−プロピルフ
ェノキシ）ペンタン酸エチル実施例１１と同様にして褐
色油状物として定量的に目的物を得た。

実施例１３゜６−（６−アセチル−３−メルカプト−２−プロピルフ
ェノキシ）ヘキサン酸エチル実施例１１と同様にして褐色油状物として収実施例１４
゜７−（６−アセチル−３−メルカプト−２−プロビルフ
ェノキシ）へブタン酸エチル（ｉ）　　（４−（Ｎ、　
　Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−プロピルフェニル）エタノン５．８ｇ、　　１．６
−ジプロモヘキサン２５ｇ、ヨウ化カリウム１ｇ、炭酸
カリウム５．７ｇ及びアセトン４０ｍ１の混合物を還流
下に加熱攪拌した。炭酸カリウム２．９ｇを９，５時間
後、２０時間後及び３０．５時間後にそれぞれ加え計４
１時間還流した。冷却後無機物を濾過し、溶媒を減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘンゼン：ヘキサン＝１・１次いでベンゼン：酢酸エチ
ル＝９　：　１）で精製して褐色油状物として７．３ｇ
　（７９，７％）の（２−（６−ブロモヘキシルオキシ
）−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−３−
プロピルフェニル）エタノンを得た。

−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！：＋　）　δ：０．９９（３
Ｈｔ、Ｊ　＝７Ｈ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２
〜１、３　　ＣＩＤＨ，ｍ、　　−Ｃ１−１２ｃＨ２０
１−１３及び−〇（３Ｈ，ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、２．７０
　（２Ｈ，ｍ。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　　、　　３．０８　（６Ｈ，
ｓ、　　−Ｎ（ＣＨ３）２　）、３．３５　（２Ｈ，ｔ
、　　Ｊ＝ｆ３Ｈｚ。

ＣＨ２Ｂｒ）、　　　３．７７（２Ｈ，ｔ、　　　　Ｊ
＝６Ｈｚ。

０ＣＨ２（ＣＨ２）　ｓ　　Ｂ　ｒ）　、　　７．３０
　（２Ｈ，ｍ。

（１１）シアン化ナトリウム０．８９ｇをジメチルスル
ホキシド２０ｍ１中に加え約５０°Ｃまて加温し２、（
１−（６−ブロモヘキシルオキシ）−４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルチオ）−３−プロピルフェニル）エ
タノン７．３ｇをジメチルスルホキシド４０ｍ１に溶解
した溶液を約５０〜６０°Ｃで攪拌下に滴下した。さら
に１５分間９０°Ｃに反応させた後、氷水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン：酢酸エチル−９：１次いで７・３）で
精製して褐色油状物として４Ｈ１ｇ　（６８，６％）の
７−（６−アセチルー：３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルチオ）−２−プロピルフェノキシ）へブタンニ
トリルを得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｊ！　３　）　　δ　：０．９９
（３ト（Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３）　、　　ｌ、３〜２０（ＩＱＨ，ｍ、−ＣＨ２Ｃ８
２ＣＨ３及び−０ＣＨ２ＣＨ２印２（レー（（１）ＣＨ
２ＣＮ）　、　　２．３６　（２Ｈｍ、　　−０ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）２．５９　（３
Ｈ，Ｓ、　　−ＣＯＣＨ３）　、　２．８口近（２Ｈ，
ｍ、　　−ＣＨ２Ｃ１−（２ＣＨ３）　、　　３．０８
　（６Ｈｓ、　　（ＣＨ３）　２　ＮＣＯ３−）　、　
　３．７７　（２Ｈｔ　、　　Ｊ　＝　６　Ｈｚ　、　
　−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、
７．３２　（２Ｈ，ｓ（ｉｉｉ）　　７−（６−アセチル−３−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルチオ）−２−プロピルフェノキシ）
へブタンニトリル４４ｇ、水酸化カリウム１．９ｇ、エ
タノール３０ｍ１の混合物を１５時間還流下に加熱攪拌
した後減圧濃縮した。残渣に氷水１次いで濃塩酸を加え
酸性とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮
して褐色油状物３．７ｇを得た。

前記褐色油状物２．０　ｇ　、水酸化カリウム２．０ｇ
、水２０ｍ１の混合物を３時間還流下に加熱攪拌した後
減圧濃縮した。残渣に氷水次いで濃塩酸を加え酸性とし
酢酸エチルにて抽出した。

有機層を水洗次いで硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧
濃縮した。残渣に濃硫酸０．５ｍｌエタノール２０ｍ１
を加えさらに１．５時間還流した。

氷水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水及び食塩水
で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した
。褐色ＭｌＪ状物として１．８　ｇ　（７８，＝１％）
の７−（６−アセチル−３−メルカプト−２−プロピル
フェノキシ）へブタン酸エチルを得た。

−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．Ｇ２（３Ｈｔ、　
　Ｊ＝７Ｈｚ、　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、　　１．
２６（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
：］）１．２〜２．０　　（ＩＯＨ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３及び−ＱＣ）−１２ｃ独立ル見世止Ｃ１−１２Ｃ
■Ｅｔ）、２．３（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅ　ｔ）
、２．５７　（３Ｈｓ、Ｃ０ＣＨ５）、２．６付近（２
Ｈ，ｍ９月２ＣＨ２Ｃ）−（３）、３．７２　（２Ｈ１
ｔ、Ｊ６Ｈｚ、　　−ＣＨ２（ＣＨ２）　ｓ　　ＣＱ！
Ｅ　ｔ）　、　　１．１２（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ　＝７Ｈ
ｚ、−Ｃ：ＱｌＩＣｆ−１ｚＣＨ３）７旧（１１（、ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ実施例１５９−（６−アセチル−３−メルカプト−２−プロピルフ
ェノキシ）ノナン酸エチル実施例１４と同様にして褐色油状物として総収率６７．
３％で目的物を得た。

−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｈ　）δ：　１．０３　（３Ｈ
。

ｔ、　　Ｊ　＝７Ｈｚ、　−Ｃ）−１２ｃ８２ｃＨ３）
　、　１．２６　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　−Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３）　、　　１．２〜２．０　　（１４
Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−０ＣＨ２旦川卯２
９川朗２見楡旦匝ＣＨ２Ｃ■Ｅｔ）２．３０　（２Ｈ，
ｔ、Ｊ　＝７Ｈ２，−ＣＨ２ＣＯ２Ｅ　ｔ）　、　２．
５８　（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ０ＣＨ５）　、　２．６０付
近（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　、　３．７
２　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、−０ＣＨ２（ＣＨ２）７　Ｃ０２Ｅｔ
）、４．１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＯ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）　、　７、Ｏｆ　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ。

［Ｉ［６−アセチル−３−［３（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロ
ピルチオ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル４−（６−アセチル−３−メルカプト−２プロピルフエ
ノキシ）酪酸エチル２．０　ｇ、　　（４−（３−ブロ
モプロピルチオ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルフェ
ニル）エタノン２．０ｇ。

ヨウ化カリウム０．５ｇ、炭酸カリウム１．７ｇ及びア
セトン４０ｍ１の混合物を還流下に９時間加熱攪拌した
。冷却後無機物を炉別し、滑液を濃縮して残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ＝（ベンゼン・酢酸エチル
＝９　：　１）で分離精製し、黄色油として目的物１．
８　ｇ　（５［Ｉ，８％）を得た。

元素分析値（％）：　Ｃ３＋　ＨＪ２０ｓ　Ｓ２として
計算値（実測値）　　Ｃ：　６４．７８　（６Ｌ　６６
）Ｈ：　　７．３６　（７，３８１実施例１７〜２２実施例１６と同様にして表３に示した化合物を合成した
。

実施例２３４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル。

４−（６−アセチル−３−メルカプト−２プロピルフエ
ノキシ）酪酸エチル１．７　ｇ、　　（４−（３−ブロ
モプロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルフェニ
ル）エタノン１．７ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇ、炭酸
カリウム１．４５ｇ及びアセトン４０ｍ１の混合物を還
流下に７．５時間加熱攪拌した。氷水、濃塩酸を加え酢
酸エチルで抽出した。水洗後、芒硝で乾燥、減圧濃縮し
て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝９　：　１）で分離精製し、淡黄色結
晶として目的物２．０８ｇ　（７１，０％）を得た。融
点８７−８８℃。

元素分析値（％）・Ｃ：ｎ　ＨＩ＋２０７３として計算
値（実測値）　　Ｃ：　６６、６４　（６６、８５）Ｈ
：　　７．５８　　（７，５６）実施例２４実施例２３と同様にして表・１に示した化合物を合成し
た。

実施例３１４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェニルスルフィニル）プロ
ポキシ］−２−プロピルフェノキシ」醋酸エチル４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル１，２ｇを塩化
メチレン４０ｍ１に溶解し、氷水浴下にｍ−クロロ過安
息香酸０５１ｇを加え、同温で２時間攪拌した。有機層
を冷却した炭酸カリウム水溶液で２回、次いで飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン、酢酸
エチル−１１）で精製して無色結晶として目的物０．７
８ｇ　（６３，２％）を得た。

融点７４〜７６°Ｃ元素分析値（％）：Ｃ３１Ｈ４，０８Ｓとして計算値（
実測値）　　Ｃ：　６４．１８（６１１，７８）Ｈ：　
　７．３７　　（７，４３）実施例３２４−［６−アセチル−，３−［：３−　（・１−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルスルホニル
）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル１．３ｇを塩化
メチレン・１０ｍ１に溶解し、氷水浴下にｍ−クロロ過
安息香酸１０５ｇを加え、同温で１時間攪拌した後、さ
らに室温で３時間攪拌した。有機層を冷却した炭酸カリ
ウム水溶液で２回、次いて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン、酢酸エチル−９：１次い
で７：３）で精製して無色結晶として目的物０．９７ｇ
　（７１）、６％）を得た。

融点７７〜７９°Ｃ元素分析値　Ｃ３１Ｈ４□ＯｏＳとして計算値（実測値
）　　Ｃ：　６３．０３　（６３，ＩＩ）Ｈ：　　７．
１７　　（７，１９）Ｈニア、２２（７，２４）実施例３３４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル２．１ｇをエタ
ノール１０ｍ１に溶解し、水酸化ナトリウム０．２６ｇ
を水１０ｍ１に溶解した溶液を加えた。湯浴上で５分間
加熱した後、氷水を加え冷却、塩酸を加え酸性とし酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エタノール：塩化メチレン＝３　：　＋ＯＯ）
で分離精製して無色結晶として目的物１．３　ｇ　（６
５，２％）を得た。融点７９〜８１°Ｃ０元素分析値（
％）：Ｃ２９Ｈ３８０７Ｓとして計算値（実測値）Ｃ：
　６５．６４　（６５，８＋）実施例３４〜６４実施例３３と同様にして表５に示した化合物を合成した
。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３実施例６７［４−（３−ブロモプロピルスフイニル］−２ヒドロキ
シ−３−プロピルフェニル］エタノン実施例３１と同様
にして淡黄色油状物として目的物を収率５５．２％で得
た。

マススペクトルｍ／　ｚ　：３４６（Ｍ＋）、　　３４
ＨＭ”　＋２）実施例６８［４−（３−ブロモプロピルスルフォニル］−２ヒト０
キシ−３−プロピルフェニル］エタノン実施例３２と同
様にして黄色油状物として目的物を収率６３．４％で得
た。

マススペクトルｍ／ｚ：３６２（〜＋”　）、　　３６
４（Ｍ”　＋２）実施例６９〜７１実施例１６及び３１と同様にして表６に示した化合物を
合成した。

ＣＨ２Ｃｌ−１２ｃＨ＋実施例６５４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロビルスルフ
ィニルコー２−プロピルフェノキシ酪酸エチル実施例３１と同様にして淡黄色４１」状物として目的物
を収率８１．０％で得た。

元素分析値（％）：　Ｃ３＋Ｈ４２０８Ｓとして計算値
（実測値）　Ｃ：　６４．７８　　（６４，７６）Ｈ：
　７．３７　（７，３８）実施例６６４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロビルスルフ
ォニルコー２−プロピルフェノキシ酪酸エチル実施例３１と同様にして淡黄色油状物として目的物を収
率５８４％で得た。

元素分析値（％）・Ｃ３１Ｈ，２０，ｓとして計算値（
実測値）Ｃ・６３．０３　　（６３，１４）Ｈ：　７．
１７　（７，１９）〔発明の効果〕実験例１２モルモット気道挟窄抑制試験体重４５０ｇ前
後の雄性ハートレー（Ｉｌａ＋１ｌｅｙ）系モルモット
をベンドパルビタール・ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ　（
腹腔内）で麻酔し、気道内圧の変化をコンツエットーレ
スラー変法（ＫｏｎｚｅｌｌＲｏｓ＋ｌｅ＋；　１．　
ｔｌａｒｖｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　１．　Ｐｈａ＋ｍａ
ｃｏｌＳｌｅｌｈｏｄ、　　９．　１４７−１５５．　
１９８３）　　に従って測定した。

気道挟窄反応は、ロイコトリエンＤ４　（３μｇ／ｋｇ
）を在外頚静脈に挿入したカニユーレより投与すること
により惹起した。なお、ロイコトリエンＤ４投与に先立
ち、動物にはインドメタシン及びプロプラノロールを静
脈内投与した。

被験化合物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ロイコト
リエンＤ４段与２時間前に経口投与した。実験結果を表
７に示した。

本発明は、モルモットの摘出回腸もしくは気管平滑筋標
本において強力なロイコトリエンＤ４拮抗作用を示し、
更に経口投与により低用量で気道挟窄抑制効果を示した
。

以上の成績から明らかなように、本発明化合物はロイコ
トリエン類か原因である疾病、例えば気管支喘息、目、
鼻及び胃腸のアレルギー性疾患やアレルギー性皮膚炎、
更に循環障害等の治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１は水素原子、メチル基又はエチル基を、
ｍは２〜５の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾１及び
Ｘ＾２は同一又は相異なって、硫黄原子、酸素原子、ス
ルフィニル基又はスルフォニル基を表すが、Ｘ＾１、Ｘ
＾２は同時に酸素原子ではない］で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体又はそ
れらのアルカリ塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、ｎは３〜８
の整数を、Ｘ＾３は硫黄原子又は酸素原子を表す］で表される化合物に下記一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］［式中、ｍは２〜５の整数を、Ｙはハロゲン原子を、Ｘ
＾１は硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルフ
ォニル基を表すが、Ｘ＾３が酸素原子の場合はＸ＾１は
酸素原子ではない］で表される化合物を作用させること
を特徴とする、下記一般式［ I ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５
の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾１は硫黄原子、酸
素原子、スルフィニル基又はスルフォニル基を、Ｘ＾３
は硫黄原子又は酸素原子を表すが、Ｘ＾１、Ｘ＾３は同
時に酸素原子ではない］で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造
方法。（３）一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、Ｙ＾１はハ
ロゲン原子を、ｍは２〜５の整数を、ｎは３〜８の整数
を、Ｘ＾２は硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又は
スルフォニル基を表す］で表される化合物に下記一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］［式中、Ｘ＾３は硫黄原子又は酸素原子を表すが、Ｘ＾
２が酸素原子の場合はＸ＾３は酸素原子ではない］で表される化合物を作用させることを特徴とする下記一
般式［ I ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｂ］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５
の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾２は硫黄原子、酸
素原子、スルフィニル基又はスルフォニル基を、Ｘ＾３
は硫黄原子又は酸素原子を表すが、Ｘ＾２、Ｘ＾３は同
時に酸素原子ではない］で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造
方法。（４）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］［式中、Ｒ＾３は保護基を表す］で表される化合物に下記一般式［VII］Ｙ＾２−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＾２［VII］［式中
、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、Ｙ＾２はハロゲン
原子を、ｎは３〜８の整数を表す］で表される化合物を
作用させた後、保護基を除去することを特徴とする、一
般式［IIａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIａ］［式中、Ｒ＾２、ｎは前記に同じ］で表される化合物の製造方法。（５）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］［式中、Ｒ＾３は保護基を表す］で表される化合物に下記一般式［VIII］Ｙ＾３−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ＾４［VIII］［式中、Ｙ＾３及びＹ＾４は同一又は相異なるハロゲン
原子を、ｎは３〜８の整数を表す］で表される化合物を作用させ一般式［IX］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IX］［式中、Ｒ＾３、Ｙ＾４、ｎは前記に同じ］とした後、
シアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウムによりシ
アノ化することにより一般式［IXａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IXａ］とし、更に加水分解後アルコールによりエステル化及び
保護基を除去することを特徴とする、一般式［IIａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIａ］［式中、Ｒ＾２、ｎは前記に同じ］で表される化合物の製造方法。（６）一般式［IIａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIａ］［式中、Ｒ＾２、ｎは前記に同じ］で表される化合物に下記一般式［VIII′］Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ＾１［VIII′］［式中、Ｙ及びＹ＾１は同一または相異なるハロゲン原
子を、ｍは２〜５の整数を表す］で表される化合物を作
用させることを特徴とする、一般式［IVａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVａ］［式中、Ｒ＾２、Ｙ＾１、ｍ及びｎは前記に同じ］で表
される化合物の製造方法（７）一般式［IVａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVａ］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、Ｙ＾１はハ
ロゲン原子を、ｍは２〜５の整数を、ｎは３〜８の整数
を表す］で表される化合物を酸化することを特徴とする、一般式
［IV］でＸ＾２はスルフィニル基又はスルフォニル基で
ある化合物の製造方法。（８）一般式［IIIａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIIａ］［式中、Ｙはハロゲン原子を、ｍは２〜５の整数を表す
］で表される化合物を酸化することを特徴とする、一般式
［III］でＸ＾１がスルフィニル基又はスルフォニル基
である化合物の製造方法。（９）一般式［ I ａ′］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ′］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５
の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾４は酸素原子又は
スルフォニル基を表す］で表される化合物を酸化することを特徴とする、一般式
［ I ］で、Ｒ＿２はメチル基又はエチル基、Ｘ＾１が
酸素原子又はスルフォニル基、Ｘ＾２がスルフィニル基
又はスルフォニル基である化合物の製造方法。（１０）一般式［ I ｂ′］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｂ′］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５
の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾４は酸素原子又は
スルフォニル基を表す］で表される化合物を酸化することを特徴とする、一般式
［ I ］で、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基、Ｘ＾１が
スルフィニル基又はスルフォニル基、Ｘ＾２が酸素原子
又はスルフォニル基である化合物の製造方法。（１１）一般式［ I ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］［式中、Ｒ＾２はメチル基又はエチル基を、ｍは２〜５
の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾１及びＸ＾３は同
一又は相異なって、硫黄原子、酸素原子、スルフィニル
基又はスルフォニル基を表すが、Ｘ＾１、Ｘ＾３は同時
に酸素原子ではない］で表される化合物を加水分解することを特徴とする、一
般式［ I ］で、Ｒ＾１が水素原子である化合物の製造
方法。（１２）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１は水素原子、メチル基又はエチル基を、
ｍは２〜５の整数を、ｎは３〜８の整数を、Ｘ＾１及び
Ｘ＾２は同一又は相異なって、硫黄原子、酸素原子、ス
ルフィニル基又はスルフォニル基を表すが、Ｘ＾１、Ｘ
＾２は同時に酸素原子でない］で表される化合物又はその塩の少なくとも１種以上を有
効成分とする抗アレルギー剤。