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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalkaloidderivaten der Formel I,
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worin x y für die Gruppierung
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steht, K Methyl, Athyl oder Isopropyl, R-Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder Benzyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek. Butyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
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worin x y, R, R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, mit Diboran reduziert und die so erhaltene Verbindung der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalkaloidderivaten der Formel I,
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worin x y für die Grnppiernng
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steht, R Methyl, Athyl oder Isopropyl, R1 Wasserstoff; Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder Benzyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek. Butyl bedeuten, in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren.
Aus der Literatur (z. B. A. Hofmann, die Mutterkornalkaloide, S. 18 usw., 1964) sind Ergopeptidalkaloide bekannt, welche in Stellung 6' eine -CO-Gruppe aufweisen.
Von diesen vorbekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch die -CHz-Gruppe in Stellung 6' sowie durch ihre andersartige pharmakodynamische Wirkung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin x y, R, R1, R2, Rs und R4 obige Bedeutung haben, mit Diboran reduziert.
Die erfindungsgemässe Reduktion mit Diboran kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise cyclische oder offenkettige Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder aber Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -200 und + 200.
Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 Minuten und mehreren Stunden. Pro Mol einer Verbindung der Formel II können 5 bis 15 Mol reagierendes Boran eingesetzt werden.
Die Zersetzung des Reaktionskomplexes wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Anschliessend können die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, 104, 1944]) bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt. Die Verbindungen der Formel I können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwi
schen 30 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 8 und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutischen indifferenten Hilfsstoffen enthalten. Weiterhin zeigen sie serotoninantagonistische und gefässtonisierende Aktivität, zudem zentrale Effekte, die sowohl dämpfender als auch erregender Natur sein können, und beeinflussen periphere wie auch zentrale Kreislaufparameter. Sie können daher bei der Behandlung zahlreicher Kreislauferkrankungen, vaskulär bedingter Schmerzzustände und Geriatrie Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 6'-Desoxo-9,10-dihydroergocristin
1,22 g 9,10-Dihydroergocristin (2 m Mol) werden in 25 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) suspendiert und unter Rühren bei 0 tropfenweise mit einer frisch bereiteten Lösung von 16 m Mol BH3 in 35 ml abs. THF (z. B. aus 12 m Mol NaBH4 + 16 m Mol Bortrifluoridätherat) versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei dieser Temperatur kühlt man stark ab und zersetzt das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 9 ml 6N-Salzsäure. Anschliessend rührt man noch 30 Minuten bei + 600, stellt nach Abkühlen mit 3(}0/obigem Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert das Reaktionsgemisch gründlich mit Methylenchlorid.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle dampft man den organischen Extrakt zur Trockne und kristallisiert die reine Titelverbindung aus wenig Methylenchlorid nach Verdünnen mit Äther. Smp. 208-2090 (Zers.); [1D20 = -750 (c = 0,8 in Pyridin).
Beispiel 2: 6'-Desoxo-9,10-dihydro-a-ergokryptin
Man verfährt wie unter Beispiel 1 und nimmt 1,15 g (2 m Mol) 9,10-Dihydro-a-ergokryptin und 20 m Mol BH3 und rührt 4 Stunden bei 00. Nach Chromatographie an 100 g Alox der Aktivitätsstufe II-III lässt sich die Titelverbindung aus MethylenchloridlÄther kristallisieren. Smp. 182 1850; [a]D20 = +140 (c = 0,3 in Dimethylformamid).
Beispiel 3: 6'-Desoxo-9,10-dihydro-d-ergokryptin
Man verfährt wie unter Beispiel 2 und nimmt 1,15 g (2 m Mol) 9,10-Dihydro-a-ergokryptin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp. 159-1600; [a]D20 = -40 (c = 0,5 in Dimethylformamid).
Beispiel 4: 6'-Desoxo-9,10-dihydroergocornin
Man verfährt wie unter Beispiel 2, tropft aber vorteilhafterweise eine Lösung von 1,13 g (2 m Mol) 9,10-Dihydroergocornin in 25 ml abs. THF zu der bei 0 gerührten Lösung von 20 m Mol BH in 40 ml abs. THF. Man rührt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur. Die Titelverbindung kristal- lisiert ohne chromatographische Reinigung aus Methylen chlorid/Äther. Smp. 166-1670; [nlD20 = -18,50 (c = 0,66 in Dimethylformamid).
Beispiel 5: 6'-Desoxo-9,10-dihydro-6-ergosin
Man verfährt wie unter Beispiel 4 und nimmt 1,10 g 9,10-Dihydro-6-ergosin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp. 194-1960 (ab 1850 Sintern); [ai20 = 180 (c = 0,3 in Dimethylformamid).
Beispiel 6: 6-Nor-6-isopropyl-6-desoxo-9,10-dihydroergotamin
Man verfährt wie unter Beispiel 4 und nimmt 1,22 g (2 m Mol) 6-Nor-6-isopropyl-9, 10-dihydroergotamin. Reaktionszeit 5 Stunden bei 00. Die Titelverbindung kristallisiert auf Methylenchlorid/Äther. Smp. 186-1900; [a]D20 = 630 (c = 0,3 in Dimethylformamid).
Beispiel 7: 6'-Desoxo-ergotamin
Man verfährt wie unter Beispiel 4 und nimmt 1,16 g (2 m Mol) Ergotamin. Das rohe Reaktionsprodukt wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit einem Gemisch von 40/0 Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Sie kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp.
182-1840; [a]D20 = +17,50 (c = 0,35 in Dimethylformamid).
Beispiel 8: 6'-Desoxo-ergocristin
Man verfährt wie unter Beispiel 7 und nimmt 1,22 g Ergocristin (2 m Mol). Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp. 211-2120.
Beispiel 9: 1-Methyl-6'-desoxo-9,10-dihydroergocristin
Man verfährt wie unter Beispiel 4. Man nimmt 1,34 g (2 m Mol) l-Methyl-9,10-dihydroergocristin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methyienchlorid/Äther. Smp. 1850 (Zers.); [a]D20 = -770 (c = 1 in Pyridin).
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new ergopeptide alkaloid derivatives of the formula I,
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where x y for grouping
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stands, K is methyl, ethyl or isopropyl, R-hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl or benzyl, R2 and R3 each hydrogen or methyl and R4 hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec. Mean butyl, and their acid addition salts, characterized in that a compound of formula II,
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wherein x y, R, R1, R2, R3 and R4 have the above meaning, reduced with diborane and the compound of formula I thus obtained in the form of the bases or of acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new ergopeptide alkaloid derivatives of the formula I,
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where x y for the definition
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R is methyl, ethyl or isopropyl, R1 is hydrogen; Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl or benzyl, R2 and R3 each hydrogen or methyl and R4 hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec. Butyl mean, in free form or in the form of their addition salts with acids.
Ergopeptide alkaloids are known from the literature (e.g. A. Hofmann, the ergot alkaloids, p. 18 etc., 1964), which have a -CO group in position 6 '.
The compounds produced according to the invention differ from these previously known compounds by the —CHz group in position 6 ′ and by their different pharmacodynamic action.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula II
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where x y, R, R1, R2, Rs and R4 have the above meaning, reduced with diborane.
The reduction according to the invention with diborane can be carried out in an inert solvent under the reaction conditions, preferably cyclic or open-chain ether, such as. B. tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride. The reduction is preferably carried out at temperatures between about -200 and + 200.
The reaction time varies depending on the reaction temperature between about 15 minutes and several hours. 5 to 15 mol of reacting borane can be used per mole of a compound of the formula II.
The decomposition of the reaction complex is carried out in a manner known per se. The compounds of the formula I can then be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se.
The compounds of the formula I can be in free form as a base or in the form of addition salts with acids. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The compounds of formula I are distinguished by pharmacodynamic properties. In particular, they have antihypertensive properties, as found in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat (method according to A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. And Med. 57, 104, 1944]) at doses from 0.1 to 10 mg / kg shows. The compounds of formula I can therefore be used to treat hypertension. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated.
Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of 0.5 to 50 mg / kg of animal body weight. For larger mammals, an amount to be administered daily is between
between 30 and 1000 mg. This dose can also be administered in smaller doses 2-4 times a day or in sustained release. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 8 and 500 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutical indifferent auxiliaries. Furthermore, they show serotonin-antagonistic and vasonizing activity, as well as central effects, which can be both damping and arousing, and influence peripheral and central circulatory parameters. They can therefore be used in the treatment of numerous circulatory diseases, vascular pain and geriatrics.
The new compounds can be used as pharmaceuticals alone or in appropriate pharmaceutical forms for oral, enteral or parenteral administration. In order to produce suitable pharmaceutical forms, these are processed with pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 6'-deoxo-9,10-dihydroergocristine
1.22 g of 9,10-dihydroergocristine (2 m mol) are dissolved in 25 ml of abs. Tetrahydrofuran (THF) suspended and while stirring at 0 dropwise with a freshly prepared solution of 16 m mol BH3 in 35 ml abs. THF (e.g. from 12 m mol NaBH4 + 16 m mol boron trifluoride etherate) added. After stirring for 90 minutes at this temperature, the mixture is cooled down vigorously and the reaction mixture is carefully decomposed with 9 ml of 6N hydrochloric acid. The mixture is then stirred at + 600 for a further 30 minutes, made alkaline after cooling with 3 (0) / sodium hydroxide above and the reaction mixture is extracted thoroughly with methylene chloride.
After drying over sodium sulfate and treatment with activated carbon, the organic extract is evaporated to dryness and the pure title compound is crystallized from a little methylene chloride after dilution with ether. M.p. 208-2090 (dec.); [1D20 = -750 (c = 0.8 in pyridine).
Example 2: 6'-deoxo-9,10-dihydro-a-ergocryptine
The procedure is as in Example 1 and takes 1.15 g (2 m mol) of 9,10-dihydro-a-ergocryptin and 20 m mol of BH3 and the mixture is stirred at 00 for 4 hours. After chromatography on 100 g of Alox, activity level II-III the title compound crystallize from methylene chloride ether. M.p. 182 1850; [a] D20 = +140 (c = 0.3 in dimethylformamide).
Example 3: 6'-deoxo-9,10-dihydro-d-ergocryptine
The procedure is as in Example 2 and takes 1.15 g (2 m mol) of 9,10-dihydro-a-ergocryptine. The title compound crystallizes from methylene chloride / ether. 159-1600; [a] D20 = -40 (c = 0.5 in dimethylformamide).
Example 4: 6'-Deoxo-9,10-dihydroergocornin
The procedure is as in Example 2, but advantageously a solution of 1.13 g (2 m mol) of 9,10-dihydroergocornine in 25 ml of abs. THF to the stirred at 0 solution of 20 m mol BH in 40 ml abs. THF. The mixture is stirred for a further 4 hours at this temperature. The title compound crystallizes from methylene chloride / ether without chromatographic purification. M.p. 166-1670; [nID20 = -18.50 (c = 0.66 in dimethylformamide).
Example 5: 6'-deoxo-9,10-dihydro-6-ergosine
The procedure is as in Example 4 and 1.10 g of 9,10-dihydro-6-ergosine are taken. The title compound crystallizes from methylene chloride / ether. Mp 194-1960 (from 1850 sintering); [ai20 = 180 (c = 0.3 in dimethylformamide).
Example 6: 6-nor-6-isopropyl-6-deoxo-9,10-dihydroergotamine
The procedure is as in Example 4 and takes 1.22 g (2 m mol) of 6-nor-6-isopropyl-9, 10-dihydroergotamine. Reaction time 5 hours at 00. The title compound crystallizes on methylene chloride / ether. M.p. 186-1900; [a] D20 = 630 (c = 0.3 in dimethylformamide).
Example 7: 6'-Deoxo-ergotamine
The procedure is as in Example 4 and 1.16 g (2 m mol) of ergotamine are used. The crude reaction product is chromatographed on 150 g of silica gel, the title compound being eluted with a mixture of 40/0 methanol in methylene chloride. It crystallizes from methylene chloride / ether. M.p.
182-1840; [a] D20 = +17.50 (c = 0.35 in dimethylformamide).
Example 8: 6'-deoxo-ergocristine
The procedure is as in Example 7 and 1.22 g of ergocristine (2 m mol) are used. The title compound crystallizes from methylene chloride / ether. M.p. 211-2120.
Example 9: 1-Methyl-6'-deoxo-9,10-dihydroergocristine
The procedure is as in Example 4. 1.34 g (2 m mol) of l-methyl-9,10-dihydroergocristine are taken. The title compound crystallizes from methylene chloride / ether. M.p. 1850 (dec.); [a] D20 = -770 (c = 1 in pyridine).