CS235316B2 - Způsob výroby bicyklických sloučenin - Google Patents
Způsob výroby bicyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS235316B2 CS235316B2 CS831747A CS174783A CS235316B2 CS 235316 B2 CS235316 B2 CS 235316B2 CS 831747 A CS831747 A CS 831747A CS 174783 A CS174783 A CS 174783A CS 235316 B2 CS235316 B2 CS 235316B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- nonane
- formula
- dimethyl
- substituent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- -1 nicotinoyloxy Chemical class 0.000 claims description 6
- RLFKNWNVBRSKKR-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2O RLFKNWNVBRSKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 5
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- IQVKNTDTLCRWJQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1N(C)CC2CN(CC)CC1C2O IQVKNTDTLCRWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YHBFIXQEFVCHEJ-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) benzoate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 YHBFIXQEFVCHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical class O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- ABOWRJQOEJPPFS-UHFFFAOYSA-N nonane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCCC ABOWRJQOEJPPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAKQAQVZFKXKDV-UHFFFAOYSA-N (3,7-dibutyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1N(CCCC)CC2CN(CCCC)CC1C2OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAKQAQVZFKXKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQIQEPNNPOMBNL-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl CQIQEPNNPOMBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPAYOJUPPZSCHK-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl CPAYOJUPPZSCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQCAVAIYCYAJW-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 HGQCAVAIYCYAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUBMMSSGQHMOO-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 4-ethoxy-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(=O)OC1C2CN(C)CC1CN(C)C2 QCUBMMSSGQHMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEISYXJHDPGALV-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 4-methylbenzoate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SEISYXJHDPGALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJLIJJCGDYGGM-UHFFFAOYSA-N (3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(=O)C1=CC=CN=C1 FYJLIJJCGDYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYLAMRRELINBMS-CHHVJCJISA-N (E)-2-[9-(4-chlorophenoxy)-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1-yl]but-2-enedioic acid Chemical compound CN1CC2CN(CC(C1)(C2OC3=CC=C(C=C3)Cl)/C(=C\C(=O)O)/C(=O)O)C KYLAMRRELINBMS-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- NFFPFTGFVSWSTH-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC NFFPFTGFVSWSTH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-one Chemical compound CCN1CCC(=O)CC1 BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- SKKZAEPNJBCQLZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1NCC2CNCC1C2O SKKZAEPNJBCQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGWJLDMLZBZLH-UHFFFAOYSA-N 3,7-dibutyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1N(CCCC)CC2CN(CCCC)CC1C2O ULGWJLDMLZBZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDZITGDSCMKQPR-UHFFFAOYSA-N 3,7-dibutyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1N(CCCC)CC2CN(CCCC)CC1C2=O JDZITGDSCMKQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBZSELCZDDKIJ-UHFFFAOYSA-N 3,7-diethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1N(CC)CC2CN(CC)CC1C2O RTBZSELCZDDKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBBDQLQVYDBED-UHFFFAOYSA-N 3,7-diethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1N(CC)CC2CN(CC)CC1C2=O ATBBDQLQVYDBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOVCSTVYYYRSU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZFOVCSTVYYYRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033988 Device pacing issue Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových bicyklických sloučenin obecného vzorce I
2 R \ Ν3 / * (I) * 3ve kterém 12
R a R znamenají jednotlivě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
5
R znamená esterifikovanou hydroxyskupinu obecného vzorce -OCO-R , který představuje
-fenylacetoxyskupinu
-cinnamoyloxyskupinu, popřípadě obsahující halogenový substituent nebo alespoň jeden alkoxylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku,
- benzoyloxyskupinu, popřípadě obsahující alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový nebo trihalogenmethylový substituent nebo alespoň jeden alkoxylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alespoň jeden halogenový substituent a/nebo nitrosubstituent
- benzyloyloxyskupinu,
- xanthen-9-karbonyloxyskupinu,
- naftoyloxyskupinu nebo
- furoyloxyskupinu, thenoyloxyskupinu nebo popřípadě halogenem substituovanou nikotinoyloxyskupinu, nebo jejich stereoisomerů nebo farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou biologicky účinné látky a vykazují zvláště silný antiarytmioký účinek. Tyto nové sloučeniny jsou deriváty 3,7-diazabicyklo- [3,3,1] nonanu (bispidinu) substituované v poloze 9.
Syntézu jednoduchých sloučenin s bispidinovým skeletem, který neobsahuje substituent nebo je substitován ketoskupinou v poloze 9, popsali L. J. Anet a spol /Austral J. Sdi. Res. 34, 330 (1950)7 a S. Chiavarelli a spol. fQazz. 8him. Ital. 67. 109 (1957), porovnej Chem. Abstr. 52. 15 519d7, aniž by se zmínili o biologických účincích připravených sloučenin.
Struktura 3-methyl-7-alkyl-3,7-diazabicyklo(3,3, i] nonanů e příslušných 9-on derivátů byla rozebrána na základě NlíR spektra a dipolových momentů J. E. Douglassem a spol.
[j. Org. Chem. U, 355 (1966)/ a na základě hmotového spektra P. C. Ruenitzem a spol.
[j. Herocyclic Chem. 14, 423 (1977)/· Relativní konfiguraci atomu uhlíku v poloze 9 vyšetřil P. Scheiber a spol. [Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102 (3), 297 (1979) J;na 9-ketosloučeninách a 9-hydroxysloučeninách, které jsou asymetricky substituované v polohách 3 a 7. Avšak tyto publikace uvádějí jen výsledky zkoumání struktury.
Bispidinové sloučeniny nesubstituované v poloze 9 jsou uváděny v patentovém spise DOS 2 749 564 jako stimulační prostředky pro centrální nervový systém a antiparkinsonické prostředky a v patentovém spise DOS č. 3 726 571 jako antiarytmické látky. Směsi s antiarytmickými účinky zahrnující 9-substituované bispidinové sloučeniny společně s kalciovými antagonistickými prostředky byly popsány v patentovém spise BOS č. 2 744 248.
9-Keto a 9-nesubstituované bispidinové sloučeniny jsou také uvedeny v belgickém patentu č. 830 153 (viz také patentový spis DOS č. 2 428 792). Z těchto sloučenin mají antiarytmické účinky 9-nesubstituované sloučeniny, přičemž terapeutická šíře je dvakrát tak široká jako u lidokainu.
9-Substituované 3,7-diazabicyklo [3,3,1] nonanové deriváty nebo sloučeniny obsahující takové skupiny byly popsány v těchto publikacích:
Smissman a spol. [j. Med. Chem. 19(1). 186 (1976), porovnej Chem. Abstr. 84. 43995e.7 popsali methylther a ethylester 9-ol-sloučeniny jako látky, které mají analgetické účinky.
Deriváty obsahující oykloalkylenovou skupinu nebo methylovou a fenylovou skupinu v poloze 9 byly popsány v patentovém spise DOS č. 2 658 558 jako prostředky stimulující centrální nerovovou soustavu a jako analgetické prostředky.
Belgický patent č. 867 086 (viz také patentový spis DOS.č. 2 821 058) popisuje deriváty 6-aminepenicilánové kyseliny s protivirovými a antibakteriálními účinky, které mohou mimo jiné obsahovat N-formylbispidin jako substituent v poloze 6. V nyní vyrobených sloučeninách bispidinový skelet nemá substituent v poloze 9.
Nyní bylo objeveno, že nové sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou vyrábět z příslušných sloučenin obecného vzorce II
(II), ve kterém 1 2
R a R mají shora uvedené vyznamy, etherifikační nebo esterifikační metodou o sobě známou, jsou zvláště účinné antiarytmické prostředky. Toto zjištění je velmi překvapivé, protože takový účinek nebyl dříve pozorován u známých 9-substituovaných derivátů bispidinu.
Biologikcé účinky, nových sloučenin byly stanoveny takto: Při zkoušení antiarytmických účinků bylo krysám předem intravenózně podáno 1 mg/kg akonitinu, aby se vyvolala nepravidelnost srdečního rytmu /Med. Exp. (Basilej) 1 0. 93 (1964)/ , potom byla intravenózně podána testovaná sloučenina a zjišlovala se dávka vyžadováná k obnovení pravidelného rytmu v 50 % případů (ED^q mg/kg).
Akutní toxicity sloučenin byly zkoušeny na myších po intráveno zním podání a zjistily se dávky, které způsobily v 50 % případů uhynutí (LD^q mg/kg). U obou testů se jako referenční látka aplikoval lidokain. Výsledký farmakologikcýhh testů jsou shrnuty v následující tabulce. Terapeutické údaje (BD^q/LD^q) , stejně jjako poměr indexů (terapeutický index nové sloučeůžňy:terapeutický index lidokainu) jsou v tabulce rovněž uvedeny.
Sloučenina
ED,
LDjq Teraputický index
Poměr indexů
3.7- dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyklo/3,3, ijnonan
3-methyl-7-ethyl-9«--(4 '-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonandihydrochlorid hydrát 3,7-diethyl-9-(4’-chlorbenzoyloxy)-r3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonandihydrochloridu
3.7- di-n-butyl-9-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonanfumarát
3.7- dimethyl-9-fenoxy-3,7-diazabicykloQ, 3, ijnonanfumarát
3.7- dimethyl-9-(4'-chlorfenoxy)-3,7-diazabicyklo[ 3,3,1] nonanfumarát
3.7- dimethyl-9-benzhydryloxy-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonanfumarát
3-methyl-7-ethyl-9«-(4= -chlorfenoxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonandihydrochlorid
3-methyl-7-ethyl-9«*-( 2 '-chlorfenoxy)-3^7-diazabicyklo[3,3,1]nonandihydrochlorid
3-methyl-7-ethyl-9«'-( 2' ,4 '-dichlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,l] nonandihydrochlorid
3-methyl-7-ethyl-9»^-(4 '-fenylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan
3.7- dimethyl-9-(xanthen-9'-karbonyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan
0,8 9,0 0,009
0,6 26,0 0,023
0,4 . 11,0 0,036
0,25 5,0 0,050
1,15 39,0 0,029
0,9 52,0 0,017
1,2 21,0 0,057
1,25 41,0 0,030
1,15 28,0 0,041
1.1 20,0 0,055
1.2 19,5 0,061
0,27 14,0 0,019
| Sloučenina | “50 | “50 | Terapeutický index | Poměr indexů |
| 3,7-dimethyl-9-(2'-naftoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3, l^nonanbi s-(me thansulfonát) | 0,11 | 17,0 | 0,006 | 58 |
| 3,7-dimethyl-9-( 3'methoxy-4' -e thoxybenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo [3,3,1]nonan | 1,0 | 13,5 | 0,074 | 5 |
| lidokain | 10,0 | 28,5 | 0,351 | 1 |
Údaje z tabulky ukazují, že nové sloučeniny mají pětkrát až 58krát příznivější terapeutické účinky než lidokain.
Podobně dobré výsledky se pozorovaly,, když se zkoušely účinky potlačení nepravidelnosti srdečního rytmu působením nových sloučenin na morčatech předem intravenózně ošetřených 1 mg/kg ouabainu za účelem vyvolání nepravidelnosti srdečního rytmu.
Nové sloučeniny podle vynálezu nemají β-receptorové blokující účinky, zatímco jejich lokálně anestetické účinky se přibližují lidokainu. Z hlediska mechanismu účinku je zvláště příznivé, že nové sloučeniny mají také kalciové antagonistické účinky (pAg). Tyto účinky 3-methyl-7-ethyl-9#-(4'-chlorbenzpyloxy)-3,7-diazabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridu jsou asi stejně velké jako účinky verapramilu, sloučeniny použité úspěšně v terapii (4, (4,33 až 4,6 pro první a 4,58 až 4,7 pro druhou látku).
V
Bylo také stanoveno, jak nové sloučeniny ovlivňují elektropsychologické parametry srdce. Bylo nalezeno, že nové sloučeniny mají účinky odstraňující podráždění a zvyšují stimulační práh, impuls doby vedeni a období odolnosti, kterou se ovlivňuje stimulaci vyvolávající a impulsně vodící systém srdce ve směru, který je zvláště příznivý pro odstranění poruchy pravidelného rytmu.
Budoucí terapeutické dávky nových sloučenin, pokud se aplikuji při klinickém ošetření, jsou asi 0,5 až 1 mg/kg při intravenózním podávání a asi 10 mg/kg při orálním podávání.
Toto množství účinného prostředku se může podat buň v jedné dávce nebo ve vícenásobných dávkách za den, v závisloti na chorobě, které se léčí.
Pro orální podávání se zdá být zvláště vhodný 3-methyl-7-ethyl-9<*-(4-chlorbenzoyloxy) -3,7-diazabioyklo [3,3, l^nonan-dihydrochlorid, sloučenina s poměrem ED^qÍ.v. = 16,7.
Podstata výroby nových bicyklických sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R1-N N-R2 \ |XOH /
2 ve kterém R a R mají shora uvedené vyznamy, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV
R5 - COOH (IV), v němž skupina -O-CO-R má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, popřípadě v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu nebo v přítomnosti alkalického kovu nebo jiné látky katalyzujicí tranesterifikaci. Izomerní směs se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery a/nebo se sloučenina obecného vzorce I získaná jako volná báze převede na svou farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou, nebo se báze obecného vzorce I uvolní ze své soli.
2
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R a R jsou stejně a znamenají ethylovou nebo n-butylovou skupinu, jsou nové sloučeniny. Tyto látky se mohou vyrábět katalytickou hydrogenaci příslušných 9-on derivátů.
S ohledem na výchozí látky obecného vzorce II je také nový způsob výroby 3-methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonan-9-olu, stejně jako dělení 9«*-ol a 9β-ο1 isomerů.
Podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II acyluje na hydroxyskupině v poloze 9, aby se získal ester obecného vzorce I.
Použije-li se volné karboxylové kyseliny obecného vzorce IV jako acylafihího prostředku, reakce se s výhodu provádí v přítomnosti dehydratačního prostředku a/nebo prostředku pro aktivací karboxylové skupiny.
Výhodnější však je jako acylačního prostředku používat funkčního derivátu sloučeniny obecného vzorce IV, jako anhydridu, halogenidu nebo alifatiokoho esteru s 1 až 5 atomy uhlíku.
Když se jako acylačního prostředku použije halogenidu, s výhodou chloridu, kyseliny obecného vzorce IV, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti prostředku, který váže kyselinu. Je-li rozpouštědlo pro reakci bázické látka, jako je pyridin, může přebytek rozpouštědla také účinkovat jako prostředek k vázání kyseliny. Naopak, inertní organické rozpouštědlo, které vhodně rozpouští výchozí látku a produkt, se může také používat jako reakční prostředí, v kombinaci s libovolným prostředkem vázajícím kyselinu, jako je triethylamin.
Pro případ, kdy se při reakci nepoužívá prostředku k vázání kyseliny, doporučuje se používat aprotického organického rozpouštědla, ve kterém jsou výchozí látka a produkt dobře rozpustné, jako reakčniho prostředí. Takovými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, především chloroform. Reakce se s výhodou provádí za teploty místnosti nebo za mírného chlazení, při teplotě 3 až 10 °C.
Použijelli se jako acylačního prostředku alifatického esteru s 1 až 5 atomy uhlíku sloučeniny obecnéhovzorce IV, je výhodné použít acylačního prostředku v přebytku a provádět reakci v přítomnosti alkalického kovu nebo jiného transesterifikačního katalyzátoru.
Jako katalyzátory se mohou používat například alkalické kovy nebo jejioh alkoholáty, hydridy nebo amidy. Kovový sodík se osvědčil jako zvlášl výhodný kytalyzátor. Při reakci se používá obvykle 0,01 až 0,1 molu katalyzátoru, vztaženo na jeden mol diazabioyklické sloučeniny. Reakce se provádí za sníženého tlaku při teplotě asi 80 až 100 °C; za takových podmínek reakce proběhne za 1 až 24 hodin.
Reakční směs se zpracovává s výhodou takto:
Přebytek rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a pokud se reakce prováděla v přítomnosti katalyzátoru, odparek se zpracuje, aby se rozložily stopy katalyzátoru. Pótom se odparek vyjme vodnou kyselinou, nebázické látky se odstraní ze směsi extrakcí, kyselá vodná fáze se zalkalizuje, volná báze obecného vzorce I se oddělí z vodné směsi extrakcí a extrakt se zpracuje o sobě známým způsobem. Volné báze obecného vzorce I se získávají obecně ve vysoké čistotě, takže není zapotřebí produkt podrobovat čištění před tím, než se převádí na sůl. Báze jsou obvykle krystalické pevné látky, které se mohou čistit, je-li zapotřebí rekrystalízací. Podle potřeby se mohou volné báze převádět o sobě známými metodami na jejich adiční soli s kyselinami, s výhodou na dihydroohloridy, dihydrobromidy, dimethansulfonáty a podobně.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na farmaceutické prostředky metodami dobře známými v oboru, za použití běžných farmaceutických nosičů, ředidel a/nebo jiných přísad.
Vynález je podrobněji objasňován pomocí následujících příkladů, které však vynálei nijak neomezují.
Přikladl g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan-9-olu se rozpouští v 10 ml suchého pyridinu a k získanému roztoku míchanému za teploty 5 až 10 °C se přikape roztok 11,24 g benzoylchloridu v 50 ml suchého pyridinu během 30 minut. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny za teploty místnosti a převážná část pyridinu se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 30 ml vody, směs se okyselí 20 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje vždy 50 ml etheru, aby se odstranily nebázické látky. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselný a extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Chloroformové roztoky se spojí, vysuší síranem hořečnatýip, filtrují a filtrát se odpaří. Odparek se krystalizuje z n-hexanu a ve výtěžku 42,5 % se získá 3,7-dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan, teplota tání 100 až 102 °G.
Báze se převede na svůj hydrochlorid způsobem, který je sám o sobě znám. Krystalická sůl taje za teploty 260 °C, po rekrystalizaci z isopropylalkoholu.
Příklad 2
3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan-9-ol se nechá reagovat s vhodnými acylhalogenidy, jak je popsáno v příkladě 1, aby se získaly tyto sloučeniny:
á) Použije-li se jako reaktantu 4-nitrobenzoylchloridu, získá se ve výtěžku 80,6 % 3,7-dimethyl-9-(4’-nitrobenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan. Tento produkt taje za teploty 150 °C, po rekrystalizaci z glykolu-rdimethyletheru.
Dihydroohlorid výše uvedené sloučeniny se oddělí jako hemihydrát, po rekrystalizaci z methanolu. Látka má teplotu tání 272 °C.
b) Použije-li se jako reaktantu 4-chlorcinnamoylchloridu, získá se ve výtěžku 75,3 %
3.7- dimethyl-9-(4'-ohlorcinnamoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan. Tento produkt taje za teploty 111 až 112 °C, po rekrystalizaci z diisopropyletheru.
c) Použijel-li se jako reaktantu 4-methoxycinnam(aylchloridu, získá se ve výtěžku 87,2 %
3.7- dimethyl-9-(4'-methoxycinnamoyloxy)-3,7-diazabioyklo[3,3,1]nonan. Výsledný viskozní žlutý olej se převede přímo na dihydroohlorid. Sůl taje při teplotě 230 °C (za rozkladu), po rekrystalizaci z alkoholu.
d) Použije41i se jako reaktantu 3,4,5-trimethoxycinnamoylchloridu, získá se ve výtěžku 61,5 % 3,7-dimethyl-9-(3' ,4 *,5’-trimethoxycinnamoyloxy)-3,7-diazabicyklo [3,3,1]nonan. Tento produkt má teplotu tání 130 °C, po rekrystalizaci z diisopropyletheru. Dichlorid báze taje při teplotě 248 °C (za rozkladu), po rekrystalizaci z vodného alkoholu.
Přiklad 3 g 3-methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyklo [3,3,1]nonan-9-olu se nechá reagovat s 9,16 g benzoylchloridu, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 3-methyl-7-ethyl-9 -benzoyloxy7 2353,6
-3,7-diazabicyklo[3,3, l] nonan ve výtěžku 60,7 %. Olejovitý produkt má teplotu varu 175 až 178 °C/1,2 kPa; nj^ = 1,5275. Monohydrát dihydrochloridu volné béze taje při 2£6 až 237 °C, po rekrystalizaci z isopropylalkoholu.
Příklad 4
Dále uvedené deriváty 3-methyl-7-ethyl-9ol-aroyloxy-3,7-diazabicykito[3,3,1 ]nonanu se vyrobí z příslušných výchozích látek metodou.popsanou v předchozích příkladech:
a) Dihydrochlorid j-methyl-7-ethyl-9o^(2’dichlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo 3,3,1 nonan, teplota tání 105 až ,07 °C (po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a etheru), výtěžek 48,1 %<·
b) Dihydrochlorid 3-methyl-7-ethyl-9'*-(4 '-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3, l]nonanu, teplota tání 140 až 142 °C (po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a etheru’1, výtěžek 48,2 %.
c) 3-Methyl-7~ethyl-9o£-(4'-fenylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo [3,3,1]nonan; teplota tání 9, až 92 °C (po rekrystalizaci z n-hexanu), výtěžek 50 %. Dihydrochlorid taje při ,83 až 185 °C, po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 5
3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,,] nonan-9 -ol se nechá reagovat s 4-chlorbenzoylehloridem, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 3-methyl-7-ethyl-9ř-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo [3,3,l]nonan ve výtěžku 70 %. Báze má teplotu tání 66 až 67 °C, po rekrystalizaci z petroletheru (teplota varu 120 °C).
Dihydrochlorid shora uvedené báze, vyrobený o sobě známým způsobem, je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 175 °C, po rekrystalizaci z isopropylalkoholu.
Příkl.ad 6
9,9 g 3,7-diethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,t]nonan-9-olu se nechá reagovat s 4-chlorbenzoylchloridem, jak je popsáno v příkladě 1, za vzniku monohydrátu hydrochloridu 3,7-diethyí-9-(4z-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu ve výtěžku 53,8 %; teplota tání je 116 až 120 °C.
Výchozí látka se může získávat takto:
1-Ethyl-4-piperidon se nechá reagovat s paraformaldehydem a ethylaminem. Ve výtěžku % se dostane 3,7-diethyl-3,7-diazabicyklor3,3,,1nonan-9-on; teplota varu 87 °C/1,3 Pa, nD = 1,4935; 76 g výsledné látky se rozpustí ve 300 ml suchého alkoholu, přidá se 0,6 g kysličníku platičitého (Adamsova katalyzátoru) a směs se hydrogenuje za výbhozího tlaku 7 MPa asi 7 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se překrystalizuje z heptanu a získá se 54 g (7, %) 3,7-diazabicyklo[3,3,,] nonan-9-olu, teplota tání 61,5 °C.
Příklad7
10,18 g 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabicyklo [3,3,,]nonan-9 olu se nechá reagovat s 7,7 g 4-chlorbenzoylchloridu, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 3,7-di-n-butyl-9-(4lchlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan, který se převede na svůj fumarát. Sůl o teplotě tání 180 až ,8, °C se získá ve výtěžku 57,5 %·
Výchozí látka se vyrobí z 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan-9-onu (teplota varu 123 °C/7 Pa, = 1,4863) katalytickou redukcí, metodou popsanou v příkladě 6. Výsledný 3,7-di^K-butyl-3,7-diazabicyklot3,3,ll nonan-9-ol se rekrystalizuje z petroletheru (teplota varu 120 °C) a potom se podrobí sublimaci· za sníženého tlaku. Bezbarvá krystalická látka má teplotu tání 31 až 32 °C.
Příklade g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1lnonan-9olu se nechá reagovat s 19,57 g xanthen-9-karbonylchloridu, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 3,7-dimethyl-9-(xanthen-9’-karbonyloxy)-3,7-diazabioyklo[3,3,fl nonan ve výtěžku 58,3 %· Volná báze má teplotu tání 10 108 °G, po rekrystalizaeí z n-hexanu. Příslušný fumařát mé teplotu tání 191 až 193 °C, po rekrystalizaeí ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 9
K roztoku 8,5 g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,G -nonan, 9-olu ve 100 ml chloroformu se přidá 13,3 g 2-naftoylchloridu za teploty pod 20 °C a potom se reakční směs nechá Stát za teploty místnosti jednu hodinu. Chloroformový roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek vyjme 100 ml vody. Vodný/řoztok se okyselí 10 ml kyseliny chlorovodíkové a potom dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a uvolněná báze se třikrát extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a filtrují, načež se filtrát odpaří. Krystalický odparek má teplotu tání 76 až 78 °C, po rekrystalizaeí z 2-butanonu. Výtěžek činí 99 %. Výsledný
3,7-dimethyl-9-(2'-naftoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,0 nonan se převede na svůj di(methansulfonát) způsobem, který je sám o sobě znám. Sůl laje za teploty 212 °C, po rekrystalizaci z ethanolu.
Přikladlo
3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan-9-ol se nechá reagovat s vhodným acylačním prostředkem, jak je popsáno v příkladě 9. Získají že tyto sloučeniny:
a) 3,7-Dimethyl-9-(4'~methylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan; výtěžek 83 %, teplota tání 59 až 60 °C (po sublimaci ve vakuu). Dihydrobromid vyrobený o sobě známým způsobem mé teplotu tání 231 až 233 °C, po rekrystalizaeí z methanolu.
b) 3,7-Dimethyl-9-(4<-ethylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan; výtěžek 90 %, teplota tání 62 až 63 °C (po sublimaci ve vakuu). Dihydrobromid vyrobený o sobě známým způsobem má teplotu tání 233 až 234 °C (za rozkladu), po rekrystalizaeí z ethanolu.
c) 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlorbenzoyloxy)-3)7-diazabicyklot3,3,Únonan; výtěžek 93 teplota tání 87 až 89 °C (po sublimaci be vakuu). Dihydrobormid vyrobený o sobě známým způsobem ná teplotu tání 260 °C, po rekrystalizaeí z vodného acetonu.
d) 3,7-Dimethyl-9-(2'-chlor-4'-nitrobenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan; výtěžek 73 %, teplota tání 116 až 117 °C (po rekrystalizaeí z acetonu). Dihydrobromid vyrobený o sobě zná»t mým způsobem má teplotu tání 237 až 238 °C (za rozkladu), po rekrystalizaeí z vodného acetonu.
e) 3,7-Bimethyl-9-(3'-methoxy-4'-ethoxybenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanj výěěžek 93 %, teplota tání 72 až 73 °C (po sublimaci ve vakuu). Dihydrobromid vyrobený o sobě známým způsobem má teplotu tání 178 až 180 °C (za rozkladu), po rekrystalizaeí z ethanolu.
f) 3,7-Dimethyl-9-(2'-furoloxy|-3,7-diazabicklo[3,3,1]nonani výtěžek 71,9 %, teplota tání 131 až 132 °C (po rekrystalizaeí z acetonu). Dihydrobromid vyrobený o sobě známým způsobem má teplotu tání 239 až 241 °C (za rozkladu), po rekrystalizaeí z methanolu.
g) 3,7-Dimethyl-9-(2'-chlornikotinoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonaní výtěžek 85 %, teplota tání 123 až 125 °C (po rekrystalizaoi z methylethylketonu). Dihydrobromid výrobě-; ný o sobě známým způsobem má teplotu tání 260 °C (za rozkladu), po rekrystalizaoi z vodného methanolu.
h) 3,7-Dimethyl-9-(2'-thenoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan; výtěžek 83 %, teplota tání 96 až 97 °C. Dihydrobromid vyrobený o sobě známým způsobem má teplotu tání 260 až 262 °C ( za rozkladu), po rekrystalizaoi z methanolu.
Přikladli
Ke směsi 8 g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan-9-olu a 22 g (přebytek 185 %) ethylesteru kyseliny fenyloctové se přidá 0,3 g kovového sodíku ve formě malých odřezků. Reakční směs se udržuje 6 hodin za sníženého tlaku 3 kPa na vddní lázni zahřívané na 90 ΰΒ. Potom se tlak upraví na tlak atmosférický, reakční směs se zředí 50 ml etheru a bázické látky se dvakrát extrbhuji vždy 75 ml 10%ního vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vodné fáze se spoji, zalkalizují uhličitanem draselným a produkt oddělený jako olej se třikrát extrahuje vždy 50 ml chlorformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se destiluje ve vakuu.
3.7- Dimethyl-9-fenylacetoxy-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan se získá ve výtěžku 88,5.%.
o 25
Látka má teplotu varu 168 C při 20 Pa, = 1,5310. Dihydrobromid vyrobený o sobě známým způsobem má teplotu tání 230 °C, po rekrystalizaci z methanolu.
Příklad12
3.7- Dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan-9-ol se nechá reagovat se 100% přebytkem vhodného esteru karboxylové kyseliny, jak je popsáno v příkladě 11. Získají se tyto sloučeniny:
a) 3,7-Dimethyl-9-benzyloyloxy-3,7-diazabicyklo [3,3,1]nonan; výtěžek 57,8%, teplota táni 119 °C (po rekrystalizaci z diisopropyletheru). Fumarát má teplotu tání 205 °C, po rekrystalizaci ze směsi methanolu a ethanolu.
b) 3,7-Dimethyl-9-nikotinoyloxy-3,7-diazabicyklo[3,3,IJnonan; teplota varu 183 °C/140 Pa, teplota táni 70 až 75 °C. Trihydrobromid připravený o sobě známým způsobem má teplotu tání 262 °C, po rekrystalizaci z methanolu.
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby bicyklických sloučenin obecného/vzorce I rf-N 'vJ '\r3N-R* (I), ve kterém1 2R a R znamenají jednotlivě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a 6 atomy uhlíku a znamená esterifikovanou hydroxyskupinu obecného vzorce OCO-R^, který představuje-fenylace toxyskupinu,-cinnamoyloxyskupinu, popřípadě obsahující halogenový substituent nebo alespoň jeden alkoxylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku,- benzoyloxyskupinu, popřípadě obsahující alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový nebo trihalogenmethylový substituent nebo alespoň jeden alkoxylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alespoň jeden halogenový substituent a/nebo nitrosubstituent,- benzyloyloxyskupinu,- xanthen-9-karbonyloxyskupinu,- naftoyloxyskupinu nebo- furoyloxyskupinu, thenoyloxyskupinu nebo popřípadě halogenem substituovanou nikotinoyloxyskupinu, nebo jejich stereosisomerů nebo farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, žé se sloučenina obecného vzorce II1 / P tf-N C.N-FCOH (II)1 2 ve kterém R a R mají shora uvedená významy, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IVR5 - COOH (IV) v němž skupina -O-CO-R má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, popřípadě v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu nebo v přítomnosti alkalického kovu nebo jiné látky katalyzující transesterifIkaci, popřípadě se získané izomerní směs rozdělí na jednotlivé izoméry a/nebo se sloučenina obecného vzorce I získaná jako volná báze převede na svou farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou, nebo sa báze obecného vzorce I uvolní ze své soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV používá halogenidu kyseliny.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu.
- 4. Způsob podle bodu 1,/vyznačující se tím, že se jako reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV používá alkylesteru s 1 až 5 atomy uhlíku.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 4, vyznačující se tím, že 3e reakce provádí v přítomnosti látky, která katalýzuje transesterifikaci.
- 6. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 3,7-dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyklo[3,3,11nonanu, vyznačující se tím, že se 3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan-9-ol nechá reagovat s benzoylchloridem.
- 7. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 3-methyl-7-ethyl-9 -(4 '-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3t,3,1]nonanu a jeho dihydrochloridu, vyznačující se tím, že se 3-methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,ijnonan-9^-01 nechá reagovat s 4-chlorbenzoylchloridem a popřípadě se výsledná báze převede na svůj dihydrochlorid.n
- 8. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 3,7-diethyl-9-(xanthen-9'-karbonyloxy)-3,7-diazobicyklo[3,3,1] nonanu a jeho fumarátu, vyznačující se tím, že se 3 ^-dimethyl-a^-diazabicyklofl ,3,1]nonan-9-ol nechá reagovat s xanthen-9-karbonylchloridem a popřípadě se výsledná báze převede na svůj fumarát.
- 9. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 3,7-dimethyl-9-(2'-naftoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonanu a jeho di(methansulfonétu), vyznačující se tím, že se 3,7-dimethyl-3,7-diaza bicyklo [3,3,l]nonan-9-ol nechá reagovat s 2-nafoylchloridem a popřípadě se výsledná bázepřevede na svůj di(methansulfonát).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831747A CS235316B2 (cs) | 1981-07-20 | 1983-03-14 | Způsob výroby bicyklických sloučenin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU812112A HU184960B (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
| CS825520A CS235302B2 (en) | 1981-07-20 | 1982-07-19 | Method of bicyclic compounds production |
| CS831747A CS235316B2 (cs) | 1981-07-20 | 1983-03-14 | Způsob výroby bicyklických sloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235316B2 true CS235316B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831747A CS235316B2 (cs) | 1981-07-20 | 1983-03-14 | Způsob výroby bicyklických sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235316B2 (cs) |
-
1983
- 1983-03-14 CS CS831747A patent/CS235316B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
| US5051412A (en) | Pharmaceutically active 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines | |
| US3480626A (en) | Certain azoniaspironortropine derivatives | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| US5407940A (en) | New ellipticine compounds | |
| KR900000887B1 (ko) | 질산염 유도체의 제조방법 | |
| US4362739A (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, compositions and use | |
| US5116837A (en) | 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US3285914A (en) | 3-n-substituted derivatives of oripavine and thebaine | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| FI71320B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska etrar ochestrar av 3,7-diazabicyklo/3.3.1/nonan-9-oler | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0520435A2 (en) | DC-89 derivatives | |
| PL117572B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of trans-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindine3,4,4a,5,6,7,7a-oktagidro-1h-2-piridina | |
| CA1066706A (en) | 14,15-dihydro-eburnamenine compounds | |
| CS235316B2 (cs) | Způsob výroby bicyklických sloučenin | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US3351626A (en) | Nu-cyclopropylmethyl benzmorphan derivatives | |
| FI80445B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. | |
| EP0547224B1 (en) | 14-O-p-CHLOROBENZOYLACONINE AND ANALGESIC/ANTIINFLAMMATORY AGENT | |
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans | |
| US4719208A (en) | 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-B)indole derivatives, their preparation, intermediate compounds, and their application in therapeutics | |
| EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
| US5336679A (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof |