FI80445B - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80445B FI80445B FI844480A FI844480A FI80445B FI 80445 B FI80445 B FI 80445B FI 844480 A FI844480 A FI 844480A FI 844480 A FI844480 A FI 844480A FI 80445 B FI80445 B FI 80445B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- defined above
- group
- azabicyclo
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 8C445
Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen atsabi-syklo[3.3.l]nonaanin ja sen suolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisen atsabisyklo[3.3.l]nonaanin valmistamiseksi, jolla on yleiskaava (1) p2 τ>3
R R
10 1 RX /v/7 2 1 8 jossa 15 R1 on Cx_4-alkyyliryhmä, R2 ja R3 ovat C2 _ 4 -alkyy li ryhmiä, jotka ovat samoja, ja R4 on eetteröity hydroksiryhmä, jonka kaava on -OR5, tai esteröity hydroksiryhmä, jonka kaava on -OOCR6, joissa eetterin muodostava ryhmä R5 on fenyyli- tai bentsyyliryh-20 mä, joissa kummassakin voi mahdollisesti olla trihalogee-nimetyylisubstituentti tai 1-3 halogeeni- tai Ct_4-alk-yylisubstituenttia, tai on difenyyli- tai bentshydryyli-ryhmä, ja esterin muodostava ryhmä R6 on Cx. 8-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylioksilla, tai 25 C3.6-sykloalkyyliryhmä tai fenyyli- tai bentsyyliryhmä, jossa mahdollisesti voi olla 1-3 halogeeni-, trihalogee-nimetyyli-, Cx_4-alkyyli-, Cx.4-alkoksi-, nitro-tai fenyy-lisubstituenttia, tai on mahdollisesti halogenoitu tai hydrattu naftyyliryhmä, tai kinnamyyliryhmä, jonka bent-30 seenirenkaassa on mahdollisesti substituenttina halogeeni- atomi tai 1-3 Cx _ 4 -alkoksiryhmää, tai on bentshydryyliryh-mä, tai on heterosyklinen substituentti, joka on tenyyli-tai 9-ksantenyyliryhmä, sekä sen stereoisomeerlen ja farmaseuttisesti hyväksyttä-35 vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 80445
Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan erottaa alan tunnetuista yhdisteistä sikäli, että niiden runko-osan asemassa 6 on dialkyyliaminoryhmä ja sikäli, että niillä on erinomainen sykinnän epäsäännöllisyyttä 5 ehkäisevä vaikutus.
Alan tunnetuissa atsabisyklo[3.3.l]nonaaneissa on asemassa 6 heterosyklinen substituentti ja niillä on aivan erilainen vaikutus, mikäli sitä on lainkaan. 6-(N-pyrroli-dinyyli)-atsabisyklononaanien konformaatiotutkimuksista 10 ovat tiedottaneet A. Z. Britten ja J. O'Sullivan [Chem. and Ind. 15 (1972), s. 336] mainitsematta mitään mainittujen yhdisteiden käyttökelpoisuudesta. Kipulääke- ja kuu-melääkevaikutuksia omaavia 6-heterosyklisiä atsabisyklono-naaneja on selostettu ei-tutkitussa JP-patenttihakemukses-15 sa 42-25896, ja hypoglykemia- ja keskushermosto-stimulant-tivaikutuksia omaavia 6-heterosyklisiä atsabisyklononaane-ja FR-patenttijulkaisussa 1 557 671.
On keksitty, että kun tetrahydropyridiini-johdannainen, jolla on yleiskaava (V) 20 ,
/-\ R
R1—N Λ— \ // XR3 (V) saatetaan reagoimaan akroleiinin kanssa sinänsä tunnetulla 25 tavalla, saadaan uusi 9-oni-yhdiste, jolla on yleiskaava (IV)
Rs /r3
N
30 R1-/ NC=0 ) (IV) \_Z_/
Edellä esitetyissä kaavoissa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä.
35 3 80445
Sen jälkeen saatu yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste pelkistetään, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen 9- oli-yhdiste, jossa R4 merkitsee hydroksiryhmää ja R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä.
5 Näin saatu 9-oli-yhdiste voidaan sitten eetteröidä käyttämällä eetteröintlainetta, jolla on yleiskaava (III) R5-X (III) 10 tai esteröidä yleiskaavan (II) mukaisella karboksyyliha-polla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, joka soveltuu asylointiin R6-C00H (II) 15 jolloin saadaan uusia yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on edellä määritelty eetteröity tai esteröity hydroksiryhmä. Yleiskaavassa (II) R6 ja yleiskaavassa (III) R5 ovat edellä määriteltyjä ja X merkitsee halogee-20 niatomia.
Yleiskaavan (V) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, poikkeuksena yhdisteet, joissa R1 , R2 ja R3 ovat vetyatomeja, ja niitä voidaan valmistaa saattamalla amiini, jolla on kaava (VII) 25 2
R
__ NH (VII) R3 ^ jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan pipe-30 ridoni-johdannaisen kanssa, jolla on kaava (VI) ! ^ R -N^_C=0 (VI) 4 80445 jossa R1 on edellä määritelty.
Yksityiskohtainen selostus lähtöaineiden valmistuksesta on esitetty esimerkeissä.
Keksintö koskee myös em. uutta, välituotteena käyt-5 tökelpoista, yleiskaavan (IV) mukaista atsabisyklo[3.3.1]-nonan-9-onijohdannaista ja sen stereoisomeerejä ja happo-additiosuoloja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden kaavan (I) mukaisen yhdisteen sekä sen stereoisomeerien ja farmaseut-10 tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että ax ) tetrahydropyridiinijohdannainen, jolla on yleiskaava (V) jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan akroleiinin kanssa, jolloin saa-15 daan yleiskaavan (IV) mukaisen uuden atsabisyklononan-9-oni-johdannaisen 6a- ja 6p-isomeerien seos, jossa kaavassa (IV) R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja saatu seos mahdollisesti erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai pelkistetään, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukaisia 20 isomeerisiä alkoholeja, joissa R4 on hydroksiryhmä, ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja saatu alkoholi (saadut alkoholit), mahdollisesti yksittäisiksi isomeereiksi erottamisen jälkeen, eristetään ja/tai saatetaan reagoimaan eetteröintiaineen kanssa, jolla on yleiskaava (lii), 25 jossa R5 on edellä määritelty ja X on halogeeni, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan -OR5 mukainen eetteröity hydroksiryhmä ja R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai yleiskaavan (I) mukainen alkoholi (mukaiset alkoholit) saatetaan reagoimaan yleis-30 kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon, tai sen asylointiin soveltuvan reaktiokyky!sen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa (II) R6 on edellä määritelty, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R4 on kaavan -OOCR6 mukainen esteröity 35 hydroksiryhmä, ja mikä tahansa yleiskaavan (I) mukaisista 5 80445 yhdisteistä mahdollisesti erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi, ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai a2 ) yleiskaavan (IV) mukainen uusi atsabisyklono-5 nan-9-oni-johdannainen, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen isomeeri pelkistetään, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen isomeerinen alkoholi (iso-meerisiä alkoholeja), joissa R4 on hydroksiryhmä ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja saatu alkoholi (saa-10 dut alkoholit), mahdollisesti eristämisen jälkeen erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen eetteröintiaineen kanssa, jossa R5 on edellä määritelty ja X on halogeeni, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on eet-15 teröity hydroksiryhmä, jolla on kaava -OR5, ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon tai sen asylointiin soveltuvan reaktioky-kyisen johdannaisen kanssa, jossa R6 on edellä määritelty, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 20 on esteröity hydroksiryhmä, jolla on kaava -OOCR6 , ja R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja mikä tahansa yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä erotetaan mahdollisesti yksittäisiksi isomeereiksi ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai 25 a3 ) yleiskaavan (I) mukainen alkoholi, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R4 on hydroksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen eetteröintiaineen kanssa, jossa Rs on edellä määritelty ja X on halogeeni, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdis-30 te, jossa R4 on eetteröity hydroksiryhmä, jolla on kaava-OR5, ja R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai yleiskaavan (II) mukaisen karboksyylihapon tai sen asylointiin soveltuvan reaktiokyky!sen johdannaisen kanssa, jossa R6 on edellä määritelty, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mu-35 kainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 ovat edellä määritel- 6 80445 tyjä, ja R4 on esteröity hdyroksiryhmä, jolla on kaava-OOCR6 , ja mikä tahansa yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä erotetaan mahdollisesti yksittäisiksi isomeereiksi, ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 5 happoadditiosuolaksi.
Keksinnön mukaisesti lähtöyhdiste on yleiskaavan (V) mukainen tetrahydropyridiini-johdannainen (enamiini), jota voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VXX) mukainen amiini reagoimaan kaavan (VX) mukaisen piperidinonijohdan-10 naisen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla. Parempien saantojen saamiseksi reaktiossa muodostunut vesi on poistettava joko vettä sitovan aineen, ensisijaisesti molekyyli-seulan (esim. zeoliitin, kuten Klinsorb-4:n) avulla tai tislaamalla atseotrooppisesti, mikä suoritetaan valinnai-15 sesti katalyytin, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti ensimmäisessä reaktiovaiheessa yleiskaavan (V) mukainen enamiini saatetaan reagoimaan akroleiinin kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (IV) mu-20 kainen uusi atsabisyklo[3.3.l]nonan-9-oni. Saadun yhdis- R1 teen 6-asemassa oleva -N -substituentti voi olla a- R2 tai β-konfiguraation mukainen. Haluttaessa tämä isomeeri-25 seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi, tai seosta itseään käytetään yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen. Jälkimmäinen liuos on ensisijainen liuos. Jos 9-oni-isomeerit on erotettava, kaasukromatografinen menetelmä soveltuu tähän tarkoitukseen, a-isomeerin retentio-30 aika on lyhyempi ja se muodostaa pääosan (noin 70 -80 %) seoksesta.
Keksinnön mukaisesti toisessa reaktiovaiheessa pelkistetään yleiskaavan (IV) mukainen (mukaiset) 6a- ja/tai ββ-isomeeri (isomeerit). Pelkistys voidaan suorittaa hyd-35 raamalla katalyyttisesti tai käyttämällä metallialkoho- 7 80445 laattia tai metallihydridi-kompleksia orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Kun kyseessä on katalyyttinen hydraus, katalyyttinä voidaan käyttää kantajalla olevaa platiname-tallia, Raney-nikkeliä tai platinaoksidia alkoholissa.
5 Ensisijainen metallialkoholaatti on aluminium!sopropylaat-ti isopropanolissa, ensisijaisia metallihydridi-komplek-seja ovat alkalimetalliboorihydridit tai natrium-dihydro-bis(2-metoksietoksi)-aluminaatti prootittomassa liuotti-messa.
10 Pelkistettäessä yleiskaavan (I) mukaisten 6a- ja 6p-isomeerien seosta pelkistyksen seurauksena muodostuu neljää isomeeristä alkoholia, joita esittävät seuraavat yleiskaavat (Ia), (Ib), (Ie) ja (Id).
R2 R3 o2 '
15 \ ^ / R
h /
H · ^ N
i /~~~\-1 R -N H-C-OH \ R -N H-C-H \ R3 \ T / vJZ / 20 (la) ™ ( 25 2 H /“ R -N H-C-OH > R R -N HO-C-H \ W / \ / / (Ie) (Id) 1 8 8 C 4 4 5
Isomeeriä, jossa asemassa 9 oleva hydroksiryhmä (tai -R4-ryhmä) on asemassa 6 olevan disubstituoidun ami-noryhmän puolella, nimitetään 9a-isomeeriksi, kun taas isomeeriä, jossa asemassa 9 oleva hydroksiryhmä (tai -R4 -5 ryhmä) on vastakkaisella puolella asemassa 6 olevaa di-substituoitua aminoryhmää, nimitetään 9p-isomeeriksi. Täten kaava (Ia) vastaa 6α,9a-, kaava (Ib) 6β,9β-, kaava (Ie) 6β,9α- ja kaava (Id) 6a,9β-isomeeriä.
Yksittäisten isomeerien suhteen määrittäminen iso-10 meeriseoksessa voidaan suorittaa esim. kaasukromatograafi-sesti Carbowax-20M-adsorbenssilla, jota on esikäsitelty 2-%:isella kaliumhydroksidin vesiliuoksella. Noin 70 % seoksesta omasi 9a-konfiguraation, jossa 6a,9a-isomeerin määrä oli vallitsevana. Jäljellä olevan 30 %:n katsottiin 15 olevan 9β^οηίiguraation mukaista, josta ainoastaan merkityksettömän osan osoitettiin olevan 6β,9β-konfiguraation ja pääosan 6α, 9β^οηίiguraation mukaista.
Mahdollinen isomeerien erottamistapa on kiteyttäminen sopivasta prootittomasta liuottimesta, ensisijaisesti 20 di-isopropyylieetteristä. Jäähdytettäessä suurin osa 6a,9a-isomeeristä kiteytyy ja voidaan mahdollisesti puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Kiteytettäessä (uudelleen-kiteytettäessä) saatu emäliuos (emäliuokset) fraktiotis-lataan sen jälkeen, jolloin 6β,9a-isomeeri tislautuu pois. 25 Jäännöksen muodostaa 6α, 9a- ja 6α,9β-ΐ5θΐηββΓΐβη l:l-seos ja merkityksetön määrä 6β,9β-isomeeriä. 6α,9β-θ3β3ΐθ muodostuu kloroformissa selektiivisesti esteriä karboksyyli-happokloridien, ensisijaisesti bentsoyylikloridin, 4-nit-robentsoyylikloridin, ksanteeni-9-karbonyylikloridin tai 30 näiden kaltaisten kloridien kanssa. Näin saatu esteri vastaa yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R4 on kaavan -00R6 mukainen esteröity hydroksiryhmä. Se eristetään tai muutetaan haluttaessa takaisin sopivaksi puhtaaksi 6a,9β-oliksi, joka muutetaan haluttaessa toiseksi yleis-35 kaavan (I) mukaiseksi esteriksi.
Il 9 80445
Ensisijainen tapa erottaa 9-oli-isomeerit perustuu siihen, että 6a,9a-oli-isomeeri ei muodosta esteriä 9-nit-robentsoyylikloridin tai tämän kaltaisen yhdisteen kanssa. Täten asyloitaessa neljän isomeerisen alkoholin seosta, 5 seoksessa suurimpana määränä oleva 6a,9a-oli pysyy neutraalina, kolmen muun isomeerin asyloituessa. Reaktioseok-sen pH säädetään välille 7,5 - 8,5, ja sitten uutetaan eetteri-tyyppisellä liuottimena. Faasit erotetaan. Vesi-kerroksesta voidaan muuttumaton 6a,9a-oli (pH:n ollessa 10 10) uuttaa klooratulla hiilivedyllä. Orgaanisesta kerrok sesta, kuiviin haihduttamisen ja jäännöksen uudelleen liuottamisen jälkeen, 6α,9β- ja 6β,9α-ο11βη seos saostuu suolahapolla. Sakka suodatetaan erilleen ja suodoksesta kuiviin haihduttamisen jälkeen kiteytyy 6β,9β-οϋ.
15 Kaikki neljä saatua isomeeriä ovat raseemisena muo tona. Haluttaessa erottaminen voidaan suorittaa käyttämällä dibentsoyyli-D- (tai L-) viinihappoa.
Kaikki edellä saadut yhdisteet voidaan eetteröidä tai esteröidä.
20 Saatettaessa yleiskaavan (I) mukainen 9-oli-yhdiste reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen 9-oli-yhdisteen kanssa, saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan -OR5 mukainen eetteröity hydroksiryhmä. Reaktio suoritetaan dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa. 25 Kun väliaineessa on happoa sitovaa ainetta, saadaan suoraan eetteri-tyypin mukaisia yhdisteitä. On kuitenkin suositeltavaa muuttaa 9-alkoholi ennen eetteröintiä vastaavaksi 9-alkalimetallialkoholaatiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. 30 Kun on valmistettava yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R4 on kaavan -OR5 mukainen eetteröity hydroksi ryhmä, jossa R5 on aryyli-tyyppinen substituentti, kuten mahdollisesti substituoitu fenyyli-, bentsyyli- tai naftyyliryh-mä, suositeltavaa on käyttää yleiskaavan (III) mukaista 35 halogenidia, jossa X on fluoriatomi. Eetteröinnin päätyt- 10 80445 tyä reaktioseoksessa oleva ylimääräinen alkalimetallihyd-ridi hajotetaan ja tuote eristetään uuttamalla ja/tai haihduttamalla kuiviin, ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddltlosuolaksl.
5 Kun yleiskaavan (I) mukainen 9-oli-yhdlste saate taan reagoimaan yleiskaavan (II) mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiokyky!sen asylointiin soveltuvan johdannaisen kanssa, saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan -OOCR6 mukainen esterölty hydroksiryhmä. 10 Reaktiokykyisinä johdannaisina voidaan huomioida karbok-syylihappohalogenidit ja reaktiokyky!set esterit. Jälkimmäisessä tapauksessa tapahtuu trans-esteröityrnistä.
Asylointi suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuot-timessa. Kun asylointiaineena käytetään esteriä, ensisi-15 jaisesti yleiskaavan (II) mukaisen karboksyylihapon ali-faattista Cx_5-esteriä, trans-esteröimisen edistämiseksi on suositeltavaa käyttää katalyyttiä. Asylointireaktio kloroformissa on selektiivinen; tässä väliaineessa 6α,9a-oli pysyy inerttinä esteröitymisen osalta, isomeeriseoksen 20 muiden osien asyloituessa. Tätä havaintoa käytettiin hyväksi isomeeriseoksen erottamisessa. Asyloitumistuote eristetään sinänsä tunnetulla tavalla, ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-lakseen.
25 Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat far maseuttisesti vaikuttavia ja ensisijaisesti ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä.
Rytmihäiriöiden vastaista vaikutusta testattiin Wistar-rotilla. Eläimet saivat ensin laskimoruiskeena ako-30 nitiinia sydämen rytmihäiriöiden aiheuttamiseksi [M. Feke-te ja J. Borsy, Med. Exp. Basel, 10 (1964), s. 93], ja sitten laskimonsisäisesti koe- (tai vertailu-) yhdistettä. Vertailuyhdisteenä on lidokaiini. Määritettiin annos, joka tarvittiin parantamaan rytmihäiriöitä 50 % (EDS0 mg/kg).
li 11 80445
Akuutit toksisuudet testattiin hiirillä, laskimo-ruiskeena annettuna, ja annos, joka aiheutti 50-%risen kuolleisuuden, määritettiin sekä koeyhdisteiden että vertai luyhdisteen (lidokaiini) osalta.
5 Tulokset ovat luettelon muodossa seuraavassa taulu kossa, jossa on ilmoitettu myös LD50/ED50-indeksit samoin kuin indeksien suhde (koeyhdisteen indeksi:lidokaiinin indeksi).
12 80445
Taulukko
Yhdisteen n:o ED,.n LD-_ LDcr./EDcr. . , . .
Λ · 50 50 50 50 indeksi- vastaavan esi- n , mg/kg indeksi suhde merkin numeron 3 3 kera_
Lidokaiini 7,7 25,1 3,26 1 1528 esimerkki 16 0,68 1529 " 17c 0,15 35,2 234,0 71,8 1530 " 17d 1,6 1531 " 17f 1,0 1533 " 10 1,4 1534 ” 11c 1,1 1535 " 11b 2,5 1536 " 11a 1,8 1537 " lld 4,0 1539 " llf 0,25 64,0 256,0 78,5 1540 " 12 0,4 1541 " 22 6 OC , 9/3-isomeeri 3,5 1542 " 18 0,43 31,7 50,5 15,5 1543 " 19 0,6 1544 " 13 1,4 1545 " 14 1,8 1547 " 23 6 α,9Λ-ϊ someeri 0,71 36,3 51,1 15,7 1548 " llg 2,5 1641 " 17h 0,55 1642 " 17i 0,5 1643 " 17j 1,2 1644 " 17k 1,4 1645 " 171 1,2 1648 " 17m 1,0 1658 " 21a 2,3 1797 " 17g 0,45 1799 " 17a 1,1 1800 " 17b 0,75 1801 " 17c 0,7 1840 " 21b 0,95 i3 80445
Myöskin annon tapahtuessa suun kautta uudet yhdisteet olivat aktiivisia akonitiinilla aiheutetun rytmi-häiriökokeen yhteydessä. Erityisesti koeyhdisteellä n:o 1529 osoittautui olevan Wistar-rotilla pitkäaikainen ryt-5 mihäiriöiden vastainen vaikutus suun kautta annetulla annoksella 20 mg/kg.
Yleiskaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä osoittautui myös olevan paikallisesti puuduttavia vaikutuksia sammakosta eristettyyn lonkkahermoon. Tässä suh-10 teessä koeyhdisteellä n:o 1542 oli neljä kertaa edullisempi vaikutus kuin lidokaiinilla, ja jopa yhdiste n:o 1539, joka oli niistä tehottomin, oli yhtä aktiivinen kuin lido-kaiini.
Uusilla yhdisteillä ei ole lainkaan β-reseptoreita 15 salpaavaa vaikutusta. Paikallispuudutus-vaikutusmekanismi-kokeessa yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttivat eräisiin sydämen elektrofysiologisiin parametreihin. Esimerkiksi marsun sydämen osalta havaittiin johtumisajan ja ärsytyksiä vastaanottamattoman vaiheen pidentymistä. Näis-20 sä kokeissa kaikki koeyhdisteet olivat parempia kuin kini-diini, ja yhdiste n:o 1542 oli noin viisi kertaa aktiivisempi kuin kinidiini.
Kliinisessä hoidossa mahdollinen uusien yhdisteiden terapeuttinen annos on noin 0,5 - 1,0 mg/kg laskimoruis-25 keena annettaessa ja 10 mg/kg suun kautta annettaessa.
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 193 g vastatislattua 1-metyy-li-4-dimetyyliamino-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniä 300 30 ml:ssa dioksaania, lisätään tiputtamalla 0-5°C:ssa sekoittaen 5 tunnin kuluessa liuos, jossa on 77 g akroleiiniä 300 ml:ssa dioksaania. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan ympäristön lämpötilassa yön ajan. Sitten dioksaa-ni tislataan pois ja sen jälkeen jäännös puhdistetaan tis-35 laamalla vakuumissa. Saadaan vaaleankeltaista öljyä i4 80 4 45 74,7 %:n saannoin, kp.: 80-100°C/10 Pa, jossa on 70-80 % 6a- ja 20-30 % 6-p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonan-9-onia [yleiskaavan (IV) mukaisten stereoiso-meerlen seosta].
5 Vastaavaa yleiskaavan (V) mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 1000 g:aan Klinosorb-4-molekyyliseuloja lisätään 500 ml kuivaa eetteriä ja 226 g l-metyyli-4-piperidonia ja sen jälkeen reaktioseokseen johdetaan kuplina dimetyy-10 liamiini-kaasua sellaisella nopeudella, että seos kiehuu ainoastaan hiljalleen reaktion alkuvaiheessa. Dimetyyli-amiini-kaasua johdetaan reaktioväliaineeseen 8 tuntia kolmena peräkkäisenä päivänä, sen jälkeen seos suodatetaan, Klinosorb pestään eetterillä ja yhdistetty eetteriliuos 15 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös puhdistetaan tislaamalla vakuumissa, jolloin saadaan 70 % 1-metyyli-4-dimetyyliamino-l, 2,5,6-tetrahydropyridiiniä; ko.: 78-82°C/2,66 kPa.
Esimerkki 2 20 Vastatislatun l-etyyli-4-dimetyyliamino-l,2,5,6- tetrahydropyridiinin annetaan reagoida akroleiinin kanssa esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saadaan väritöntä öljyä, jossa on 80 % 6a- ja 20 % 6p-dimetyyliamino- 3-etyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9-onia, 48,8 %:n saan-25 noin, kp.: 90-95°C/2,6 Pa; n*° . 1,4980.
Vastaavaa lähtöainetta valmistetaan 90 grammasta l-etyyli-4-piperidonia dimetyyliamiini-kaasun kanssa, jota johdetaan reaktioseokseen kolmena peräkkäisenä päivänä kaikkiaan 20 tunnin lisäyksen aikana esimerkissä 1 selos-30 tetulla tavalla; l-etyyli-4-dimetyyliamino-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniä saadaan 73,5 %:n saannoin, kp.: 90- 93°C/l,47 kPa; n*0 - 1,4931.
Esimerkki 3 l-butyyli-4-piperidonin annetaan reagoida dimetyy-35 liamiini-kaasun kanssa esimerkissä 1 selostetulla tavalla, I! 15 80445 jolloin saadaan l-butyyli-4-dimetyyliamino-l,2,5,6-tetra-hydropyridiiniä 77,9 %:n saannoin, kp.: 103-106°C/l,5 kPa. Näin saatu tetrahydropyridiini-johdannainen tislataan tuoreeltaan ja sen annetaan reagoida akroleiinin kanssa esi-5 merkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saadaan vaaleankeltaista öljyä, saannon ollessa 44,2 %, jossa on 75 % 6a-ja 25 % 68-dimetyyliamino-3-butyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]-nonan-9-onia, kp.: 110-116°C/7 Pa; n*° - 1,4933.
Esimerkki 4 10 Vastatislatun l-metyyli-4-dietyyliamino-l,2,5,6- tetrahydropyridiinin annetaan reagoida akroleiinin kanssa, jolloin saadaan seosta, jossa on 80 % 6a-dietyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9-onia ja 20 % sen 6β-isomeeria, saannon ollessa 26,4 %, kp.: 95-108°C/13,3 Pa; 15 n*° = 1,4987.
Lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: 1000 grammaan Klinosorb-4-molekyyliseuloja lisätään 1000 ml kuivaa dietyylieetteriä, 226 g l-metyyli-4-piperidonia ja 219 g kuivaa dietyyliamiinia. Reaktioseosta pidetään huoneen 20 lämpötilassa 4 päivää ja sitten suodatetaan. Klinosorb-4 pestään eetterillä, suodos ja pesunesteet yhdistetään, liuotin tislataan pois ja jäännös puhdistetaan tislaamalla vakuumissa, jolloin saadaan l-metyyli-4-dietyyliamino- 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä saannon ollessa 59,9 %, kp. 25 88-106°C/l,5 kPa, n*° - 1,4825.
Esimerkki 5
Vastatislatun l-metyyli-4-dibutyyliamino-l,2,5,6-tetrahydropyridiinin annetaan reagoida akroleiinin kanssa esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saadaan iso-30 meerien seosta, jossa on 80 % 6a- ja 20 % όβ-dibutyyliami-no-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9-onia, saannon ollessa 40,6 %; kp. 108-112°C/10 Pa; n*5 * 1,4850.
Vastaavaa lähtöainetta valmistetaan seuraavasti:
Seokseen, jossa on 800 ml tolueenia, 226 g 1-metyy-35 li-4-piperidonia ja 310,2 g dibutyyliamiinia, lisätään i6 80445 0,5 g 4-tolueenisulfonihappoa. Seosta kiehutetaan noin 8 tuntia veden erottajalla varustetussa pullossa.
Sitten liuotin tislataan pois ja jäännös puhdistetaan tislaamalla vakuumissa, jolloin saadaan l-metyyli-4-5 dibutyyliamino-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä 50,1 %:n saannoin; kp. 130-138°C/l,73 kPa; n*5 - 1,480.
Esimerkki 6 240 g seosta, jossa on suhteessa 75:25 6a- ja 6β-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3. l]nonan-9-onia, 10 liuotetaan 600 ml:aan kuivaa eetteriä, ja saatuun seokseen lisätään tiputtamalla noin 15°C:ssa 3 tunnin aikana seos, jossa on 233 g 70-prosenttista natrium-dihydro-bis(2-me-toksi)aluminaattia liuotettuna 100 ml:aan kuivaa eetteriä.
Tämän ajan kuluttua lisätään 500 ml 20-prosenttista 15 natriumhydroksidin vesiliuosta, faasit erotetaan ja vesi-kerros uutetaan kahdesti 100 ml:n erillä eetteriä. Eette-riliuokset yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan lämmintä di-isopropyylieetteriä, josta jäähdytettäessä saadaan 6a-di-20 metyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3. l]nonan-9a-olin ja vastaavan 6α,9β-οϋη kiteistä seosta.
Tuote kiteytetään uudelleen kahdesti noin 4-kertai-sesta määrästä di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan selektiivisesti 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsobisyklo-25 [3.3. l]nonan-9a-olia, jossa ei ole 99β-οϋ-ΐ8θπιββΓΐ3; sp.: 119° C.
Konformaatio varmennettiin 1 H-NMR-arvojen avulla, jotka saatiin Eu(fod)3-siirtymäreagenssin avulla. Lyhennettä Eu(fod)3 käytetään yhdisteestä tris(6,6,7,7,8,8,8-30 heptafluori-2,2-dimetyyli-3,5-oktaanidioli)-europium.
1H-NMR (CDC13): δ 3,8 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s, C(6) N(CH3 )2 ; 2,07 ppm, s, N(3) CH3 ; 3,25-1,5 ppm, m, CH,CH? .
Esimerkki 7
Esimerkissä 6 selostetun 9-oli-isomeeriseoksen en-35 simmäisen uusintakiteytyksen emäliuoksesta voidaan saada
II
17 80445 6 β -dimetyy 1 i amino- 3 -metyyli - 3 -atsabi syklo [3.3.1] nonan- 9 -olla. Mainittu emäliuos konsentroidaan ja jäännös fraktio-tislataan käyttämällä kolonnia, jossa on metallilankaverk-kotuppo, jolloin saadaan 6β-dimetyyliamino-3-metyyli-3-5 atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia, kp.: 74-75°C/2,7 Pa.
Jäähdyttäessä muodostuu tuoteneulasia, joiden sp. on 37-40°C. Konformaatio osoitettiin 1 H-NMR:n avulla, joka suoritettiin Eu(fod)3-siirtymäreagessin avulla.
1 H-NMR (CDC13) 6:3,61 ppm, t, C(9)-H; 2,27 ppm, s, 10 C(6)N(CH3)2; 2,07 ppm, s, NOJCl^; 3,09-1,25 ppm, m, CH, CH2 .
Esimerkki 8 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]-nonan-9a-olia voidaan valmistaa vapaana muista isomeeri-15 muodoistaan esimerkin 22 mukaisesti valmistetusta bent-soyyliesteristään.
4 g 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9p-bentsoyylioksi- 3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridia liuotetaan 25 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisätään 20 ml 25-prosent-20 tista natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan ympäristön lämpötilassa 3 tuntia, sitten alkoholi poistetaan, jäännös kyllästetään kalium-karbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa 30 ml:11a erillä kloroformia. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaa-25 tiliä ja haihdutetaan kuiviin. Vakuumissa sublimoinnin jälkeen saatu kiteinen jäännös sulaa lll°C:ssa. Saanto: 94,7 % 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]-nonan-9p-olia.
Etanolista kiteyttämisen jälkeen saatu emäksen di-30 hydrokloridi sulaa hapoten 256°C:ssa. Rakenne osoitettiin 1 H-NMR:n avulla Eu(fod)3-siirtymäreagenssia apuna käyttäen. 1H-NMR (CDCI3 ): 6 3,46 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s, C ( 6 ) N (CH3 ) 2 ; 2,09 ppm, s, NOJ-CHj,· 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH2 .
ie 80445
Esimerkki 9 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1] -nonaani-9p-olia voidaan valmistaa puhtaana, isomeeri-vapaana esimerkin 24 mukaisesti valmistetusta 4-nitrobentso-5 yyliesteristään.
4 g 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-93-(4'-nitrobentso-yylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridia liuotetaan 20 ml:aan vettä, ja liuokseen lisätään 5,6 g kaliumhydroksidia ja 15 ml etanolia. Reaktioseoksen anne-10 taan olla paikoillaan tunnin ajan, alkoholi poistetaan ja uutetaan kolme kertaa 30 ml:n erillä kloroformia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 6β,9β-ο11β värittömänä, sakeana öljynä, saannon ollessa 96 %, n£° = 1,5125.
15 Emäksen dihydrokloridi sulaa etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 286-288°C:ssa hajoten.
Isomeerin konformaatio osoitettiin 1 H-NMR:n avulla Eu(fod)3-siirtymäreagenssia apuna käyttäen.
1H-NMR (CDClj ): δ 3,92 ppm, t, C(9)-H; 2,17 ppm, 20 s, C(6)N(CH3); 2,11 ppm, s, 1^1(3)(¾ ; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH2.
Esimerkki 10 9,0 g 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonan-9a-olia liuotetaan 100 ml:aan kuivaa dimetyy-25 liformamidia ja saatuun liuokseen lisätään typpiatmosfäärin suojaamana 2,4 g natriumhydridiä. Spontaanisen vedyn kehittymisen lakattua reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia ja sitten seokseen lisätään yhtenä eränä 11,0 g fluoribentseeniä. Seosta pidetään muutaman tunnin 30 ajan 60-100°C:ssa. Reaktion päätyttyä seos laimennetaan 20 ml:11a etanolia ylimääräisen natriumhydridin hajoit-tamiseksi, sitten tehdään happameksi 15 ml:11a väkevää suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 550 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti 50 ml:n 35 erillä eetteriä. Vesikerrokseen lisätään kaliumkarbonaattia kunnes erottuu öljymäinen faasi, joka uutetaan kolme li 19 80445 kertaa 50 ml:n erillä eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan tislaamalla vakuumlssa, jolloin saadaan 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-5 9a-fenoksi-3-atsab±syklo[3.3.ljnonaania, saannon ollessa 84,2 %; kp.: 107°C/2,7 Pa; n” - 1,5408.
Emäksen fumaraattl sulaa etanolista uudelleen ki-teyttämisen jälkeen lievästi hajoten 161-162°C:ssa.
Esimerkki 11 10 Yhden mooliekvivalentin 6a-dimetyyliamino-3-metyy- li-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia annetaan reagoida 1,5 mooliekvivalentin kanssa vastaavaa aryylifluoridia esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saadaan alla lueteltuja yhdisteitä: 15 a) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(2’-kloorifenoksi )-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridi, saanto: 93,6 %; sulaa 247-249°C:ssa hajoten etanolin, asetonin ja eetterin seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
b) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3'-kloorifenok- 20 si)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani-monohydrokloridi, saanto: 82,9 %, sulaa 165-167°C:ssa hajoten etanoli/eetteri-seok-sesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
c) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(4'-kloorifenoksi )-3-atsabisyklo[3.3. l]nonaani-fumaraatti, saanto: 25 94,7 %, sulaa lievästi hajoten 172-173°C:ssa etanoli/ase- toni-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
d) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3 *,4'-dikloori-fenoksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-fumaraatti, saanto: 99 %, sulaa lievästi hajoten 171-172°C:ssa etanolista 30 uudelleen kiteyttämisen jälkeen. Vastaava emäs sulaa 87-88°C:ssa di-isopropyylieetteri-heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
e) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(2',4'-dibromi-fenoksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridi, saan- 35 to: 86,9 %; sintrautuu 130°C:ssa, kuohuu 136°C:ssa.
20 80 4 45 f) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3'-trifluorime- tyylifenoksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani,fumaraatti, saanto: 81,3 %, sp.: 158-159°C (hajoten) etanolista ja eetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen. Vastaava emäs 5 on väritöntä öljyä, kp, 115° C/2,7 Pa; n£5 = 1,5021.
g) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a- (4* -metyyli f enoksi )-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-fumaraatti; saanto: 43,1 %, kiteytyy etanolin, asetonin ja eetterin seoksesta, sp.: 157-159°C (hajoten).
10 h) 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(4' -fenyylifenok- si)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridi, saanto: 93,7 %, kiteytyy etanolista, sp.: 260° (hajoten). Vastaava emäs kiteytyy asetonista, sp.: 91°C.
Esimerkki 12 15 9,0 g 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia annetaan reagoida 24,7 gramman kanssa bentshydryylibromidia esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saadaan 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9o-bentshyd-ryylioksi-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaania, joka muutetaan fu- 20 maraattisuolaksi. Saanto: 41,7 %. Sp.: 160-161°C hajoten, etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 13 7,0 g 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia, joka on 50 ml:ssa kuivaa dimetyyli-25 formamidia, annetaan reagoida 10,0 gramman kanssa fluori- bentseeniä esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saadaan 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-fenoksi-3-atsabi-syklo[3.3.l]nonaania. Tuote muutetaan dihydroklorldisuo-laksi kuivaan eetteriin liuotetun kloorivetyhapon kanssa. 30 Saanto: 72,6 %, sp.: 287°C (hajoten), metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 14 Käyttämällä lähtöaineena 6p-dimetyyliamino-3-metyy-li-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia ja noudattamalla esi-35 merkissä 10 selostettua menetelmää valmistetaan 6p-dime-
II
21 80445 tyyliamino-3-metyyli-9o-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridia. Saanto: 77,1 %, sp.: 265°C (hajoten), etanolista uudelleen klteyt-tämisen jälkeen.
5 Esimerkki 15 5 g 68-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia annetaan reagoida 10 gramman kanssa bentshydryylibromia esimerkissä 10 selostetulla tavalla, ja tuote muutetaan dihydrokloridisuolaksi ja kiteytetään 10 uudelleen etanolista, jolloin saadaan 6p-dimetyyliamino- 3-metyyli-9a- (bentshydryylioksi )-3-atsabisyklo[3.3. l]no-naani-dihydrokloridia. Saanto: 78,3 %; sp.: 237-238°C (ha-j oten).
Esimerkki 16 15 7 g 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyridii-niä. Saatuun liuokseen lisätään tiputtamalla 5-10°C:ssa 20 minuutin aikana sekoittaen 8 g bentsoyylikloridia 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 1-3 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen pyridiini tislataan pois. Jäännös uutetaan 50 ml:11a eetteriä. Vesiker-ros tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä kloroformia. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suo-25 dos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään eetteriin liuotettua kloorivetyhappoa, jolloin saadaan 6a-dimetyyli-amino-3-metyyli-9a-bentsoyylioksi-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridia saannon ollessa 92,8 %. Tuote kiteytyy metanolista, sintrautuu 160°C:ssa, sulaa 166-168°C:ssa 30 hajoten.
Esimerkki 17 Käyttämällä lähtöaineena 6a-dimetyyliamino-3-metyy-li-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia Ja reagenssina erilaisia karboksyylihappohalogenideja, valmistettiin seuraa-35 via yhdisteitä.
22 80445 a) Käyttämällä reagensslna 4-metyylibentsoyyliklo-rldia saatiin 62,9 %:n saannoin 6<x-dime tyyli amino-3-metyylinä-^ ’metyylibentsoyylioksi )-3-atsabisyklo[3 .3.l]no-naanl-dlhydroklorldla. Etanolista saadut kiteet sulavat 5 153-155°C:ssa hajoten. Vastaava emäs sulaa 65-67°C:ssa b) Käyttämällä reagensslna 4-klooribentsoyyllklori-dia valmistettiin 24,4 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(4' -klooribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]-nonaani-dihydrokloridia. Etanolista saadut kiteet sulavat 10 192-194°C:ssa hajoten.
c) Käyttämällä reagensslna 3,4,5-trimetoksibentso-yylikloridia saatiin 66,4 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino- 3-metyyli-9a-(3' ,4' , 5'-trimetoksibentsoyylioksi)-3-atsabi-syklo[3.3.l]nonaania. n-butanolista saadut kiteet sulavat 15 122-123°C:ssa. Etanolista saadut sopivat dihydrokloridi- kiteet sulavat 180-184°C:ssa hajoten.
d) Käyttämällä reagensslna 4-fenyylibentsoyyliklo-ridia saadaan 72,2 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyy-li-9a-( 4 ' -fenyylibentsoyylioksi )-3-atsabisyklo[3.3. l]no- 20 naania; di-isopropyylieetteristä saadut kiteet sulavat 122-124°C:ssa. Dihydrokloridi sulaa etanolista uudelleen kitäyttämisen jälkeen 252-253°C:ssa hajoten.
e) Käyttämällä reagensslna 2-naftoyylikloridia saadaan 82,3 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(2'- 25 naftoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaania. Asetonista saadut tuotekiteet sulavat, dietyleeniglykoii-monometyyli-eetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen 128-130°C:ssa hajoten.
f) Käyttämällä reagensslna 9-ksanteenikarbonyyli- 30 kloridia saadaan 72,7 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3- metyyli-9a-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-3-atsabisyklo- [3.3.1]nonaani-dihydrokloridia? isopropanolista saadut kiteet sulavat 211-215°C:ssa.
g) Käyttämällä reagensslna 2-tenoyylikloridia saa- 35 daan 6a-dimetyyli-amino-3-metyyli-9a-(2 *-tenoyylioksi)-3- li 23 80 4 45 atsabisyklo[3.3.l]nonaania, joka sulaa 81-83°C:ssa. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatu dlhydroklorldl kuohuu 190°C:ssa, sulaa 206-208°C:ssa hajoten. Saanto 93,1 %.
5 h) Käyttämällä reagenssina 4-fluoribentsoyyliklori- dia saadaan 51,5 %;n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(4’-fluoribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaanl-dlhydroklorldi-monohydraattia. Vesipitoisesta etanolista saadut kiteet sulavat 255-257°C:ssa hajoten.
10 1) Käyttämällä reagenssina 3-fluoribentsoyyliklori- dia saadaan 67,8 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3'-fluoribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridia. Vesipitoisesta metanollsta saadut kiteet sulavat 180-184°C:ssa hajoten.
15 j) Käyttämällä reagenssina 3,4-diklooribentsoyyli- kloridia saadaan 94,4 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a- (3 ', 4' -diklooribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonaanidihydrokloridia. Vesipitoisesta metanollsta saadut kiteet sulavat 266-267°C:ssa hajoten. Vastaava emäs 20 sulaa 99-100°C:ssa (etanolista).
k) Käyttämällä reagenssina 2-klooribentsoyyliklori-dia saadaan 68,6 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(2'-klooribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani-dihydrokloridi-monohydraattia. Vesipitoisesta metanollsta 25 saadut kiteet sulavat 170-175°C:ssa hajoten.
l) Käyttämällä reagenssina 3-klooribentsoyyliklori-dia saadaan 77 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3'-klooribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani-dihydrokloridi-monohydraattia. Vesipitoisesta metanollsta 30 saadut kiteet sulavat 175-177°C:ssa hajoten.
m) Käyttämällä reagenssina 3-trifluorimetyylibent-soyylikloridia saadaan 90 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino- 3-metyyli-9a- (3' -trifluorimetyylibentsoyylioksi)-3-atsabi-syklo[3.3.l]nonaani-dihydrokloridia. Vesipitoisesta eta- 35 nolista saadut kiteet sulavat 169-172°C:ssa hajoten. Vas- 24 80 445 taavat heksaanista saadut emäskiteet sulavat 97-98°C:ssa.
n) Käyttämällä reagenssina kinnamoyylikloridia saadaan 79,7 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-kin-namoyylioksi-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani-dihydrokloridia.
5 Etanolista saadut kiteet sulavat 196-201°C:ssa hajoten.
o) Käyttämällä reagenssina 4-kloorikinnamoyyliklo-rldla saadaan 68,6 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyy-li-9a-(4' -kloorikinnamoyylioksi)-3-atsabisyklo [3.3. l]no-naanidlhydrobromldla. Metanollsta saadut kiteet sulavat 10 226-229°C:ssa hajoten.
p) Käyttämällä reagenssina 3,3,5-trimetoksikinnamo-yylikloridia saadaan 28,5 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino- 3-metyyli-9a-(3',41,5'-trimetoksikinnamoyylioksi)-3-atsa-bisyklo[3.3.l]nonaani-dihydrokloridia. Etanolista saadut 15 kiteet sulavat 223-225°C:ssa hajoten.
q) Käyttämällä reagenssina 1-naftoyylikloridia saadaan 64,9 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(1'-naftoyylioksi )-3-atsabisyklo[3.3. l]nonaani-dihydroklori-dia. Metanollsta saadut kiteet sulavat 195-198°C:ssa hajo- 20 ten.
r) Käyttämällä reagenssina 6-kloori-2-naftoyyli-kloridia saadaan 94,5 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(6'-kloori-2'-naftoyylioksi)-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonaanidihydrokloridia. Metanollsta saadut kiteet 25 sulavat 254-257°C:ssa hajoten.
s) Käyttämällä reagenssina l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyylikloridia saadaan 92,2 %:n saannoin 6a-dimetyyli-amino-3-metyyli-9a- (1^2^3^41 -tetrahydro-2' -naftoyylioksi ) -3-atsabisyklo [3.3.1] nonaani-dihydrokloridia. Etanolis- 30 ta saadut kiteet sulavat 160-170°C:ssa hajoten.
t) Käyttämällä reagenssina fenoksiasetyylikloridia saadaan 75 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(fenoksiasetyylioksi) -3-atsabisyklo [3.3.1 ]nonaani-dihydro-bromidia. Metanollsta saadut kiteet sulavat 257-259°C:ssa 35 hajoten.
il 80445 25
Esimerkki 18 7,0 g 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia, joka on liuotettuna 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä, annetaan reagoida 8 grammaan kanssa 50 5 ml:aan kuivaa pyridiiniä liuotettua bentsoyylikloridia esimerkissä 16 selostetulla tavalla, jolloin saadaan 6β-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-bentsoyylioksi-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonaania, joka muutetaan sitten sinänsä tunnetulla tavalla dihydrokloridisuolaksi. Metanolin ja veden seok- 10 sesta saadut suolakiteet sulavat 300°C:ssa hajoten. Saanto: 86,8 %.
Esimerkki 19
Antamalla 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyk-lo[3.3.l]nonan-9a-olin reagoida ksanteeni-9-karbonyyli-15 kloridin kanssa esimerkissä 16 selostetulla tavalla saadaan 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(ksanteeni-9'-karbo-nyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaania. Sen metanolista saadut dihydrokloridi-kiteet sulavat 195°C:ssa hajoten. Saanto * 85,5 %.
20 Esimerkki 20 5 g 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia. Liuosta pidetään enintään 20°C:n lämpötilassa ja lisätään 4,7 g 4-metyylibentsoyylikloridia liuotettuna 10 ml:aan 25 kloroformia. Reaktioseoksen annetaan olla tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten kloroformi poistetaan vakuumis-sa, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä, tehdään happameksi 5 ml:11a väkevää suolahapon vesiliuosta ja uutetaan kaksi kertaa 50 ml:n erillä dietyylieetteriä ei-emäksisten epä-30 puhtauksien poistamiseksi. Vesikerros tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja vapautunut emäs uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä dikloorimetaania. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan dihydrokloridi-35 suolaksi eetteriin liuotetun kloorivedyn avulla, jolloin 26 80445 saadaan 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(4’-metyylibentso-yylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridla 83,1 %:n saannoin. Metanolista saadut tuote-kiteet sulavat 286°C:ssa hajoten.
5 Esimerkki 21 Käyttämällä lähtöaineena 6β-ά1π^γγ1ΐ3ΐη1ηο-3-ιηβΐγγ-li-3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9o-olia ja reagenssina erilaisia karboksyylihappohalogenideja, valmistetaan seuraa-via yhdisteitä: 10 a) Käyttämällä reagenssina 4-klooribentsoyyliklori- dia saatiin 66 %:n saannoin 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(4'-klooribentsoyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani-dihydrokloridia. Metanolista saadut kiteet sulavat 291-292°C:ssa hajoten.
15 b) Käyttämällä reagenssina 2-naftoyylikloridia saa tiin 88,2 %:n saannoin 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(2'-naftoyylioksi )-3-atsabisvklo[3.3. l]nonaani-dihydroklori-dia. Metanolin ja veden seoksesta saadut kiteet sulavat 294°C:ssa hajoten.
20 Esimerkki 22 14 g seosta, jossa on suhteessa noin 1:1 6a-dime-tyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia ja 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1] nonan-9|3-olia, liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja tähän liuokseen 25 lisätään enintään 20°C:n lämpötilassa 12 g bentsoyyliklo-ridia. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Sitten kloroformi poistetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä, tehdään happameksi 20 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa ja uutetaan kahdesti 30 50 ml:n erillä eetteriä ei-emäksisten epäpuhtauksien pois tamiseksi, Vesikerrokseen lisätään kaliumkarbonaattia pH:n säätämiseksi arvoon 8 ja vapautunut emäs uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä kloroformia. Vesikerros sisältää muuttumatonta 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo-35 [3.3.l]nonan-9a-olia, kloroformi-uutteen sisältäessä tl 27 80 4 45 6α,9p-esteriä. Kloroformiuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan dihydrokloridisuolaksi, jolloin saadaan selektiivisesti 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9p-5 bentsoyylioksi-3-atsabisyklo[3.3.1 ] nonaanidihydrokloridia. Etanolista saadut kiteet sulavat 144-146°C:ssa hajoten.
Esimerkki 23
Seoksen, jossa on noin suhteessa 1:1 6a-dimetyyli-amino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9p-olia ja 6a-10 dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3. l]nonan-9p-olia annetaan reagoida ksanteeni-9-karbonyylikloridin kanssa esimerkissä 22 selostetulla tavalla. Saadaan 91,6 %:n saannoin 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9p-(ksanteeni-9 ’ -kar-bonyylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaania; di-isopropyyli-15 eetteristä saadut kiteet sulavat 132-133°C:ssa. Sen dihyd-rokloridi-kiteitä saadaan metanolista ja ne sulavat 284°C:ssa hajoten.
Esimerkki 24 145 grammaan seosta, jossa on noin suhteessa 80:20 20 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3. l]nonan-9-onia ja 6p-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]-nonan-9-onia, lisätään 250 ml etanolia ja 0,7 g Pt02.H20-katalyyttiä. Seosta hydrataan 7,6 MPa:n lähtöpaineessa 80°C:ssa kunnes vetyä on sitoutunut laskettu määrä (noin 25 3 tuntia). Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan väritöntä öljyä, joka on neljän isomeerisen alkoholin seosta (144 g).
Isomeeriseos liuotetaan 900 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään jäähdyttäen tiputtamalla 133 g bentso-30 yylikloridia liuotettuna 700 ml:aan kloroformia, lämpötilan ollessa enintään 15°C. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 3 päivän ajan, sitten se haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä 10-prosenttista suolahapon vesi-35 liuosta. Liuoksen pH säädetään kaliumkarbonaatilla arvoon 28 8 G 4 4 5 8 ja sen jälkeen uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä eetteriä. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Liuotin poistetaan suodoksesta, saatu vaaleanruskea öljy liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja 5 tehdään happameksi kuivaan etanoliin liuotetulla kloorivedyllä. Seoksen ollessa paikoillaan 6α,9β- ja 68,9a-4-nit-robentsoyyliesterit saostuvat ja eristetään suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 300 ml:aan etanolia ja annetaan olla paikoillaan yön ajan 0-10°C:ssa. Sak-10 ka suodatetaan erilleen (9,1 g), kuivataan, jolloin saadaan 68-dimetyyliamino-3-metyyli-98-( 4' -nitrobentsoyyliok-si)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaanidihydrokloridia, joka sulaa 297-298°C:ssa hajoten, vesipitoisesta metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
15 Esimerkki 25 7 g 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonan-9a-olia sekoitetaan 20 gramman kanssa bent-syylihappoetyyliesteriä ja tähän seokseen lisätään pienin erin 0,2 g natrium-metallia. Sen jälkeen reaktioseosta 20 pidetään 90-100°C:ssa 6-10 Pa:n paineessa 13 tuntia. Sitten vakuumi lopetetaan, lisätään 50 ml 10-prosenttista suolahapon vesiliuosta ja ylimääräinen bent syy lihappoetyy-liesteri uutetaan kahdesti 50 ml:n erillä eetteriä. Faasit erotetaan. Vesikerros tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaa-25 tiliä, jolloin esteri muodostaa erillisen faasin, joka uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä kloroformia. Kloro-formiuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen heptaanista, jolloin saadaan 6a-dimetyy-30 liamino-3-metyyli-9a-bentsyylioksi-3-atsabisyklo[3.3.1] -nonaania 86 %:n saannoin. Sp.: 115°C. Vastaava dihydro-kloridisuola sulaa 245-247°C:ssa hajoten, metanolin ja veden seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 26 35 39 g esimerkin 4 mukaisesti saatua seosta, jossa on suhteessa noin 80:20 6a-dietyyliamino-3-metyyli-3-atsa- li 29 80445 bisyklo[3.3.l]nonan-9-onia ja 6p-dietyyliamino-3-metyyli- 3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9-onia, sekoitetaan 200 ml:n kanssa isopropanolia, jossa on 35 g aluminiumisopropylaat-tia. Reaktioseos tislataan käyttämällä 50 cm:n korkuista 5 Vigreux-kolonnia. Tislaus suoritetaan 3,5 tunnin kuluessa nopeudella 5 tippaa/minuutti, sitten kiehutetaan puoli tuntia ja tislataan jälleen hitaasti puolen tunnin ajan. Sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännökseen lisätään 100 ml 30-prosenttista natriumhydroksidin 10 vesiliuosta ja sitten uutetaan neljä kertaa 50 ml:n erillä dikloorimetaania. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös, vaaleankeltainen viskoosinen öljy, on seosta, jossa on suhteessa noin 1:1 6a-dietyyliamino-3-metyyli-3-15 atsabisyklo[3.3.l]nonan-9o-olia ja 6a-dietyyliamino-3-me-tyyli-3-atsabisyklo[3.3. l]nonan-9p-olia. Saanto: 81%, kp.: 107-110°C/4 Pa.
Esimerkki 27 30 g esimerkin 26 mukaisesti saatua seosta, jossa 20 oli suhteessa 1:1 6α,9a- ja 6a,9p-alkoholeja, liuotetaan 300 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään vedellä jäähdyttäen 18,65 g bentsoyylikloridia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 300 25 ml:aan vettä. pH säädetään arvoon 3 väkevällä suolahapolla ja sitten uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä eetteriä ei-emäksisten epäpuhtauksien poistamiseksi. Vesikerros tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla (pH 8) ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä dikloorimetaania, 6a,9p-es-30 teriä sisältävät uutteet yhdistetään ja pannaan syrjään esterin eristämistä varten.
Vesikerroksen pH säädetään arvoon 10 lisäämällä edelleen kaliumkarbonaattia ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivataan 35 magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös, sakea öljy, kiteytyy paikoillaan olles- 30 80 445 saan, jolloin saadaan 6a-dietyyliamino-3-metyyli-3-atsabi-syklo[3.3.1]nonan-9a-olia saannon ollessa 82 %. Sp.: 72°C heptaanlsta uudelleen kiteyttämisen ja sitä seuranneen vakuumissa suoritetun sublimointivaiheen jälkeen.
5 Tuotteen rakenne osoitettiin 13C-NMR:n ja 1 H-NMR:n avulla, joista jälkimmäisen arvot ovat seuraavat: 1H-NMR (CDC13): a C(6)N(CH2CH3 )2, t, 0,93 ppm; C(6)N(CH2CH3 )2 , q, 2,59 ppm; N(3)-CH3, s, 2,04 ppm; C(9)-H, t, 3,78 ppm.
10 Esimerkki 28
Yhdistetty dikloorimetaaniuute, joka oli saatu pH-arvossa 8 esimerkissä 27 selostetulla tavalla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös, viskoosinen öljy, muutetaan dihydro-15 bromidiksi ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 6α-dietyyliamino-3-metyyli-9β-bentsoyylioksi-3-atsabisyklo[3.3. l]nonaani-dihydrobromidia 80 %:n saannoin. Sp.: 245-246°C (hajoten).
Esimerkki 29 20 4 g 6a-dietyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonan-9a-olia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyridii-niä ja saatuun liuokseen lisätään 15°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa 10 minuutin aikana 3,1 g sykloheksano-yylikloridia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 25 huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten suurin osa py-ridiinistä tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan 50 ml:11a eetteriä ei-emäksis-ten epäpuhtauksien poistamiseksi.
Vesikerros tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla 30 ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä dikloorimetaania. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan dihydrobromidisuolaksi, jolloin saadaan 6a-dietyyliamino- 3-metyyli-9a-sykloheksanoyylioksi-3-atsabisyklo[3.3.l]no-35 naani-dihydrobromidia saannon ollessa 92,5 %. Etanolista saadut tuote-kiteet sulavat 242-244°C:ssa hajoten.
Il 3i 80445
Esimerkki 30 30 g esimerkin 2 mukaisesti saatua seosta, jossa on noin suhteessa 80:20 6a-dimetyyliamino-3-etyyli-3-atsa-bisyklo[3.3.l]nonan-9-onia ja 6p-dimetyyliamino-3-etyyli-5 3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9-onia, liuotetaan 100 ml:aan kuivaa eetteriä. Saatuun liuokseen lisätään tiputtamalla 27 g 70-prosenttista natrium-dihydro-bis(2-metoksietoksi)-aluminaattia liuotettuna 50 ml:aan kuivaa eetteriä tunnin aikana lämpötilan ollessa 15°C:n alapuolella. Reaktioseos-10 ta käsitellään 70 ml:n kanssa 20-prosenttista natriumhyd-roksidin vesiliuosta, faasit erotetaan, ja vesikerros uutetaan kahdesti 50 ml:n erillä eetteriä. Uutteet yhdistetään erotetun orgaanisen faasin kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jään-15 nös, viskoosinen öljy, liuotetaan 50 ml:aan lämmintä di-isopropyylieetteriä. Jäähdyttäessä saadaan kiteistä 6a-dimetyyliamino-3-etyyli-3-atsabisyklo[3.3. l]nonan-9a-olia. Sp.: 88°C di-isonronvylieetteristä uudelleen kiteyttämisen ja seuranneen vakuumissa suoritetun sublimoinnin jälkeen. 20 Tuotteen rakenne osoitettiin 13C-NMR:n ja 1 H-NMR:n avulla, joista jälkimmäisen arvot ovat seuraavat: 1H-NMR (CDClj ): 6 N(3)-CH2CH3, t, 0,98 ppm; C(9)-H, t, 3,83 ppm? C(6)-N(CH3 )2 , s, 2,22 ppm; CH2 , CH, m, 1,5-3,3 ppm.
25 Esimerkki 31 15 g dimetyyliamino-3-etyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]-nonan-9-oli-isomeeriseosta, s.o. 6a-, 9a-, 6a,9β- ja 6p,9a-olien seosta, jota oli saatu emäliuoksesta (-liuoksista) esimerkissä 30 suoritetun kiteytyksen (uusintaki-30 teytyksen) jälkeen di-isopropyylieetteristä, liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Tähän liuokseen lisätään 9,93 g bentsoyylikloridia 15°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa 10 minuutin aikana. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan ympäristön lämpötilassa 12 tuntia ja sitten liuo-35 tin tislataan pois. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä, tehdään happameksi pH-arvoon 3 väkevällä suolahapolla ja 32 80445 uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä dikloorimetaania el emäksisten epäpuhtauksien poistamiseksi.
Veslkerroksen pH säädetään arvoon 8 kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä dikloorime-5 taanla. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös, viskooslnen Öljy, sisältää kahta esterl-lsomeerla. Jäännökseen lisätään kloorlvetyhappoa ja sakka kiteytetään uudelleen kolme kertaa metanolista, jolloin saadaan 6β-10 dimetyyliamino-3-etyyli-9a-bentsoyylioksi-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonaani-dihydrokloridia. Sp.: 276-278°C (hajoten).
Esimerkki 32
Seokseen, jossa on 2,3 g 6a-dimetyyliamino-3-etyy-li-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia ja 3,3 g fenyylietik-15 kahappo-etyyliesteriä, lisätään pienin erin 0,1 g natrium-metallia. Reaktioseosta pidetään 90-100°C:ssa 1,7 kPa:n paineessa 4 tuntia. Sitten vakuumi lopetetaan, ja lisätään 50 ml 10-prosenttista suolahapon vesiliuosta. Ylimääräinen fenyylietikkahappo-etyyliesteri uutetaan pois kahdesti 50 20 ml:n erillä eetteriä. Vesikerros tehdään alkaliseksi ka liumkarbonaatilla, minkä jälkeen esteriemäs erottuu ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä dikloorimetaania. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisä-25 tään bromivetyä, jolloin saadaan 6a-dimetyyliamino-3-etyy-li-9a-fenyyli-asetyylioksi-3-atsabisyklo[3.3. l]nonaani-di-hydrobromidia saannon ollessa 84,6 %. Sp.: 225-227°C hajoten, metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 33 30 32 g esimerkin 5 mukaisesti valmistettua seosta, jossa on suhteessa noin 80:20 6o-dimetyyliamino-3-butyyli- 3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9-onia ja 6a-dimetyyliamino-3-butyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9-onia, pelkistetään 24,8 grammalla 70-prosenttista natrium-dihydro-bis(2-me-35 toksietoksi)-aluminaattia esimerkissä 30 selostetulla ta- li 33 80445 valla. Saatu tuote puhdistetaan tislaamalla vakuumissa, jolloin saadaan 29,5 g (92,2 %) väritöntä öljyä, joka on 6a-dimetyyliamino-3-butyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9a-olin, 6a-dimetyyliamino-3-butyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]no-5 nan-9a-olin ja 68-dimetyyliamino-3-butyyli-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonan-9a-olin seosta. Kp.: 120-126°C/13 Pa.
Esimerkki 34 18,5 grammaan esimerkissä 33 saatua isomeeriseosta lisätään 100 ml kloroformia, ja veden alla jäähdyttäen 10 10,82 g bentsoyylikloridia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan ympäristön lämoötilassa 12 tuntia ja sitten se haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, tehdään happameksi pH-arvoon 3 väkevällä suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä eetteriä ei-15 emäksisten epäpuhtauksien poistamiseksi.
Vesikerroksen pH säädetään arvoon 8 kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä dikloorime-taania. Yhdistetty uute sisältää esterikomponentit.
Lisäämällä edelleen kaliumkarbonaattia vesikerrok-20 sen pH säädetään arvoon 10 ja sitten uutetaan 3 kertaa 50 ml:n erillä dikloorimetaania. Yhdistetty uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös on viskoosista öljyä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan, jolloin saadaan 6a-dimetyyliamino-3-butyyli-3-25 atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia. Di-isopropyylieetteristä uudelleen kiteyttämisen ja tätä seuranneen vakuumissa sub-limoinnin jälkeen tuote sulaa 72-73°C:ssa.
Rakenne varmennettiin 13C-NMR- ja 1H-NMR-spektrin avulla, joista 1H-NMR-arvot olivat seuraavat: 30 1 H-NMR (CDC13): 6 N(3)-(CH2 )3-¾ , s, 0,85 ppm; C(6)- N(CH3)2, s, 2;22 ppm; C(9)-H, t, 3,82 ppm; CH2 , CH, m, 1,0-3,3 ppm.
Esimerkki 35
Esimerkissä 34 pH-arvossa 8 saatu yhdistetty uute 35 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin tislataan 34 80 445 pois vakuumissa; jäännökseen, jossa on kahta esteri-isomeeriä, lisätään kloorivetyhappoa ja sakka kiteytetään uudelleen kahdesti metanolista, jolloin saadaan 6p-dime-tyyliamino-3-butyyli-9a-bentsoyylioksi-3-atsabisyklo-5 [3.3.l]nonaani-dihydrokloridia. Sp.: 273-275°C (hajoten).
Esimerkki 36 2,8 g 6a-dimetyyliamino-3-butyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia liuotetaan 30 ml:aan kuivaa pyridii-niä. Tähän liuokseen lisätään 5 minuutin kuluessa 15°C:n 10 alapuolella olevassa lämpötilassa 3,22 g difenyyliasetyy-likloridia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja käsittelyä jatketaan esimerkissä 29 selostetulla tavalla. Tuote eristetään dihydro-bromisuolana. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 15 6a-dimetyyliamino-3-butyyli-9o-difenyyliasetyylioksi-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihvdrobromidi-monohydraatti sintrautuu 160°C:ssa, sulaa 165-175°C:ssa kuohuen.
Saanto 86,7 %.
Esimerkki 37 20 19,8 g 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1] nonan-9a-olia annetaan reagoida bentsyylikloridin kanssa esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saadaan 6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-bentsyylioksi-3-atsa-bisyklo[3.3.l]nonaania. Se puhdistetaan tislaamalla vakuu- 25 missä, kp.: 164-166°C/20 Pa; n*5 1,5332; saanto: 34,5 %. Sen hygroskooppinen dihydrobromidisuola sulaa 155-161°C:ssa etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 38
Liuokseen, jossa on 5,5 g 6a-dimetyyliamino-3-me-30 tyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia 30 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 20,8 g (+)-dibentsoyyli-D-viinihappomonohydraattia 30 ml:ssa etanolia. Diastereomee-risuola kiteytyy välittömästi, 12 tunnin paikoillaan olon jälkeen suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 35 kahdesti metanolista, jolloin saadaan (- )-6o-dimetyyliami- il 35 8 0 445 no-3-metyyli-3-atsabisyklo-[3.3.1]nonan-9a-oli-di-(+)-di-bentsoyyli-D-tartraatti-monohydraattia 56,5 %:n saannoin.
[a]ff8 “ +83° (c»l, metanoli); sp.: 147-150°C.
Vastaava emäs vapautetaan diastereomeerisuolasta 5 kaliumkarbonaatilla, jolloin saadaan (-)-6a-dimetyyliami-no-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-olia, joka kiteytyy n-heptaanista. Sp.: 86-87°C; [al^e m -19° (c*2, etanoli).
Esimerkki 39 10 5,95 g (-)-6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyk- lo[3.3.l]nonan-9a-olia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyri-diiniä. Tähän liuokseen lisätään 15°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa 10 minuutin aikana 9,23 g 3,4,5-trime-toksibentsoyylikloridia, Reaktioseoksen annetaan olla pai-15 koillaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja käsittelyä jatketaan esimerkissä 29 selostetulla tavalla. Saatu ( + )-6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3', 4', 5' -trimetoksibentso-yylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.l]nonaani kiteytyy etanolista, sulaa 147-150°C:ssa. [a]”8 +23° (c-3, dikloorime- 20 taani). Saanto - 65,4 %. Sen suola kloorivetyhapon kanssa kiteytyy hemihydraattina, jolloin saadaan yhdistettä ( + )-6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3’ ,4’ ,5'-trimetoksibentso-yylioksi)-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-dihydrokloridi. (1/2 H20) etanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta ja se 25 sulaa 170-180°C:ssa kuohuen. [α]|^β - +9,0° (c«3, vesi).
Esimerkki 40
Liuokseen, jossa on 24 g 6a-dimetyyliamino-3-metyy-li-3-atsabisyklo[3.3.ljnonaania liuotettuna 150 ml:aan etanolia, lisätään liuos, jossa on (- )-dibentsowli-L-vii-30 nihappo-monohydraattia 300 ml:ssa etanolia. Diastereomee-risuola alkaa kiteytyä heti, seoksen annetaan olla paikoillaan 12 tuntia ja sitten se suodatetaan ja kuivataan. Saatu (+)-6a-dimetyyliamino-3-metyyli-3-atsabisyklo- [3.3.l]nonan-9a-oli-di-(-)-dibentsoyyli-L-tartraattimono-35 hydraatti sulaa 147-149°C:ssa kahdesti metanolista uudel- 36 80445 leenkiteyttämisen jälkeen. Saanto - 60,2 %. [α]|*Β - -81° (c=l, metanoli).
Vastaava emäs vapautetaan diastereomeerisuolasta kaliumkarbonaatilla. Muodostunut (+)-6a-dimetyyliamino-3-5 metyyli-3-atsabisyklo[3.3.l]nonan-9a-oli kiteytyy n-hek-saanista, sulaa 78-80°C:ssa. [a]f^8 * +20® (c=2, dikloo-rimetaani).
Esimerkki 41
Liuokseen, jossa on 4,96 g (+)-6a-dimetyyliamino-10 3-metyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9a-olia 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisätään 6,92 g 3,4,5-trimetoksibentsoyy-likloridia 15®C:n alapuolella olevassa lämpötilassa 10 minuutin aikana.
Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan huoneen 15 lämpötilassa ja jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 29 selostetulla tavalla. Muodostunut (-)-6a-dimetyyliamino- 3-metyyli-9a- (3^4^51 -trimetoksibentsoyylioksi)-3-atsabi-syklo[3.3.1]nonaani kiteytyy etanolista, sulaa 146 -147°C:ssa. [a]“8 = -22® (c*3, dikloorimetaani). Saan-20 to = 68,8 %. Sen suola kloorivetyhapon kanssa, (-)-6a-dimetyyliamino-3-metyyli-9a-(3',41,5'-trimetoksibentsoyy-lioksi) -3-atsabisyklo [3.3.1] nonaani-dihydrokloridi-hemi-hydraatti (1/2 H20), kiteytyy etanolin ja di-isopropyyli-eetterin seoksesta ja sulaa 160-175®C:ssa kuohuen; 25 [α]“β = -8>7 (c-3, vesi).
il
Claims (8)
1 -V R1-N C=0 ) UV) \ / / 15 jossa kaavassa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja saatu seos mahdollisesti erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai pelkistetään, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukaisia isomeerisiä alkoholeja, joissa R4 on hydrok-20 siryhmä, ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja saatu alkoholi (saadut alkoholit), mahdollisesti yksittäisiksi isomeereiksi erottamisen jälkeen, eristetään ja/tai saatetaan reagoimaan eetteröintiaineen kanssa, jolla on yleiskaava (III) 25 R5 -X (III) jossa R5 on edellä määritelty ja X on halogeeni, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on 30 kaavan -OR5 mukainen eetteröity hydroksiryhmä ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai yleiskaavan (I) mukainen alkoholi (mukaiset alkoholit) saatetaan reagoimaan yleiskaavan (II) mukaisen karboksyylihapon, tai sen asy-lointiin soveltuvan reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, 35 R6-COOH (II) tl 39 80 4 45 jossa R6 on edellä määritelty, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R4 on kaavan -OOCR6 mukainen esteröity hydr-oksiryhmä, ja mikä tahansa yleiskaavan (I) mukaisista 5 yhdisteistä mahdollisesti erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi, ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai a2) yleiskaavan (IV) mukainen uusi atsabisyklono-nan-9-oni-johdannainen, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä 10 määriteltyjä, tai sen isomeeri pelkistetään, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen isomeerinen alkoholi (iso-meerisiä alkoholeja), joissa R4 on hydroksiryhmä ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja saatu alkoholi (saadut alkoholit), mahdollisesti eristämisen jälkeen erote-15 taan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen eetteröintiaineen kanssa, jossa R5 on edellä määritelty ja X on halogeeni, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on eet-teröity hydroksiryhmä, jolla on kaava -OR5, ja R1 , R2 ja 20 R3 ovat edellä määriteltyjä, tai kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon tai sen asylointiin soveltuvan reaktioky-kyisen johdannaisen kanssa, jossa R6 on edellä määritelty, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on esteröity hydroksiryhmä, jolla on kaava -OOCR6, Ja 25 R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, Ja mikä tahansa yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä erotetaan mahdollisesti yksittäisiksi isomeereiksi ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai 30 a3 ) yleiskaavan (I) mukainen alkoholi, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R4 on hydroksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen eetteröintiaineen kanssa, jossa R5 on edellä määritelty ja X on halogeeni, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yh-35 diste, jossa R4 on eetteröity hydroksiryhmä, jolla on kaava -OR5, ja R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai 40 80 4 45 yleiskaavan (II) mukaisen karboksyylihapon tai sen asy-lointiin soveltuvan reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa R6 on edellä määritelty, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä mää-5 riteltyjä, ja R4 on esteröity hdyroksiryhmä, jolla on kaava -OOCR6, ja mikä tahansa yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä erotetaan mahdollisesti yksittäisiksi isomeereiksi, ja muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
1. Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen atsabisyklo[3.3.1]nonaanin valmistamiseksi, jolla on 5 yleiskaava (I) R2 R3 ! / 10 Λ /C^4 / jossa R1 on Cj _4-alkyyliryhmä, R2 ja R3 ovat Cj_4-alkyyliryhmiä, jotka ovat samoja, ja 15 R4 on eetteröity hydroksiryhmä, jonka kaava on -OR5, tai esteröity hydroksiryhmä, jonka kaava on -OOCR6, joissa eetterin muodostava ryhmä R5 on fenyyli- tai bentsyyliryh-mä, joissa kummassakin voi mahdollisesti olla trihalogee-nimetyylisubstituentti tai 1-3 halogeeni- tai C1.4-alk-20 yylisubstituenttia, tai on difenyyli- tai bentshydryyli-ryhmä, ja esterin muodostava ryhmä R6 on Cx_8-alkyyliryh-mä, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylioksilla, tai C3.6-sykloalkyyliryhmä tai fenyyli- tai bentsyyliryh-mä, jossa mahdollisesti voi olla 1-3 halogeeni-, triha-25 logeenimetyyli-, Cx_4-alkyyli-, Ct_4-alkoksi-, nitro- tai fenyylisubstituenttia, tai on mahdollisesti halogenoitu tai hydrattu naftyyliryhmä, tai kinnamyyliryhmä, jonka bentseenirankaassa on mahdollisesti substituenttina halo-geeniatomi tai 1-3 Cx. 4-alkoksiryhmää, tai on bentshydryy-30 liryhmä, tai on heterosyklinen substituentti, joka on tenyyli-tai 9-ksantenyyliryhmä, sekä sen stereoisomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 a3 ) tetrahydropyridiinijohdannainen, jolla on yleiskaava (V) 38 80 445 1 /"Λ_ /r2 Ri-N />—N (V) \_y xr3 5 jossa R1 , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan akroleiinin kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (IV) mukaisen uuden atsabisyklononan-9-oni-johdannaisen 6a- ja 6p-isomeerien seos 10 ^R3 N
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ax ) tai a2), tunnettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan metallihydridi-kompleksin, metallialkoholaatin tai katalyyttisen hydrauksen avulla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä at ) 15 tai a2), tunnettu siitä, että yleiskaavan (I) mukaiset isomeeriset alkoholit, joissa R1 , R2 ja R3 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ja R4 on hydroksiryh-mä, erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi käyttämällä hyväksi niiden selektiivistä esterinmuodostuskykyä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a3 ), a2 ) tai a3), tunnettu siitä, että reagenssina käytetään yleiskaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa X on fluoriatomi ja R5 on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a1), a2 ) tai a3), tunnettu siitä, että ennen eetteröin-tiä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden 9-asemassa oleva alkoholinen hydroksiryhmä R4 muutetaan vastaavaksi 9-alka-limetallialkoholaatiksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a1 ), a2 ) tai a3), tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyisenä johdannaisena käytetään halogenidia tai alifaattista C1_5-esteriä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ax), 35 a2 ) tai a3 ), tai patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukaisen U « 80445 karboksyylihapon halogenidia käytetään happoa sitovan aineen läsnäollessa, kun taas sen allfaattista C1_i-esteriä käytetään katalyytin läsnäollessa, joka edistää trans-esteröintiä.
8. Atsabisyklo [3.3. l]nonan-9-oni-johdannainen, jolla on yleiskaava (IV) R2 R3 N,"" 10 1 ^^ R -N C=0 \ (XV) jossa R1 on Cx. 4-alkyyliryhmä ja R* ja R3 ovat C^-alkyy-15 liryhmiä, jotka ovat samoja, sekä sen stereoisomeerit ja happoadditiosuolat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU409683 | 1983-11-30 | ||
| HU834096A HU190511B (en) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | Process for preparing new azabicyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844480A0 FI844480A0 (fi) | 1984-11-15 |
| FI844480L FI844480L (fi) | 1985-05-31 |
| FI80445B true FI80445B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80445C FI80445C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=10966876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844480A FI80445C (fi) | 1983-11-30 | 1984-11-15 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769373A (fi) |
| JP (1) | JPS60185766A (fi) |
| AR (1) | AR241492A1 (fi) |
| AT (1) | AT388730B (fi) |
| AU (1) | AU570285B2 (fi) |
| BE (1) | BE901174A (fi) |
| CA (1) | CA1280751C (fi) |
| CH (1) | CH663615A5 (fi) |
| CS (1) | CS273602B2 (fi) |
| DD (1) | DD231073A1 (fi) |
| DE (1) | DE3442365A1 (fi) |
| DK (1) | DK568584A (fi) |
| EG (1) | EG16845A (fi) |
| ES (2) | ES8604579A1 (fi) |
| FI (1) | FI80445C (fi) |
| FR (1) | FR2555580B1 (fi) |
| GB (1) | GB2150558B (fi) |
| GR (1) | GR81084B (fi) |
| HU (1) | HU190511B (fi) |
| IL (1) | IL73421A (fi) |
| IT (1) | IT1178638B (fi) |
| MX (1) | MX157611A (fi) |
| NL (1) | NL8403634A (fi) |
| NO (1) | NO165292C (fi) |
| PH (1) | PH19659A (fi) |
| PL (2) | PL142604B1 (fi) |
| PT (1) | PT79568B (fi) |
| SE (1) | SE460418B (fi) |
| SU (1) | SU1395141A3 (fi) |
| YU (1) | YU45681B (fi) |
| ZA (1) | ZA848721B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0525672D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN111187210B (zh) * | 2020-01-08 | 2022-05-03 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
| CN113149905B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-04-29 | 成都中医药大学 | 一种抗心律失常的化合物及其制药用途 |
| CN113149906B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-05-17 | 成都中医药大学 | 一种抗心律失常药物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1195746A (en) * | 1967-06-07 | 1970-06-24 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives |
| US3741973A (en) * | 1967-09-11 | 1973-06-26 | Upjohn Co | Oxygenated 3-azabicyclo(3.3.1)nonanes |
| GB1393253A (en) * | 1971-09-10 | 1975-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes |
-
1983
- 1983-11-30 HU HU834096A patent/HU190511B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-05 IL IL73421A patent/IL73421A/xx unknown
- 1984-11-06 CH CH5354/84A patent/CH663615A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 AT AT0352184A patent/AT388730B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 GB GB08428143A patent/GB2150558B/en not_active Expired
- 1984-11-07 ZA ZA848721A patent/ZA848721B/xx unknown
- 1984-11-14 PH PH31446A patent/PH19659A/en unknown
- 1984-11-15 FI FI844480A patent/FI80445C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 DE DE19843442365 patent/DE3442365A1/de not_active Withdrawn
- 1984-11-26 US US06/674,773 patent/US4769373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-26 DD DD84269886A patent/DD231073A1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 YU YU200684A patent/YU45681B/sh unknown
- 1984-11-28 EG EG726/84A patent/EG16845A/xx active
- 1984-11-28 PT PT79568A patent/PT79568B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 GR GR81084A patent/GR81084B/el unknown
- 1984-11-29 AU AU36029/84A patent/AU570285B2/en not_active Ceased
- 1984-11-29 CA CA000468915A patent/CA1280751C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-29 PL PL1984250635A patent/PL142604B1/pl unknown
- 1984-11-29 JP JP59250653A patent/JPS60185766A/ja active Pending
- 1984-11-29 NL NL8403634A patent/NL8403634A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-29 MX MX203526A patent/MX157611A/es unknown
- 1984-11-29 CS CS920184A patent/CS273602B2/cs unknown
- 1984-11-29 DK DK568584A patent/DK568584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-29 NO NO844750A patent/NO165292C/no unknown
- 1984-11-29 IT IT23805/84A patent/IT1178638B/it active
- 1984-11-29 SE SE8406046A patent/SE460418B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 SU SU843818450A patent/SU1395141A3/ru active
- 1984-11-29 PL PL1984254457A patent/PL144546B1/pl unknown
- 1984-11-29 ES ES538069A patent/ES8604579A1/es not_active Expired
- 1984-11-30 FR FR8418275A patent/FR2555580B1/fr not_active Expired
- 1984-11-30 BE BE0/214087A patent/BE901174A/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-22 ES ES548112A patent/ES8606338A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-12-18 AR AR87309644A patent/AR241492A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO770401L (no) | Polyoxygenierte labdan-derivater. | |
| NZ195357A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CH695216A5 (de) | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. | |
| FI80445B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. | |
| US3513169A (en) | 5,9-diethyl benzomorphan derivatives | |
| SE448459B (sv) | 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-karbolinforeningar som mellanprodukter for framstellning av hexahydro-gamma-karbolinforeningar | |
| US4451473A (en) | 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity | |
| US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| HU181495B (en) | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives | |
| EP0233483A2 (de) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung | |
| DE1967178C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten | |
| US4012392A (en) | 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives | |
| HU195964B (en) | Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| EP0212340A1 (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD251131A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierter azacycloalkane bzw. azacycloalkene | |
| EP0100046B1 (en) | Cis-4a-aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro(3,2-c)pyridines, a process for preparing the same, and their use as medicaments | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| EP0949247B1 (en) | Process for the preparation of piperidinylidene derivatives | |
| EP0664293A1 (en) | 2-Phenyl-7-azabicycloheptanes and 6-phenyl-8-azabicyclo | |
| EP3666757A1 (en) | Process for preparing a piperidin-4-one | |
| AT350198B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 5,9-beta- disubstituierter 2-tetrahydrofurfuryl-6,7- benzomorphane und deren saeureadditionssalzen | |
| US4522946A (en) | Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents | |
| OZAWA et al. | Anticholinergic Agents. Synthesis of 4-Diphenylmethylene-1, 1, 2, 3-tetramethylpyrrolidinium Iodide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT |