KR950006866B1 - 에르골린 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

에르골린 에스테르의 제조방법
본 발명은 에르골린 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고, R2는 탄소수가 1 내지 4인 탄화수소 그룹을 나타내며, R3은 수소 원자 메톡시 그룹을 나타내고, R4는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며, R5는 탄소수가 1 내지 4인 알킬 그룹을 나타낸다.
R2는 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 알릴 또는 프로파길 그룹을 나타낸다. 할로겐 원자라는 용어는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 포함한다. 그러나, 바람직하게는 R4는 수소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다. R5는 바람직하게 메틸 그룹을 나타낸다.
10-메톡시-1,6-디메틸-8β-(1-메틸-1,4-디하이드로-3-피리딜-카보닐옥시메틸)-에르골린이 바람직한 화합물이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅱ)의 에르골린 4급 염을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에르골린 에스테르의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같으며, X-는 할라이드 음이온을 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 에르골린 피리디늄염은 공지의 에르골린 에스테르(참조:미합중국 특허 제3879554호)를 알킬 할라이드로 4급화시킴으로써 수득할 수 있다.
적합한 환원제에는 수소화붕소나트륨, 나트륨디티오나이트 및 나트륨 하이드록시메틸설폭실레이트와 같은 착물 금속 수소화물이 포함된다.
반응은 바람직하게는 5℃ 내지 25℃ 온도에서 1 내지 12시간 동안, 바람직하게는 3시간 동안 비양자성 용매 또는 약 염기성 수용액중에서 수행한다.
본 발명에 따른 에르골린 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 중추신경계 단위에서 현저한 약물학적 활성을 지니며, 대뇌 대사혈관계 기능장애를 치료하는데 유용하다.
예를들어, 본 발명의 화합물은 래트의 뇌에 본 발명의 화합물 약 0.3 내지 30㎎/㎏을 복강내 투여하여 탄소-14-2-데옥시글루코오즈 자가방사능사진법으로 측정한 바와 같이, 감각운동 피질, 예를들면, 해마(Hippocampus), 외측 술상 체핵에서의 국소적인 대뇌 당 이용성을 증가시킨다.[방법에 대한 참조예:L.Slolkoff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981(1), 7-36, H.E. Savaki et al.Brain Research 1982, 233, 347 및 J.Mcculloch et al, Journal Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136].
그러므로, 본 발명의 화합물은 대뇌 기능부전 및 노인성 치매, 특히 이의 초기단계의 치료에 유용하다.
이러한 용도로서의 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여형태 및 치료 목적에 따라 다양할 수 있다. 그러나 일반적으로 동물체중 ㎏당 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 1일 투여량을 통상 하루에 2 내지 4회에 나누어 투여하거나 서방성 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 대형 포유동물의 경우, 1일 총 투여량이 약 1내지 약 100㎎, 예를들면 1내지 5㎎의 범위내이고, 경구투여에 적합한 용량형은 고체 또는 액체의 약제학적 담체 또는 희석재와 혼합된 화합물 약 0.2㎎ 내지 약 50㎎을 함유한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염 형태는 유리염기 형태와 동일한 활성도를 갖는다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 유리염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태의 본 발명에 따른 에르골린 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이와 같은 조성물은 통상의 방법으로, 액제 또는 정제로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 지시에 따라 사용되는 표준 화합물과 동일한 방법으로 사용될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명한다.
[실시예1]
10-메톡시-1,6-디메틸-8β-(1-메틸-1,4-디하이드로-3-피리딜카보닐옥시메틸)-에르골린 Ⅰ(R1=R2=R5=CH3,R3=CH3O,R4=H)
요오드화 메틸 2.5㎖를 디메틸포름아미드 50㎖중의 10-메톡시-1,6-디메틸-8β-(3-피리딜카보닐옥시메틸)-에르골린 염산염 4.42g의 용액에 가하고 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 분리된 황색 물질을 여과하여 제거하고 디메틸포름아미드로 세척하여 융점이 187 내지 189℃인 4급 염 5.5g을 수득한다.
5℃로 냉각된 탈기된 50% 수성 아세톤 300㎖중의 상기에서 수득된 물질 4.67g의 용액에 중탄산나트륨 6.78g 및 나트륨 디티오나이트 13.9g을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 물로 희석한 후 분리된 생성물을 여과하여 제거한다.
조생성물을 아세톤수로 수회 결정화하여 융점이 128 내지 130℃인 표제 화합물을 2g을 수득한다.
[실시예 2]
-생물학적 실험-
실시예 1에서 제조된 화합물은 800㎎/㎏(마우스, 경구투여)보다 높은 적응급성독성도(LD50)를 나타내었다. 또한, 실시예 1에서 제조된 화합물은 래트에서 20㎎/㎏의 경구 용량으로 시험하여 뇌전도효과(EEG)를 측정한다. EEG는 증가되고 장기지속성 변화를 나타내었다.[참조 : Buonamici, M., Young, G.A. 및 Khazon(1982), Neuropharmacology, 21; 825-829].

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 에르골린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure kpo00003
    Figure kpo00004
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고, R2는 탄소수가 1 내지 4인 탄화수소 그룹을 나타내며, R3은 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R4는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며, R5는 탄소수가 1내지 4인 알킬 그룹을 나타내고, X-는 할라이드 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 환원반응을 착물 금속 수소화물을 사용하여 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환원반응을 나트륨 디티오나이트 또는 나트륨 하이드록시메틸설폭실레이트를 사용하여 수행하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 환원반응을 5℃ 내지 25℃의 온도에서 1 내지 12시간 동안 비양자성 용매 또는 약 염기성 수용액 속에서 수행하는 방법.
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