JPH0420917B2

JPH0420917B2 -

Info

Publication number: JPH0420917B2
Application number: JP5105483A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Irikura; Seigo Suzue; Hideo Ookubo; Katsuya Awano
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-03-26
Filing date: 1983-03-26
Publication date: 1992-04-07
Also published as: JPS59175491A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血小板凝集阻止活性を有する新規で有
用なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，
５，６，７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジン誘導体、その製造方法及びそれを有
効成分として含有する医薬品に関する。近年、血栓性疾患や動脈硬化症などの成因やそ
れらの予防に血小板やアラキドン酸代謝物が重要
な役割を演じている事が認識されるに至り、合理
的で有用な阻止剤の開発が大いに期待されてい
る。本発明者等は血小板凝集阻止活性を有する化合
物を求めて鋭意研究を重ねた結果、これまでに知
られている阻止薬とは基本構造を異にした式
〔〕で示される新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリジン及び４，５，６，７−テトラヒドロピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体が極めて強力
な凝集阻止活性を有することを発見した。〔式中R¹は水素、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニルメチル基又は
カルボキシメチル基、R²、R³、R⁴はそれぞれ独
立して水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、水酸基、低級アルカノイ
ルオキシ基又は

【式】（式中R⁵は水素又は低級アルキル基及びR⁶は水素、低級アルキル基
低級アルカノイル基又はベンゾイル基を示す）、
Ａは−CO−又は−CH（OH）−及びＺは水素、低
級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す〕本発明化合物は例えば脳循環系障害、動脈系疾
患、血栓症、心疾患、局所貧血性発作、片頭痛、
ガン及び糖尿患者の血管系合併症等の予防および
治療に有用である。本発明化合物は人または動物にそのままもしく
は自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤
等と混合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤、坐剤、散剤、シロツプ剤等と
して経口的もしくは非経口的に投与することがで
きる。本発明によると、一般式〔〕の化合物に〔式中R¹、Ｚは前記に同じ〕一般式〔〕のカルボン酸又はその反応性誘導
体を作用させて一般式〔〕でＡが−CO−である化
合物〔〕を製造することができる。〔式中R¹、R²、R³、R⁴、Ｚは前記に同じ〕カルボン酸の反応性誘導体としては例えば酸ハ
ライド、好ましくは酸クロラド、酸無水物、無機
あるいは有機混合無水物等が挙げられる。更にウ
イルスマイヤー試薬例えば酸アミドとオキシ塩化
燐の混合試薬等も含まれる。典型的な製造方法としては一般式〔〕の化合
物を無溶媒又は適当な溶媒例えばフリーデルクラ
フト反応において一般に良く使用されている溶媒
中で、一般式〔〕の反応性誘導体、好ましくは
酸クロライドを塩化アルミニウム、硫酸、燐酸等
の触媒の存在下、又は非存在下に室温から200℃
ぐらいの温度範囲で反応させる。特に簡便には無
溶媒で一般式〔〕の化合物とその１〜３倍モル
の一般式〔〕の化合物の酸クロライドを混合
し、120〜160°に加熱することにより製造するこ
とができる。更に一般式の〔〕の化合物から常法に従つて
還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウム等を作用させて一般式〔〕
でＡが−CH（OH）−である化合物〔〕を製造
することができる。〔式中R¹、R²、R³、R⁴、Ｚは前記に同じ〕本発明化合物の内一般式〔〕の化合物の或る
ものは１〜２個の偏光中心を有しているが、本発
明はこれらの個々の光学的異性体またはラセミ体
又はこれらの混合物としての化合物をも包含す
る。また、一般式〔〕でR²がニトロ基を示す化
合物〔〕〔式中R¹、Ａ、Ｚは前記に同じ、R⁸、R⁹はそれ
れぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル
基、低級アルコキシ基を示す〕は常法に従つて選択還元例えばアルコール類中で
水素気流中触媒例えばパラジウム−炭素の存在下
で接触還元することにより一般式〔〕でR²が

【式】でR⁵、R⁶が水素である化合物〔〕〔式中R¹、R⁸、R⁹、Ａ、Ｚは前記に同じ〕を製造することができる。更に一般式〔〕の化合物は常法に従つてアル
キル化剤例えばヨー化メチル、ヨー化エチル、臭
化ブチル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸等の硫酸エステル、メチルトシ
レート、エチルトシレート等の芳香族スルホン酸
エステル等を適当な条件で作用さすことにより一
般式〔）でR²が

【式】でR⁵は低級アルキル、R⁶は水素又はR⁵と同じ基の一般式〔〕
の化合物を製造することができる。〔式中R¹、R⁸、R⁹、Ａ、Ｚは前記に同じ、R¹⁰は
低級アルキル基、R¹¹は水素又はR¹²と同じ基を
示す〕更にまた必要ならば一般式〔〕の化合物〔式中R¹、R⁸、R⁹、R¹¹、Ａ、Ｚは前記に同じ〕
を常法に従つてアシル化剤例えばアセチルクロラ
イド、イソプロピオニルクロライド、無水酢酸等
の低級脂肪酸の反応性誘導体と反応させることに
より一般式〔〕の化合物に誘導することができ
る。〔式中R¹、R⁸、R⁹、R¹¹、Ａ、Ｚは前記に同じ
R¹²は低級アシル基を示す〕本発明の酸付加塩は例えば本発明の遊離塩基を
適当な溶媒中で常法に従つて所望の酸を反応させ
ることにより製造できる。次に実施例により本発明化合物の製造方法を具
体的に説明する。実施例１２−イソプロピル−３−（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの製造２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン３ｇにｐ−ニトロベンゾイルクロライド５ｇ
を加え撹拌下150〜160℃で３時間加熱する。冷却
御、10％水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え、粘
性の反応性をこすると結晶化する。これを取
し、乾燥後、ヘキサン−ベンゼンより再結晶する
と、融点150〜151℃、４ｇ（収率70％）の目的物
が得られる。元素分析値（％）：C₁₇H₁₅N₃Oとし
て、計算値（実測値）：Ｃ、66.01（66.12）；Ｈ、
4.89（4.85）；Ｎ、13.59（13.32）。実施例２３−（ｐ−アミノベンゾイル）−２−イソプロピ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの製造実施例１によつて得られた、２−イソプロピル
−３−（ｐ−ニトロベンゾイル）ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジン３ｇをエタノール70ml及び酢酸
５mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.6ｇを加え
水素常圧、室温で水素添加（1hr）を行う。触媒
を去後、溶媒を減圧留去し、残渣をベンゼンよ
り再結晶すると、融点170〜172℃の目的物2.5ｇ
（収率92％）が得られる。元素分析値（％）：
C₁₇H₁₇N₃Oとして、計算値（実測値）：Ｃ、73.09
（73.12）；Ｈ、6.13（6.02）；Ｎ、15.04（15.07）。実施例３３−（ｐ−ベンゾイルアミノベンゾイル）−２−
イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
の製造実施例２によつて得られた３−（ｐ−アミノベ
ンゾイル）−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリジン２ｇ、トリエチルアミン0.7ｇを
ベンゼン10mlに溶解し、冷却しながらベンゾイル
クロライド１ｇをベンゼン５mlに溶解した溶液を
加える。室温で30分間撹拌後、減圧濃縮、残渣に
水を加え撹拌すると結晶が得られる。この結晶を
取、乾燥後、メタノールより再結晶すると、融
点211〜213℃の目的物２ｇ（73％）が得られる。
元素分析値（％）：C₂₄H₁₉N₃O₂として、計算値
（実測値）：Ｃ、75.17（75.07）；Ｈ、5.52（5.43）；
Ｎ、10.96（10.94）。実施例 4a、4b ２−イソプロピル−３−（ｐ−メチルアミノ及
びジメチルアミノベンゾイル）ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンの製造実施例２によつて得られた３−（ｐ−アミノベ
ンゾイル）−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリジン３ｇ、ヨー化メチル1.3ｇ、炭酸
ナトリウム1.7ｇを水36ml及びエタノール60mlに
溶解する。これを５時間加熱還流後、減圧濃縮、
残渣をクロロホルムにて抽出、水洗する。溶媒を
留去し、シリカゲルカラム（塩化メチレン：酢酸
エチル＝４：１）にて分離する。先にジメチル
体、次いでモノメチル体が流出してくる。これら
をさらにベンゼン−ヘキサンにて再結晶すると、
ジメチル体（4b）１ｇ（収率30％）、融点151〜
152℃、モノメチル体（4a）0.8ｇ（収率25％）、
融点136〜138℃の目的物が得られる。ジメチル体
の元素分析値（％）：C₁₉H₂₁N₃Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、74.24（74.28）；Ｈ、6.89（6.87）；
Ｎ、13.67（13.67）。モノメチル体の元素分析値（％）C₁₉H₁₉N₃O
として、計算値（実測値）：Ｃ、73.69（73.83）；
Ｈ、6.53（6.48）；Ｎ、14.33（14.44）。実施例５２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラハ
イドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの製造２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン92.5ｇをエタノール200mlに溶解し、10％パ
ラジウム炭素17ｇを加える。オートクレーブ中、
水素10気圧50〜70℃で水素添加（2hr）後、触媒
を去し、減圧濃縮、残渣を蒸留すると沸点108
〜111℃／10mmHgの目的物87ｇ（91％）を得る。実施例６３−（ｐ−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−
２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンの製造３−（ｐ−クロルベンゾイル）−２−イソプロピ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン2.5ｇをメタ
ノール50mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２
ｇを徐々に加える。２時間室温で撹拌後、減圧濃
縮、残渣をベンゼン抽出し、ベンゼン層をよく水
洗する。溶媒を留去し、ヘキサン−ベンゼンにて
再結晶すると融点113〜114℃の目的物2.4ｇ（収
率95％）を得る。元素分析値（％）
C₁₇H₁₇ON₂Clとして、計算値（実測値）；Ｃ、
67.88（67.67）；Ｈ、5.70（5.58）；Ｎ、9.31（9.25）
。実施例７２−エトキシカルボニルメチルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンの製造１−アミノピリジニウムアイオダイド14ｇに炭
酸カリウム26.2ｇ、水165ml、β−ケトグルタル
酸ジエチル20ｇを加え、80℃にて２時間撹拌す
る。冷却後、エチルエーテルにて抽出、水洗、減
圧濃縮する。ヘキサンにて再結晶すると融点76〜
77℃の３−エトキシカルボニル−２−エトキシカ
ルボニルメチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
8.3ｇ（収率47％）が得られる。元素分析値（％）
C₁₄H₁₆N₂O₄として、計算値（実測値）：Ｃ、
60.86（60.93）；Ｈ、5.84（5.83）；Ｎ、10.14
（10.06）。これに10％水酸化ナトリウム溶液83mlを加え70
℃で３時間撹拌後、濃塩酸にて酸性にすると沈殿
が生成するのでこれを取し、乾燥すると、融点
207〜209℃の３−カルボキシ−２−カルボキシメ
チルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン5.8ｇ（収
率88％）が得られる。元素分析値（％）：
C₁₀H₈O₄N₂として計算値（実測値）；Ｃ、54.55
（54.79）；Ｈ、3.66（3.63）；Ｎ、12.72（12.74）。得られたカルボン酸体をエタノール80ml、濃硫
酸５mlの溶液に加え３時間加熱還流する。減圧濃
縮し、クロロホルム100mlを加えよく水洗後、芒
硝にて乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラム（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）に
て分離すると油状物質として4.5ｇ（収率84％）
の目的物が得られる。マス分析：ｍ／e204（M⁺）。以下実施例１〜７に記載の方法と同様にして次
の化合物を製造した。

【表】

【表】＊：数字はそれぞれ相当する実施例と同様に
して製造したことを示す。
＊＊：Ａ＝ヘキサン、Ｂ：ヘキサン−ベンゼン
、Ｃ＝ベンゼン−エタノール、Ｄ＝エタノール、Ｅ＝ベ
ンゼン、Ｆ＝エタノール水、
Ｇ＝酢酸エチル、Ｈ＝メタノール。
＊＊＊：ｐ−アセトキシベンゾイルクロライドを
用いて実施例１と同様に処理後、苛性ソーダー水溶液で
加水分解して製造した。
次に本発明化合物の有用性を試験例により説明
する。試験例１血小板凝集阻止作用（in vitro）本発明のピラゾロピリジン誘導体のin vitroに
おける血小板凝集阻止作用をウサギPRP（多血小
板血漿）を用いて測定した。ウサギの血小板凝集に対する阻止作用ウサギ（2.5〜3.5Kg、日本白色在来種、雄性）
の股動脈から、3.8％クエン酸ソーダ１容を添加
した注射筒により血液９容を採取し、800r.p.m.
で遠心し、上清をPRPとして分離し、10℃に保
存して使用した。血小板凝集阻止の試験は
SIENCO社のアグリゴメーター（Ｄ−Ｐ 247E）
を用いて行つた。被検化合物は全て１％アラビアゴムに10mg／ml
になるように懸濁調製し、原液とした。それ以降
の稀釈は生理食塩液により行つた。また、被検化
合物とPRPとのインキユベーシヨン時間は３分
とした。凝集素アラキドン酸（Sigma社、90％）
のインキユベーシヨン・セル内の最終濃度は
10^-4Mを用いた。

【表】

【表】実施例28の化合物は７×10^-10ｇ／mlという低
濃度で完全にアラキドン酸惹起の凝集を抑制し
た。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式［］で示されるピラゾロピリジ
ン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩［式中R¹は水素、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニルメチル基又は
カルボキシメチル基、R²、R³、R⁴はそれぞれ独
立して水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、水酸基、低級アルカノイ
ルオキシ基又は【式】（式中R⁵は水素又は低級アルキル基及びR⁶は水
素、低級アルキル基、低級アルカノイル基又はベ
ンゾイル基を示す）、Ａは−CO−又は−CH
（OH）−及びＺは水素、低級アルコキシ基又は低
級アルキル基を示す］。２下記一般式［］の化合物［式中R¹、Ｚは前記に同じ］に下記一般式［］のカルボン酸［式中R²、R³、R⁴は前記に同じ］又はその反応性誘導体を作用させることを特徴
とする一般式［］の化合物及びその酸付加塩の
製造方法［式中R¹、R²、R³、R⁴、Ｚは前記に同じ］。３下記一般式［］の化合物［式中R¹、R²、R³、R⁴、Ｚは前記に同じ］を還元することを特徴とする一般式［］の化合
物及びその酸付加塩の製造方法［式中R¹、R²、R³、R⁴、Ｚは前記に同じ］。４下記一般式［］の化合物［式中R¹、Ａ、Ｚは前記に同じ、R⁸、R⁹はそれ
ぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基を示す］を還元することを特徴とする下記一般式［］の化合物［式中R⁸、R⁹、Ａ、Ｚは前記に同じ］及びその酸付加塩の製造方法。５下記一般式［］の化合物［式中R⁸、R⁹、Ａ、Ｚは前記に同じ］にアルキル化剤を作用することを特徴とする一般
式［］の化合物［式中R¹、R⁸、R⁹、Ａ、Ｚは前記に同じ、R¹⁰は
低級アルキル基、R¹¹は水素又はR¹⁰と同じ基を
示す］及びその酸付加塩の製造方法。６下記一般式［］の化合物にアシル化剤を作
用することを特徴とする下記一般式［］の化合
物の製造方法［式中R¹、R⁸、R⁹、R¹¹、Ａ、Ｚは前記に同じ］［式中R¹、R⁸、R⁹、R¹¹、Ａ、Ｚは前記に同じ、
R¹²は低級アシル基を示す］。