JPS6212233B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規なセロトニンの誘導体、その製
造方法および医薬配合物における活性成分として
のその用途に関するものである。 現在まで、非常に数多くの生理学的、薬学的な
らびに化学的研究がセロトニンにたいしてなさ
れ、さもなければ５―ヒドロキシ―トリプタミン
（以下、「5HT」と略称する。）として知られ、と
くにこの活素的アミンの生理学的役割の説明を試
みることが意図されてきた。とくに、数多くの病
理学的条件は、それらにより、中でもセロトニン
の代謝における不規則性によりそれ自身で示して
おり、その不規則性は、たとえば、漿液または脳
脊髄液中のセロトニンの減少により、あるいは逆
に増加によりそれ自身を証明している。 上記研究は、すでに数多くのセロトニンの置換
誘導体の製造法を見出している。これらの生成物
のうちで二つのグルシド性誘導体だけが記載され
ている。 これらの誘導体の一つは、つぎの式を有するＯ
―〔β―Ｄ―グルコピラノミル〕セロトニンであ
る。 〓〓〓〓〓
この化合物は、セロトニンに比して水にたいす
る溶解度が増加するが、さもなければ、セロトニ
ンのＯ―エーテルの公知薬学的性質に極めて類似
した薬学的性質を有している。 セロトニンの他の公知グルシド性誘導体は、つ
ぎの式を有するセロトニンＮ―グルコサイドであ
る。 この化合物の興味は、通常の温度でも水溶液中
でそれが５―HTおよびＤ―グルコースで加水分
解しやすいという理由により限られている。 しかしながら、本発明によれば、一致して、か
つ、同時に安定で、水溶性で、かつ、強力な還元
剤であり、しかも酸化剤の作用にたいして低い感
度を有するセロトニンのグルシド性誘導体がえら
れることが見出された。 本発明による化合物は、セロトニン中の第一級
アミン基の水素の少なくとも１個が１―デゾキシ
―２―ケト糖で置換されているセロトニンとして
生成する。とくに、本発明は（グルシド性基がそ
の開環型の場合）つぎの式を有する化合物に関す
るものである。 （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、またｎはＲがヒドロキシル基の場
合は整数１，２または３のうちの０または一つで
あるか、Ｒが水素原子の場合は整数１，２または
３のうちの一つである。） 本発明による好ましい化合物は、Ｒがヒドロキ
シル基の場合にｎが整数２または３のうちの一つ
であるか、あるいはＲが水素原子の場合にｎが整
数３であるような化合物である。 セロトニンと一般式 RCH2―（CHOH）o+1―CHO （ただし、式中、Ｒおよびｎは前記定義のとお
りである。） を有する相当するアルドースとを反応させる新規
化合物の本発明による製造方法は、セロトニンの
１―アミノ―１―デゾキシ―２―ケトースＮ―置
換誘導体の前記反応物からの直接生成またはセロ
トニンから、恐らく最初は前記反応物から前記１
―アミノ―２―ケトソＮ―置換化合物に同様に誘
導された相当するＮ―置換アルドシルアミンの異
性化を行うに適当な条件下で、反応物またはこの
ようにしてえられた反応生成物の間での陽子供与
体の導入を特徴とするものである。 前記条件は、とくに「アマドリ転位」と称され
る反応すなわち、このようにしてえられたアルド
シルアミンの１―アミノ―１―デゾキシ―２―ケ
トースの異性化を行なえる条件下で、アルドース
を第一級アミンと反応させるような方法が用いら
れる。これらの反応条件もアマドリ型反応と称さ
れ、とくに「Methods in Carbohydrate
Chemistry」Vol.2，Academic Press，N.
Y.1963，第99頁に記載されている。 本発明方法を行なう好ましい方法としては反応
は酸触媒の存在下に行なわれる。この酸触媒は、
とくに水溶液にたいして約3.5〜約5.5の間にある
PHを与えうるに充分な酸性を有するものの中から
選ばれる。同様に、使用する媒体が水性の場合に
は、このPHがえられる量が使用される。酸として
は、上記条件を満たすものであれば、いかなる有
機酸、鉱酸または酸反応塩も使用できる。セロト
ニン自身は、最初このような酸―反応塩に変えら
れる。 〓〓〓〓〓
好ましくは、反応は、水の存在下では相当する
アルドシルアミンの加水分解の恐れがあるので、
反応物にたいして不活性である無水溶媒媒体中で
行なわれる。 有利には、反応は、メタノール、エタノール、
プロパノールのような無水アルコール性媒体中
で、あるいはある種の他の溶媒、たとえばジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ
ル中で行なわれる。 一般的にいえば、使用される酸の量は、たとえ
ば、汎用指示紙を反応媒体で湿潤させ、ついで、
このようにして湿潤した紙に水滴を与えることに
より極めて容易に計算できる。無水媒体中で使用
される酸の量は、指示紙に加えられる水滴が約
3.5〜約5.5の間にあるPH値を示す場合には適正で
ある。 他の陽子供与体、たとえば、エチルマロネー
ト、２，４―ペンタンジオン、フエニルアセト
ン、ジフエニルメタンまたはマロン酸のような活
性メチレン基（＝Ｃ―CH2―Ｃ＝）を含有する化
合物を、触媒量の第二級アミンの存在下に不活性
溶媒中で使用することも可能である。 あらゆる場合に、反応は常温ないし溶媒の還流
温度の間の温度、とくに後者の温度で行なわれ
る。 一般的にいえば、前記文献に記載されている条
件下、または「Advance in Carbohydrate
Chemistry」Vol.10，Acad.Press 1965，p169に
「アマドリ転位」という題名でジヨン、イー、ホ
ツジによりなされた章に記載された条件下で操作
できることが見出された。たとえばセロトニンお
よびＤ―グルコースのようなアルドースに適用さ
れると、上記反応条件は、使用したアルドースに
相当するケトースから誘導されるグルシド性セロ
トニン誘導体を生成する。たとえば、セロトニン
とＤ―グルコースとの間の反応は、つぎの化学反
応式で説明される。 中性媒体中で行なわれる同一反応は、不安定で
はあるが上記式の公知化合物を生ずる。 しかして、陽子供与体の存在は、本発明方法に
おいて基本的な重要性を有している。 原理的には、最も雑多な鉱酸または有機酸また
は５―HTの酸塩が使用できるとはいえ、好まし
く使用される酸または塩は、セロトニンを同時に
安定にし、とくにアルデヒドの存在下に５―HT
〓〓〓〓〓
の一般式 （ただし、式中、ｎおよびＲは前記定義のとお
りである。） を有するテトラヒドロノルハルマン誘導体への部
分転位の危険にたいして安定にするものである。
上記条件をすべて満すとくに有利な酸はシユウ酸
である。したがつて、セロトニンは、第一段階で
はそのシユウ酸塩に転位される。 一般的にいえば、ポリカルボン酸、とくにジカ
ルボン酸またはトリカルボン酸を用いることによ
り同一結果がえられる。これらのポリカルボン酸
の好ましい代表例としては、酒石酸、マレイン
酸、リンゴ酸、クエン酸などがある。あらゆる場
合に、これらのポリカルボン酸を使用すると、え
られる生成物は実質的にテトラヒドロノルハルマ
ンの誘導体を含まない。あらゆる場合に、他の
酸、たとえば塩酸のような鉱酸が使用されると、
その物理的性質、たとえば溶媒中のその溶解度を
忘れずに生成し、問題の誘導体の性質とは全体的
に異なるテトラヒドロノルハルマンの誘導体を容
易に分離できることは注目に値する。自然に、セ
ロトニンの相当する塩の溶液を同様に使用でき
る。 本発明により主として使用されるアルドースと
しては、つぎのものが挙げられる。すなわち、グ
リセロース、トレオース、エリトロース、リボー
ス、アラビノース、キシロース、リキソース、グ
ロース、イドース、グルコース、マンノース、ガ
ラクトース、タロース、アロース、アルトロー
ス、ラムノース、フコースおよびエピラムノース
である（これはＤ―系列およびＤ―系列化合物の
両者に属するこれらの各々に関連する。）。したが
つて、２―炭素位置の配置のみが異なるα―位異
性糖は、同一の最終生成物を生ずる。 本発明による化合物は、顕著な還元力を有して
いる。とくに、これらは、誘導される糖か、つぎ
の試薬に影響を受けないとはいえ、テイルマンス
試薬、すなわち２，６―ジクロロフエノール―イ
ンドフエノール〔H.V.Euler，H.Hasselguist，
H.Wahlstam，Arkiv S.Kemi，12，85（1957）〕
を還元する。そのテイルマンス試薬にたいする還
元力は、通常、アスコルビン酸と同等もしくはこ
れより大である。 本発明による生成物は、優れた薬理的ならびに
治療的性質を有している。とくに、その顕著な還
元力のために、これらは、セロトニンの代謝に含
まれる薬剤の一つであるモノアミンオキシダーゼ
（MAO）により僅かに酸化されるだけである。か
くして、これらは、セロトニンがあまりに速く代
謝される傾向がある場合に生体内のセロトニンの
量を一定に保つために用いられる。本発明による
生成物は、これらが接触する場合に、照射された
細胞に関してマイトジエン効果（分裂促進効果も
しくは分裂誘発効果ともいう）を有する。従つ
て、これらは照射保護剤としても有効である。 さらに、この化合物は、セロトニンにより誘起
される血小板凝集を抑制する。その血小板にたい
する抗凝集性の事実から、血栓症、とくに動脈血
栓症の治療における使用を考察できる。 さらに、これらは、血小板中のセロトニンの結
合を阻げるので、よく知られている衝撃の治療に
おけるその価値は、血液中のセロトニンの遊離に
より伴なわれる。 本発明の他の特徴は、以下の説明、とくに本発
明による化合物の製造ならびにその薬理的および
物理化学的性質から明らかになるであろう。 実施例 １ １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプト
アミノ）Ｄ―フラクトース（または１―デゾキ
シ―１―（〔（５―ヒドロキシ―３―インドリ
ル）〕―２―エチルアミノ）Ｄ―フラクトー
ス）のシユウ酸塩の製造。 40mlの無水エタノール中の0.532ｇ（0.002モ
ル）のシユウ酸セロトニンエステルおよび0.360
ｇ（0.002モル）の無水Ｄ―グルコース（両者と
もセントルイスのシグマ、カンパニー社製）を60
分間還流に供した。常温に冷却後、淡黄色の物質
が沈澱し、これを過分離した。60mlの無水酢酸
エチルを添加すると、生成物の主要部分が沈澱
し、過後0.225ｇの白色ないし淡黄色微結晶性
粉末をえたが、このものは熱エタノールから、必
要により無水酢酸エチルを添加したものから再結
晶法により精製できる。 〓〓〓〓〓
生成物のシユウ酸塩（式ａまたはｂの）の
性質は、つぎのとおりである。 融点 98〜102℃〔α〕２０ Ｄ−14゜（Ｃ＝１、水）
（141CM型のパーキンエルマー電子偏光計） 塩基は、とくに水酸化カルシウムにより中和す
ることによりあるいはアンバーライトまたは同様
な型のカチオン交換樹脂を通すことにより容易に
えられる。 溶解度 １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプト
アミノ）Ｄ―フラクトースは、水に易容性であ
り、エタノールには徐々に溶解し、酢酸エチル、
エチルエーテルおよびアセトンには不溶である。 安定性 １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプト
アミノ）Ｄ―フラクトースは、水溶液中で安定で
ある。シユウ酸塩は、変旋光を起さない。 実施例 ２ 同一条件下で、下表の左欄に列挙したセロトニ
ンの誘導体を製造した。反応物として使用した
糖、生成物の融点およびテ眷ルマンス試薬により
測定した還元力は、下表のとおりである。
造方法および医薬配合物における活性成分として
のその用途に関するものである。 現在まで、非常に数多くの生理学的、薬学的な
らびに化学的研究がセロトニンにたいしてなさ
れ、さもなければ５―ヒドロキシ―トリプタミン
（以下、「5HT」と略称する。）として知られ、と
くにこの活素的アミンの生理学的役割の説明を試
みることが意図されてきた。とくに、数多くの病
理学的条件は、それらにより、中でもセロトニン
の代謝における不規則性によりそれ自身で示して
おり、その不規則性は、たとえば、漿液または脳
脊髄液中のセロトニンの減少により、あるいは逆
に増加によりそれ自身を証明している。 上記研究は、すでに数多くのセロトニンの置換
誘導体の製造法を見出している。これらの生成物
のうちで二つのグルシド性誘導体だけが記載され
ている。 これらの誘導体の一つは、つぎの式を有するＯ
―〔β―Ｄ―グルコピラノミル〕セロトニンであ
る。 〓〓〓〓〓
この化合物は、セロトニンに比して水にたいす
る溶解度が増加するが、さもなければ、セロトニ
ンのＯ―エーテルの公知薬学的性質に極めて類似
した薬学的性質を有している。 セロトニンの他の公知グルシド性誘導体は、つ
ぎの式を有するセロトニンＮ―グルコサイドであ
る。 この化合物の興味は、通常の温度でも水溶液中
でそれが５―HTおよびＤ―グルコースで加水分
解しやすいという理由により限られている。 しかしながら、本発明によれば、一致して、か
つ、同時に安定で、水溶性で、かつ、強力な還元
剤であり、しかも酸化剤の作用にたいして低い感
度を有するセロトニンのグルシド性誘導体がえら
れることが見出された。 本発明による化合物は、セロトニン中の第一級
アミン基の水素の少なくとも１個が１―デゾキシ
―２―ケト糖で置換されているセロトニンとして
生成する。とくに、本発明は（グルシド性基がそ
の開環型の場合）つぎの式を有する化合物に関す
るものである。 （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、またｎはＲがヒドロキシル基の場
合は整数１，２または３のうちの０または一つで
あるか、Ｒが水素原子の場合は整数１，２または
３のうちの一つである。） 本発明による好ましい化合物は、Ｒがヒドロキ
シル基の場合にｎが整数２または３のうちの一つ
であるか、あるいはＲが水素原子の場合にｎが整
数３であるような化合物である。 セロトニンと一般式 RCH2―（CHOH）o+1―CHO （ただし、式中、Ｒおよびｎは前記定義のとお
りである。） を有する相当するアルドースとを反応させる新規
化合物の本発明による製造方法は、セロトニンの
１―アミノ―１―デゾキシ―２―ケトースＮ―置
換誘導体の前記反応物からの直接生成またはセロ
トニンから、恐らく最初は前記反応物から前記１
―アミノ―２―ケトソＮ―置換化合物に同様に誘
導された相当するＮ―置換アルドシルアミンの異
性化を行うに適当な条件下で、反応物またはこの
ようにしてえられた反応生成物の間での陽子供与
体の導入を特徴とするものである。 前記条件は、とくに「アマドリ転位」と称され
る反応すなわち、このようにしてえられたアルド
シルアミンの１―アミノ―１―デゾキシ―２―ケ
トースの異性化を行なえる条件下で、アルドース
を第一級アミンと反応させるような方法が用いら
れる。これらの反応条件もアマドリ型反応と称さ
れ、とくに「Methods in Carbohydrate
Chemistry」Vol.2，Academic Press，N.
Y.1963，第99頁に記載されている。 本発明方法を行なう好ましい方法としては反応
は酸触媒の存在下に行なわれる。この酸触媒は、
とくに水溶液にたいして約3.5〜約5.5の間にある
PHを与えうるに充分な酸性を有するものの中から
選ばれる。同様に、使用する媒体が水性の場合に
は、このPHがえられる量が使用される。酸として
は、上記条件を満たすものであれば、いかなる有
機酸、鉱酸または酸反応塩も使用できる。セロト
ニン自身は、最初このような酸―反応塩に変えら
れる。 〓〓〓〓〓
好ましくは、反応は、水の存在下では相当する
アルドシルアミンの加水分解の恐れがあるので、
反応物にたいして不活性である無水溶媒媒体中で
行なわれる。 有利には、反応は、メタノール、エタノール、
プロパノールのような無水アルコール性媒体中
で、あるいはある種の他の溶媒、たとえばジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ
ル中で行なわれる。 一般的にいえば、使用される酸の量は、たとえ
ば、汎用指示紙を反応媒体で湿潤させ、ついで、
このようにして湿潤した紙に水滴を与えることに
より極めて容易に計算できる。無水媒体中で使用
される酸の量は、指示紙に加えられる水滴が約
3.5〜約5.5の間にあるPH値を示す場合には適正で
ある。 他の陽子供与体、たとえば、エチルマロネー
ト、２，４―ペンタンジオン、フエニルアセト
ン、ジフエニルメタンまたはマロン酸のような活
性メチレン基（＝Ｃ―CH2―Ｃ＝）を含有する化
合物を、触媒量の第二級アミンの存在下に不活性
溶媒中で使用することも可能である。 あらゆる場合に、反応は常温ないし溶媒の還流
温度の間の温度、とくに後者の温度で行なわれ
る。 一般的にいえば、前記文献に記載されている条
件下、または「Advance in Carbohydrate
Chemistry」Vol.10，Acad.Press 1965，p169に
「アマドリ転位」という題名でジヨン、イー、ホ
ツジによりなされた章に記載された条件下で操作
できることが見出された。たとえばセロトニンお
よびＤ―グルコースのようなアルドースに適用さ
れると、上記反応条件は、使用したアルドースに
相当するケトースから誘導されるグルシド性セロ
トニン誘導体を生成する。たとえば、セロトニン
とＤ―グルコースとの間の反応は、つぎの化学反
応式で説明される。 中性媒体中で行なわれる同一反応は、不安定で
はあるが上記式の公知化合物を生ずる。 しかして、陽子供与体の存在は、本発明方法に
おいて基本的な重要性を有している。 原理的には、最も雑多な鉱酸または有機酸また
は５―HTの酸塩が使用できるとはいえ、好まし
く使用される酸または塩は、セロトニンを同時に
安定にし、とくにアルデヒドの存在下に５―HT
〓〓〓〓〓
の一般式 （ただし、式中、ｎおよびＲは前記定義のとお
りである。） を有するテトラヒドロノルハルマン誘導体への部
分転位の危険にたいして安定にするものである。
上記条件をすべて満すとくに有利な酸はシユウ酸
である。したがつて、セロトニンは、第一段階で
はそのシユウ酸塩に転位される。 一般的にいえば、ポリカルボン酸、とくにジカ
ルボン酸またはトリカルボン酸を用いることによ
り同一結果がえられる。これらのポリカルボン酸
の好ましい代表例としては、酒石酸、マレイン
酸、リンゴ酸、クエン酸などがある。あらゆる場
合に、これらのポリカルボン酸を使用すると、え
られる生成物は実質的にテトラヒドロノルハルマ
ンの誘導体を含まない。あらゆる場合に、他の
酸、たとえば塩酸のような鉱酸が使用されると、
その物理的性質、たとえば溶媒中のその溶解度を
忘れずに生成し、問題の誘導体の性質とは全体的
に異なるテトラヒドロノルハルマンの誘導体を容
易に分離できることは注目に値する。自然に、セ
ロトニンの相当する塩の溶液を同様に使用でき
る。 本発明により主として使用されるアルドースと
しては、つぎのものが挙げられる。すなわち、グ
リセロース、トレオース、エリトロース、リボー
ス、アラビノース、キシロース、リキソース、グ
ロース、イドース、グルコース、マンノース、ガ
ラクトース、タロース、アロース、アルトロー
ス、ラムノース、フコースおよびエピラムノース
である（これはＤ―系列およびＤ―系列化合物の
両者に属するこれらの各々に関連する。）。したが
つて、２―炭素位置の配置のみが異なるα―位異
性糖は、同一の最終生成物を生ずる。 本発明による化合物は、顕著な還元力を有して
いる。とくに、これらは、誘導される糖か、つぎ
の試薬に影響を受けないとはいえ、テイルマンス
試薬、すなわち２，６―ジクロロフエノール―イ
ンドフエノール〔H.V.Euler，H.Hasselguist，
H.Wahlstam，Arkiv S.Kemi，12，85（1957）〕
を還元する。そのテイルマンス試薬にたいする還
元力は、通常、アスコルビン酸と同等もしくはこ
れより大である。 本発明による生成物は、優れた薬理的ならびに
治療的性質を有している。とくに、その顕著な還
元力のために、これらは、セロトニンの代謝に含
まれる薬剤の一つであるモノアミンオキシダーゼ
（MAO）により僅かに酸化されるだけである。か
くして、これらは、セロトニンがあまりに速く代
謝される傾向がある場合に生体内のセロトニンの
量を一定に保つために用いられる。本発明による
生成物は、これらが接触する場合に、照射された
細胞に関してマイトジエン効果（分裂促進効果も
しくは分裂誘発効果ともいう）を有する。従つ
て、これらは照射保護剤としても有効である。 さらに、この化合物は、セロトニンにより誘起
される血小板凝集を抑制する。その血小板にたい
する抗凝集性の事実から、血栓症、とくに動脈血
栓症の治療における使用を考察できる。 さらに、これらは、血小板中のセロトニンの結
合を阻げるので、よく知られている衝撃の治療に
おけるその価値は、血液中のセロトニンの遊離に
より伴なわれる。 本発明の他の特徴は、以下の説明、とくに本発
明による化合物の製造ならびにその薬理的および
物理化学的性質から明らかになるであろう。 実施例 １ １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプト
アミノ）Ｄ―フラクトース（または１―デゾキ
シ―１―（〔（５―ヒドロキシ―３―インドリ
ル）〕―２―エチルアミノ）Ｄ―フラクトー
ス）のシユウ酸塩の製造。 40mlの無水エタノール中の0.532ｇ（0.002モ
ル）のシユウ酸セロトニンエステルおよび0.360
ｇ（0.002モル）の無水Ｄ―グルコース（両者と
もセントルイスのシグマ、カンパニー社製）を60
分間還流に供した。常温に冷却後、淡黄色の物質
が沈澱し、これを過分離した。60mlの無水酢酸
エチルを添加すると、生成物の主要部分が沈澱
し、過後0.225ｇの白色ないし淡黄色微結晶性
粉末をえたが、このものは熱エタノールから、必
要により無水酢酸エチルを添加したものから再結
晶法により精製できる。 〓〓〓〓〓
生成物のシユウ酸塩（式ａまたはｂの）の
性質は、つぎのとおりである。 融点 98〜102℃〔α〕２０ Ｄ−14゜（Ｃ＝１、水）
（141CM型のパーキンエルマー電子偏光計） 塩基は、とくに水酸化カルシウムにより中和す
ることによりあるいはアンバーライトまたは同様
な型のカチオン交換樹脂を通すことにより容易に
えられる。 溶解度 １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプト
アミノ）Ｄ―フラクトースは、水に易容性であ
り、エタノールには徐々に溶解し、酢酸エチル、
エチルエーテルおよびアセトンには不溶である。 安定性 １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプト
アミノ）Ｄ―フラクトースは、水溶液中で安定で
ある。シユウ酸塩は、変旋光を起さない。 実施例 ２ 同一条件下で、下表の左欄に列挙したセロトニ
ンの誘導体を製造した。反応物として使用した
糖、生成物の融点およびテ眷ルマンス試薬により
測定した還元力は、下表のとおりである。
【表】
ラクトース
使用した糖は、それぞれつぎの式を有するもの
である。
使用した糖は、それぞれつぎの式を有するもの
である。
【式】
【式】
【式】
つぎに記す１―デゾキシ―１―（５―ヒドロキ
シトリプトアミノ）Ｄ―フラクトースについて行
なわれた薬理的研究の結果は、上記定義のように
新規化合物のこの類の化合物の性質の代表的なも
のである。 薬理的研究 薬理的試験を、１―デゾキシ―１―（５―ヒド
ロキシトリプトアミノ）Ｄ―フラクトースのシユ
ウ酸塩（以下、「５―HTF」と略称し、「フラク
トセロトニン」という。）および比較生成物とし
てのセロトニンのシユウ酸塩（５―HT）とにつ
いて行なつた。 モノアミンオキシダーゼ（MAO）にたいする
挙動 (1) ラツトの脳のMAO： 任意に飼育され、約100〜150ｇを計量したアル
ビノラツトを断頭術により供した。脳を取出し、
氷で冷却した0.25Mのシユークロースの溶液中
で、（POTTER―ELVEHJEM型の）ホモジナイ
〓〓〓〓〓
ザーを用いて均質化した。このようにしてえられ
た脳均質物は、0.25Mのシユークロースで15％
（重量／容量）に希釈し、また、このようにして
えられた懸濁物をMAO源として使用した。 ラツトの脳均質化物のMAO活性は、物質とし
て５―HTおよび５―HTFを用いて通常の圧力式
ワーブルグ（WARBURG）法により評価した。 ５―HTおよび５―HTFの酸化性脱アミノ化の
間の酸素吸収は、酵素活性のインデツクスとして
用いた。反応混合物は66mMのリン酸塩緩衝液
（PH7.4）、10mMの５―HTまたは５―HTFを含有
し、均質物の割合は新らしい組織の100mgに相当
した。酵素系を酸素のガス相下に27℃で２時間ふ
化させた。酸素の吸収に関する読みは、30分間に
行なつた。えられた結果は、図面に示されてお
り、これは、フラクトセロトニン含有媒体（曲線
Ａ）およびセロトニン含有媒体（曲線Ｂ）により
分で表わされる時間（横軸）の関数としてミクロ
リツトル（縦軸）で吸収された酸素の量を与える
（曲線Ａ）。 この曲線を検討することにより５―HTFの存
在下にMAOにより酸素の消費は、５―HTの存在
下におけるよりも重要性が低く、すなわち、５―
HTFは５―HTよりもMAOにより代謝されやす
さが低いといえる。 (2) MAOラツト肝臓： 動物群の中で飼育されたアルビノラツトを断頭
術により供した。肝臓を取出し、冷却した0.25M
のシユークロースの溶液中で、PTTER―
ELVEHJEMホモジナイザーの使用により均質化
した。均質物をシユークロースの0.25M溶液で10
％（重量／容量）に希釈し、冷凍した遠心分離器
中で20分間750ｇを遠心分離した。残渣を除去し
たのち、大量の液（750ｇ）を冷却しながら30分
間15000ｇに遠心分離し、残渣（糸粒体状フラク
シヨン）を0.25Mのシユークロース溶液中に分散
1.30分間で15000ｇに再分離した。残渣を0.25M
のシユークロースの溶液に懸濁させて10％（重
量／容量）の糸粒体状物をえた。 ５―HTまたは５―HTFにたいするMAOの活
性は、パーマー法（Biochem.Pharmacol.，15，
1497（1966））により測定した。えられた供試混
合物は、0.5mlのリン酸塩緩衝液、PH7.4で0.1M、
0.2mlの糸粒体状物、５―HTおよび５―HTFの
種々の濃度（1.25〜15mM）および水を加えて全
量で1.0mlである。反応は基質の添加により開始
した。試験管を37℃で30分間培養した。比較の試
験管は、基質以外の全成分を含有し、これは、反
応が1.0mlの10％トリクロロ酢酸の添加により中
断されたときに加えられた。試験管を遠心分離器
にかけ、適当な予め決められた分別フラクシヨン
を、コーデンフライド―ヴアイスバツハ―クラー
ク法（J.Biol.Chem.，915，（337）（1955））によ
りセロトニン活性を評価するために用いた。 結 果 基質の濃度および基質の特殊性の効果。 1.25〜15mMの５―HTまたは５―HTFの濃度
を用いると、曲線は、ミカエリス型の古典的な動
力学（酵素反応の）に相当する双曲線を有する物
質の活性に関するものがえられた。それ自身公知
である方法で決定されたミカエリス定数（Km）
は、５―HTFにたいしては５―HTの場合よりも
0.5倍高く、これは５―HTFのMAOにたいする親
和性が５―HTの場合より低いことを示す。同時
にMAOは５―HTFよりも５―HTを容易に代謝
することを認めうる。えられた結果を、下表に示
す。
シトリプトアミノ）Ｄ―フラクトースについて行
なわれた薬理的研究の結果は、上記定義のように
新規化合物のこの類の化合物の性質の代表的なも
のである。 薬理的研究 薬理的試験を、１―デゾキシ―１―（５―ヒド
ロキシトリプトアミノ）Ｄ―フラクトースのシユ
ウ酸塩（以下、「５―HTF」と略称し、「フラク
トセロトニン」という。）および比較生成物とし
てのセロトニンのシユウ酸塩（５―HT）とにつ
いて行なつた。 モノアミンオキシダーゼ（MAO）にたいする
挙動 (1) ラツトの脳のMAO： 任意に飼育され、約100〜150ｇを計量したアル
ビノラツトを断頭術により供した。脳を取出し、
氷で冷却した0.25Mのシユークロースの溶液中
で、（POTTER―ELVEHJEM型の）ホモジナイ
〓〓〓〓〓
ザーを用いて均質化した。このようにしてえられ
た脳均質物は、0.25Mのシユークロースで15％
（重量／容量）に希釈し、また、このようにして
えられた懸濁物をMAO源として使用した。 ラツトの脳均質化物のMAO活性は、物質とし
て５―HTおよび５―HTFを用いて通常の圧力式
ワーブルグ（WARBURG）法により評価した。 ５―HTおよび５―HTFの酸化性脱アミノ化の
間の酸素吸収は、酵素活性のインデツクスとして
用いた。反応混合物は66mMのリン酸塩緩衝液
（PH7.4）、10mMの５―HTまたは５―HTFを含有
し、均質物の割合は新らしい組織の100mgに相当
した。酵素系を酸素のガス相下に27℃で２時間ふ
化させた。酸素の吸収に関する読みは、30分間に
行なつた。えられた結果は、図面に示されてお
り、これは、フラクトセロトニン含有媒体（曲線
Ａ）およびセロトニン含有媒体（曲線Ｂ）により
分で表わされる時間（横軸）の関数としてミクロ
リツトル（縦軸）で吸収された酸素の量を与える
（曲線Ａ）。 この曲線を検討することにより５―HTFの存
在下にMAOにより酸素の消費は、５―HTの存在
下におけるよりも重要性が低く、すなわち、５―
HTFは５―HTよりもMAOにより代謝されやす
さが低いといえる。 (2) MAOラツト肝臓： 動物群の中で飼育されたアルビノラツトを断頭
術により供した。肝臓を取出し、冷却した0.25M
のシユークロースの溶液中で、PTTER―
ELVEHJEMホモジナイザーの使用により均質化
した。均質物をシユークロースの0.25M溶液で10
％（重量／容量）に希釈し、冷凍した遠心分離器
中で20分間750ｇを遠心分離した。残渣を除去し
たのち、大量の液（750ｇ）を冷却しながら30分
間15000ｇに遠心分離し、残渣（糸粒体状フラク
シヨン）を0.25Mのシユークロース溶液中に分散
1.30分間で15000ｇに再分離した。残渣を0.25M
のシユークロースの溶液に懸濁させて10％（重
量／容量）の糸粒体状物をえた。 ５―HTまたは５―HTFにたいするMAOの活
性は、パーマー法（Biochem.Pharmacol.，15，
1497（1966））により測定した。えられた供試混
合物は、0.5mlのリン酸塩緩衝液、PH7.4で0.1M、
0.2mlの糸粒体状物、５―HTおよび５―HTFの
種々の濃度（1.25〜15mM）および水を加えて全
量で1.0mlである。反応は基質の添加により開始
した。試験管を37℃で30分間培養した。比較の試
験管は、基質以外の全成分を含有し、これは、反
応が1.0mlの10％トリクロロ酢酸の添加により中
断されたときに加えられた。試験管を遠心分離器
にかけ、適当な予め決められた分別フラクシヨン
を、コーデンフライド―ヴアイスバツハ―クラー
ク法（J.Biol.Chem.，915，（337）（1955））によ
りセロトニン活性を評価するために用いた。 結 果 基質の濃度および基質の特殊性の効果。 1.25〜15mMの５―HTまたは５―HTFの濃度
を用いると、曲線は、ミカエリス型の古典的な動
力学（酵素反応の）に相当する双曲線を有する物
質の活性に関するものがえられた。それ自身公知
である方法で決定されたミカエリス定数（Km）
は、５―HTFにたいしては５―HTの場合よりも
0.5倍高く、これは５―HTFのMAOにたいする親
和性が５―HTの場合より低いことを示す。同時
にMAOは５―HTFよりも５―HTを容易に代謝
することを認めうる。えられた結果を、下表に示
す。
【表】
〓〓〓〓〓
最後に、５―HTFは、ラツトの子宮にたいす
る作用が５―HT自身の場合より100分の１も低
く及ぶことは注目される。 セロトニン自身の活性と同様に、５―HTFの
この活性は、メチルセルギドにより抑制される。 上記に示される試験は、必然的に、生体内で効
果を奏するものの代表例と考えられる条件下で、
５―HTFが５―HTよりもとくに酸化性媒体中で
代謝性が明らかに低い、という事実を証明してい
るものである。従つて、５―HTFは、セロトニ
ンの過度の酸化代謝を働かせる疾患の全ての治寮
において、セロトニンの有用な代替物を構成しう
る。すなわち、５―HTFはセロトニンの過度の
酸化代謝を克服するための生体内（in vivo）セ
ロトニン量の制御剤として有用である。 血小板凝集に関する試験管試験 フラクトセロトニンを、ブリストル／ハミルト
ン（カナダ）型の凝集計中で血小板を多く含んだ
血漿について試験した。この装置は、自動記録計
の助けにより光度測定により血小板凝集を検出で
きる。血小板を多く含んだ血漿は、一般に不透明
である。血小板の凝集が起こると血漿の透明度は
増大する。従つて、血漿を通過する光線の透過増
大度合を測定することによつて、血小板凝集を促
進する化合物の凝集効率を測定でき、またその逆
として凝集抑制剤の効力も判定できる。 (1) ５―HTFのみの作用 高クエン酸処理した抗凝固剤上に集められた血
液からPH6.5の血小板に富む血漿（PRP）を得、
これを３×108血小板／mlの濃度に調節した。 上記血漿PRP0.3mlにPH7.4のミカエリス緩衝液
（STAGO社、フランス）90マイクロリツトルを
加え、37℃で２分間撹拌した。これに４×10-3モ
ルの濃度の５―HTFの溶液を加えて、種々の最
終濃度について上記凝集計で透明度を測定した。 ５―HTFが10-4モルの最終濃度では透明度が
増し、血小板の凝集が生じていたが、10-5モル以
下、特に10-6モル又は10-7モルの最終濃度では出
発PRPと同等の不透明度で凝集は生じなかつた。 (2) ５―HTの作用 ５―HTFに変えた以外は、上記(1)と同一条件
下で操作して透明度を測定した。５―HTの10-5
モルの最終濃度で透明度がピークとなり、10-6モ
ル、10-7モルの最終濃度でも血小板の凝集が生じ
ており、強力な血小板凝集作用を示した。 (3) ５―HTFにより生ずる血小板凝集の抑制 0.3mlの血漿PRP、80マイクロリツトルの上記
ミカエリス緩衝液、４×10-3モルの濃度の５―
HTF溶液10マイクロリツトル（最終濃度10-4モ
ル）を、撹拌することなく37℃で３分間インキユ
ベートした。撹拌２分後、４×10-3モルの濃度の
５―HTを加えた。血小板の凝集は起らず、セロ
トニンによる凝集は完全に抑制された。また、５
―HTFの最終濃度10-6モル、10-7モルについて
も、10-5モル以上の濃度のセロトニン（５―
HT）を後から加えても凝集は起こらなかつた。 ５―HTにより生起される血小板凝集が、５―
HTFがそれ自身で血小板凝集を起さないような
投与量で５―HTFが存在する場合に起こらない
ということは、通常はセロトニンが付着する（そ
の結果、血小板凝集が起こる）血小板粘膜上の受
容部位を５―HTFが占めるという仮説をたてる
ことが可能である。「アマドリ生成物」型のセロ
トニンのグリシド性誘導体により及ぼされる血小
板の凝集抑制は、かくして血小板凝集により起さ
れる疾患、とくに血栓溶解状態、特にシヨツク状
態の治療にこれらの生成物を有効にし、これは周
知のように、血小板の凝集を生じやすいセロトニ
ンの遊離を含む。 ５―HTFの照射保護効果 エールリツヒ（Ehrlich）水腫細胞、マウスの
骨髄菌種細胞およびマウスの胸線細胞の培養中に
５―HTFを混合した場合、放射線照射後に、同
じインキユベーシヨン条件下に保持された対照細
胞の培養で観察されたものよりも、５―HTFを
含有する培養中でより速く有糸分裂し、これは照
射線の損傷作用にたいして、放射線治療を受ける
患者の保護または抑制にたいする薬剤の活性成分
としての５―HTの利用、すなわち放射線照射後
の生体内細胞へのマイトジエン効果誘発剤として
の有用性を示している。その具体例を下記表に示
す。 操作：照射10分前に５―HTFを腹膜腔内投与
されたマウスに、種々の線量で放射線を照射し
た。投与量、線量、各グループで処置されたマウ
スの数、生存数を以下に示す。 〓〓〓〓〓
最後に、５―HTFは、ラツトの子宮にたいす
る作用が５―HT自身の場合より100分の１も低
く及ぶことは注目される。 セロトニン自身の活性と同様に、５―HTFの
この活性は、メチルセルギドにより抑制される。 上記に示される試験は、必然的に、生体内で効
果を奏するものの代表例と考えられる条件下で、
５―HTFが５―HTよりもとくに酸化性媒体中で
代謝性が明らかに低い、という事実を証明してい
るものである。従つて、５―HTFは、セロトニ
ンの過度の酸化代謝を働かせる疾患の全ての治寮
において、セロトニンの有用な代替物を構成しう
る。すなわち、５―HTFはセロトニンの過度の
酸化代謝を克服するための生体内（in vivo）セ
ロトニン量の制御剤として有用である。 血小板凝集に関する試験管試験 フラクトセロトニンを、ブリストル／ハミルト
ン（カナダ）型の凝集計中で血小板を多く含んだ
血漿について試験した。この装置は、自動記録計
の助けにより光度測定により血小板凝集を検出で
きる。血小板を多く含んだ血漿は、一般に不透明
である。血小板の凝集が起こると血漿の透明度は
増大する。従つて、血漿を通過する光線の透過増
大度合を測定することによつて、血小板凝集を促
進する化合物の凝集効率を測定でき、またその逆
として凝集抑制剤の効力も判定できる。 (1) ５―HTFのみの作用 高クエン酸処理した抗凝固剤上に集められた血
液からPH6.5の血小板に富む血漿（PRP）を得、
これを３×108血小板／mlの濃度に調節した。 上記血漿PRP0.3mlにPH7.4のミカエリス緩衝液
（STAGO社、フランス）90マイクロリツトルを
加え、37℃で２分間撹拌した。これに４×10-3モ
ルの濃度の５―HTFの溶液を加えて、種々の最
終濃度について上記凝集計で透明度を測定した。 ５―HTFが10-4モルの最終濃度では透明度が
増し、血小板の凝集が生じていたが、10-5モル以
下、特に10-6モル又は10-7モルの最終濃度では出
発PRPと同等の不透明度で凝集は生じなかつた。 (2) ５―HTの作用 ５―HTFに変えた以外は、上記(1)と同一条件
下で操作して透明度を測定した。５―HTの10-5
モルの最終濃度で透明度がピークとなり、10-6モ
ル、10-7モルの最終濃度でも血小板の凝集が生じ
ており、強力な血小板凝集作用を示した。 (3) ５―HTFにより生ずる血小板凝集の抑制 0.3mlの血漿PRP、80マイクロリツトルの上記
ミカエリス緩衝液、４×10-3モルの濃度の５―
HTF溶液10マイクロリツトル（最終濃度10-4モ
ル）を、撹拌することなく37℃で３分間インキユ
ベートした。撹拌２分後、４×10-3モルの濃度の
５―HTを加えた。血小板の凝集は起らず、セロ
トニンによる凝集は完全に抑制された。また、５
―HTFの最終濃度10-6モル、10-7モルについて
も、10-5モル以上の濃度のセロトニン（５―
HT）を後から加えても凝集は起こらなかつた。 ５―HTにより生起される血小板凝集が、５―
HTFがそれ自身で血小板凝集を起さないような
投与量で５―HTFが存在する場合に起こらない
ということは、通常はセロトニンが付着する（そ
の結果、血小板凝集が起こる）血小板粘膜上の受
容部位を５―HTFが占めるという仮説をたてる
ことが可能である。「アマドリ生成物」型のセロ
トニンのグリシド性誘導体により及ぼされる血小
板の凝集抑制は、かくして血小板凝集により起さ
れる疾患、とくに血栓溶解状態、特にシヨツク状
態の治療にこれらの生成物を有効にし、これは周
知のように、血小板の凝集を生じやすいセロトニ
ンの遊離を含む。 ５―HTFの照射保護効果 エールリツヒ（Ehrlich）水腫細胞、マウスの
骨髄菌種細胞およびマウスの胸線細胞の培養中に
５―HTFを混合した場合、放射線照射後に、同
じインキユベーシヨン条件下に保持された対照細
胞の培養で観察されたものよりも、５―HTFを
含有する培養中でより速く有糸分裂し、これは照
射線の損傷作用にたいして、放射線治療を受ける
患者の保護または抑制にたいする薬剤の活性成分
としての５―HTの利用、すなわち放射線照射後
の生体内細胞へのマイトジエン効果誘発剤として
の有用性を示している。その具体例を下記表に示
す。 操作：照射10分前に５―HTFを腹膜腔内投与
されたマウスに、種々の線量で放射線を照射し
た。投与量、線量、各グループで処置されたマウ
スの数、生存数を以下に示す。 〓〓〓〓〓
【表】
上記結果から明らかなように、950Radの照射
により対照マウスは全く生存しなかつたが、５―
HTFの投与を受けたマウスは高い生存率を示
し、非照射のマウスとそれ程変わらない。 毒 性 最後に、５―HTFは、それがセロトニンのグ
ルシド性誘導体として構成されるので、その組成
の性質のために完全に無害であることは注目され
ねばならない。実際、全ゆる所定の化合物のグル
シド性誘導体は、一般に化合物自体の毒性よりも
大きな毒性は持たない、という一般則はよく知ら
れている。この一般則は、セロトニンのグルシド
性誘導体の場合にも特によく適合される。 フラクトセロトニンについても、ブリス
（Bliss）による鋭敏な毒性試験を異なる動物の幾
つかのグループについて行なわれた。動物数、経
口投与量（同じグルーープの動物に投与した量が
異なる場合その範囲を示す。）並びに致死量
（LD50）を以下に示す。 (a) ラツト（５匹） 投与量分布：2000―５mg／Kg LD50：3877±317.5mg／Kg (b) 犬（８匹） 各犬の経口投与量：500mg／Kg LD50：＞500mg／Kg（全ての犬が生存し、明
らかな苦痛徴候は示さなかつた） (c) マウス（10匹） 投与量範囲（静脈投与）：250―400mg／Kg LD50：332.7±27.2mg／Kg 以上から、ヒトにおいてさえも毒性がないとい
うことが明らかに確立される。 前記した各薬理試験からも明らかなように、本
発明の薬剤有効成分は経口投与が有効であり、こ
の場合日常服用量として20mg／Kg（約10-6モルの
血中濃度に相当する量）まで投与可能である。ま
た、本発明の薬剤有効成分は皮下ルートによつて
も投与でき、この場合の有効量は約10mg／Kg体重
である。 セロトニンの他のグルシド性誘導体、とくに前
記実施例２の主題であるものは、５―HTFのも
のと同様に完全に作用を示し、とくに５―HTF
に関してとくに生ずる薬理的試験は上記のとおり
である。 したがつて、本発明は、同様に塩、とくに本発
明による誘導体の生理的に受容しうる塩に関する
ものである。これらの塩は、二重分解反応（たと
えば、セロトニンのグリシド性誘導体のシユウ酸
塩とそのアニオンがシユウ酸イオンで置換される
ことであるカルシウム塩との反応）を経由しよう
ともあるいは遊離の塩基の中間物を通過させるこ
とによろうとも、いかなる公知の方法によつても
えられる。 本発明による生成物またはその生理的に受容し
うる塩は、すべてのルートにより、とくに経口
（胃壁を通つて開裂しうる酸にとくに耐性がある
形のもの）的に、直腸経由により、あるいは非経
口的に投与しうる薬剤の活性成分として構成しう
る。 これらは、薬学的に受容しうる固体または液体
佐薬のいずれとも結合しえて経口投与を可能に
し、これらは、同種のグリセライト、とくに室温
ないし37℃の間にある軟化点または融点に敏感な
もののいかなる担体とも結合できて直腸経由での
投与を可能にし、あるいはこれらはいかなる注射
用担体、とくに等張な無菌性の注射水溶液中にも
溶解または懸濁できる。 いうまでもなく上記のように、本発明は、その
応用方法およびとくに達成方法はこれらに限定さ
れるものではなく、逆にすべての可能な変更をも
含むものである。
により対照マウスは全く生存しなかつたが、５―
HTFの投与を受けたマウスは高い生存率を示
し、非照射のマウスとそれ程変わらない。 毒 性 最後に、５―HTFは、それがセロトニンのグ
ルシド性誘導体として構成されるので、その組成
の性質のために完全に無害であることは注目され
ねばならない。実際、全ゆる所定の化合物のグル
シド性誘導体は、一般に化合物自体の毒性よりも
大きな毒性は持たない、という一般則はよく知ら
れている。この一般則は、セロトニンのグルシド
性誘導体の場合にも特によく適合される。 フラクトセロトニンについても、ブリス
（Bliss）による鋭敏な毒性試験を異なる動物の幾
つかのグループについて行なわれた。動物数、経
口投与量（同じグルーープの動物に投与した量が
異なる場合その範囲を示す。）並びに致死量
（LD50）を以下に示す。 (a) ラツト（５匹） 投与量分布：2000―５mg／Kg LD50：3877±317.5mg／Kg (b) 犬（８匹） 各犬の経口投与量：500mg／Kg LD50：＞500mg／Kg（全ての犬が生存し、明
らかな苦痛徴候は示さなかつた） (c) マウス（10匹） 投与量範囲（静脈投与）：250―400mg／Kg LD50：332.7±27.2mg／Kg 以上から、ヒトにおいてさえも毒性がないとい
うことが明らかに確立される。 前記した各薬理試験からも明らかなように、本
発明の薬剤有効成分は経口投与が有効であり、こ
の場合日常服用量として20mg／Kg（約10-6モルの
血中濃度に相当する量）まで投与可能である。ま
た、本発明の薬剤有効成分は皮下ルートによつて
も投与でき、この場合の有効量は約10mg／Kg体重
である。 セロトニンの他のグルシド性誘導体、とくに前
記実施例２の主題であるものは、５―HTFのも
のと同様に完全に作用を示し、とくに５―HTF
に関してとくに生ずる薬理的試験は上記のとおり
である。 したがつて、本発明は、同様に塩、とくに本発
明による誘導体の生理的に受容しうる塩に関する
ものである。これらの塩は、二重分解反応（たと
えば、セロトニンのグリシド性誘導体のシユウ酸
塩とそのアニオンがシユウ酸イオンで置換される
ことであるカルシウム塩との反応）を経由しよう
ともあるいは遊離の塩基の中間物を通過させるこ
とによろうとも、いかなる公知の方法によつても
えられる。 本発明による生成物またはその生理的に受容し
うる塩は、すべてのルートにより、とくに経口
（胃壁を通つて開裂しうる酸にとくに耐性がある
形のもの）的に、直腸経由により、あるいは非経
口的に投与しうる薬剤の活性成分として構成しう
る。 これらは、薬学的に受容しうる固体または液体
佐薬のいずれとも結合しえて経口投与を可能に
し、これらは、同種のグリセライト、とくに室温
ないし37℃の間にある軟化点または融点に敏感な
もののいかなる担体とも結合できて直腸経由での
投与を可能にし、あるいはこれらはいかなる注射
用担体、とくに等張な無菌性の注射水溶液中にも
溶解または懸濁できる。 いうまでもなく上記のように、本発明は、その
応用方法およびとくに達成方法はこれらに限定さ
れるものではなく、逆にすべての可能な変更をも
含むものである。
図面は、本発明による生成物のフラクトセロト
ニン含有媒体の酸素吸収量と時間との関係を示す
グラフである。 〓〓〓〓〓
ニン含有媒体の酸素吸収量と時間との関係を示す
グラフである。 〓〓〓〓〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ グルシド性基がその開環鎖の場合につぎの一
般式（） （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、また、ｎは、Ｒがヒドロキシル基
の場合には０または整数１，２または３のうちの
一つであり、Ｒが水素原子の場合には整数１，２
または３のうちの一つである。） を有するセロトニンの第１級アミノ基の水素原子
の少なくとも１個が１―デゾキシ―２―ケト糖で
置換されてなるグルシド誘導体またはその塩であ
るセロトニン誘導体。 ２ 前記一般式（）において、ｎは、Ｒがヒド
ロキシル基の場合には整数２または３のうちの一
つであり、Ｒが水素原子の場合には整数３である
特許請求の範囲第１項に記載のセロトニン誘導
体。 ３ １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプ
トアミノ）Ｄ―フラクトースである特許請求の範
囲第１項に記載のセロトニン誘導体。 ４ １―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプ
トアミノ）Ｄ―タガトース、１―デゾキシ―１―
（５―ヒドロキシトリプトアミノ）Ｄ―リブロー
ス、１―デゾキシ―１―（５―ヒドロキシトリプ
トアミノ）Ｄ―キシルロース、１，６―ジデゾキ
シ―１―（５―ヒドロキシトリプトアミノ）Ｌ―
タガトースおよび１，６ジデゾキキ―１―（５―
ヒドロキシトリプトアミノ）Ｌ―フラクトースよ
りなる群から選ばれた一つの化合物である特許請
〓〓〓〓〓
求の範囲第１項に記載のセロトニン誘導体。 ５ 生理的に受容しうる塩の形態にある特許請求
の範囲第１項ないし第４項のいずれか一つに記載
のセロトニン誘導体。 ６ 活性成分として、グルシド性基がその開環鎖
の場合につぎの一般式（） （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、また、ｎは、Ｒがヒドロキシル基
の場合には０または整数１，２または３のうちの
一つであり、Ｒが水素原子の場合には整数１，２
または３のうちの一つである。） を有するセロトニンの第１級アミノ基の水素原子
の少なくとも１個が１―デゾキシ―２―ケト糖で
置換されてなるセロトニン誘導体またはその生理
的に受容可能な塩を含有することを特徴とする血
小板凝集抑制剤。 ７ 活性成分として、グルシド性基がその開環鎖
の場合につぎの一般式（） （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、また、ｎは、Ｒがヒドロキシル基
の場合には０または整数１，２または３のうちの
一つであり、Ｒが水素原子の場合には整数１，２
または３のうちの一つである。） を有するセロトニンの第一級アミノ基の水素原子
の少なくとも１個が１―デゾキシ―２―ケト糖で
置換されてなるセロトニン誘導体またはその生理
的に受容可能な塩を含有することを特徴とする放
射線照射後の生体内細胞へのマイトジエン効果誘
発剤。 ８ セロトニンと下記一般式 RCH2−（CHOH）o＋１―CHO （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、また、ｎは、Ｒがヒドロキシル基
の場合には０または整数１，２または３のうちの
一つであり、Ｒが水素原子の場合には整数１，２
または３のうちの一つである。） を有する相当するアルドースを陽子供与体の存在
下で反応させることを特徴とするグルシド性基が
その開環鎖の場合につぎの一般式（） （ただし、式中、Ｒおよびｎは前記定義のとお
りである。） を有するセロトニンの第一級アミノ基の水素原子
の少なくとも１個が１―デゾキシ―２―ケト糖で
置換されてなるセロトニン誘導体またはその塩の
製造方法。 ９ 陽子供与体は、酸触媒、とくに水溶液にたい
して約3.5〜約5.5の間にあるPHを与えうるに充分
な酸性を有するものから構成され、さらに使用さ
れる媒体が水性の場合には、このPHがえられる量
が用いられることを特徴とする特許請求の範囲第
８項に記載の方法。 １０ 酸触媒はシユウ酸である特許請求の範囲第
９項に記載の方法。 １１ 酸触媒は、ポリカルボン酸、とくに酒石
酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸のようなジ
カルボン酸またはトリカルボン酸より構成される
ことを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の
〓〓〓〓〓
方法。 １２ 陽子供与剤は、マロン酸エチル、２，４―
ペンタンジオン、フエニルアセトン、ジフエニル
メタンまたはマロン酸のような＝Ｃ―CH2―Ｃ＝
型の活性メチレン基含有する化合物を触媒的割合
の第二級アミンの存在下に不活性溶媒中で構成さ
れることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記
載の方法。 １３ 反応は、反応物にたいして不活性な無水溶
媒中で行なわれる特許請求の範囲第８項ないし第
１２項のいずれかに記載の方法。 １４ セロトニンと下記一般式 RCH2−（CHOH）o+1―CHO （ただし、式中、Ｒは水素原子またはヒドロキ
シル基であり、また、ｎは、Ｒがヒドロキシル基
の場合には０または整数１，２または３のうちの
一つであり、Ｒが水素原子の場合には整数１，２
または３のうちの一つである。） を有する相当するアルドースを陽子供与体の存在
下で反応させ、得られた相当するＮ―置換アルド
シルアミンを酸性下に異性化することを特徴とす
るグルシド性基がその開環鎖の場合につぎの一般
式（） （ただし、式中、Ｒおよびｎは前記定義のとお
りである。） を有するセロトニンの第１級アミノ基の水素原子
の少なくとも１個が１―デゾキシ―２―ケト糖で
置換されてなるセロトニン誘導体またはその塩の
製造方法。 １５ 陽子供与体は、酸触媒、とくに水溶液にた
いして約3.5〜約5.5の間にあるPHを与えうるに充
分な酸性を有するものから構成され、さらに使用
される媒体が水性の場合には、このPHが得られる
量が用いられることを特徴とする特許請求の範囲
第１４項に記載の方法。 １６ 酸触媒はシユウ酸である特許請求の範囲第
１５項に記載の方法。 １７ 酸触媒は、ポリカルボン酸、とくに酒石
酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸のようなジ
カルボン酸またはトリカルボン酸より構成される
ことを特徴とする特許請求の範囲第１５項に記載
の方法。 １８ 陽子供与剤は、マロン酸エチル、２，４―
ペンタンジオン、フエニルアセトン、ジフエニル
メタンまたはマロン酸のような＝Ｃ―CH2―Ｃ＝
型の活性メチレン基含有する化合物を触媒的割合
の第二級アミンの存在下に不活性溶媒中で構成さ
れることを特徴とする特許請求の範囲第１４項に
記載の方法。 １９ 反応は、反応物にたいして不活性な無水溶
媒中で行なわれる特許請求の範囲第１４項ないし
第１８項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7522577A FR2317937A1 (fr) | 1975-07-18 | 1975-07-18 | Nouveaux derives de la serotonine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5212163A JPS5212163A (en) | 1977-01-29 |
| JPS6212233B2 true JPS6212233B2 (ja) | 1987-03-17 |
Family
ID=9158093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51085191A Granted JPS5212163A (en) | 1975-07-18 | 1976-07-19 | Novel cerotonine derivatives |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4631271A (ja) |
| JP (1) | JPS5212163A (ja) |
| DE (1) | DE2632115A1 (ja) |
| FR (1) | FR2317937A1 (ja) |
| GB (1) | GB1551141A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2317937A1 (fr) * | 1975-07-18 | 1977-02-11 | Anvar | Nouveaux derives de la serotonine |
| FR2545087B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1985-12-27 | Malte Oeuvres Hospit Fses Ordr | Nouveaux derives glucidiques du 5-hydroxytryptophane, obtention et application comme medicaments |
| CH661929A5 (fr) * | 1984-08-09 | 1987-08-31 | Nestle Sa | Sulfate double de desoxyfructosyl-serotonine et de creatinine, sa preparation et medicament le contenant. |
| US5126442A (en) * | 1987-09-17 | 1992-06-30 | The Rockefeller University | Advanced glycosylation endproducts and associated methods |
| US5017696A (en) * | 1987-09-17 | 1991-05-21 | The Rockefeller University | Advanced glycosylation end products and associated methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2936308A (en) * | 1955-06-02 | 1960-05-10 | John E Hodge | Novel reductones and methods of making them |
| FR2317937A1 (fr) * | 1975-07-18 | 1977-02-11 | Anvar | Nouveaux derives de la serotonine |
-
1975
- 1975-07-18 FR FR7522577A patent/FR2317937A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-07-16 DE DE19762632115 patent/DE2632115A1/de active Granted
- 1976-07-19 US US05/706,533 patent/US4631271A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-19 JP JP51085191A patent/JPS5212163A/ja active Granted
- 1976-07-19 GB GB30052/76A patent/GB1551141A/en not_active Expired
-
1988
- 1988-02-03 US US07/151,815 patent/US4894363A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2317937A1 (fr) | 1977-02-11 |
| US4894363A (en) | 1990-01-16 |
| US4631271A (en) | 1986-12-23 |
| DE2632115A1 (de) | 1977-02-10 |
| FR2317937B1 (ja) | 1978-11-03 |
| JPS5212163A (en) | 1977-01-29 |
| GB1551141A (en) | 1979-08-22 |
| DE2632115C2 (ja) | 1988-11-10 |
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