SU1395141A3

SU1395141A3 - Способ получени производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот (его варианты)

Info

Publication number: SU1395141A3
Application number: SU843818450A
Authority: SU
Inventors: Надор Карой; Крайшш Габор; Пеллионис Маргит; Карпати Эгон; Спорни Ласло
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Фирма)
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1988-05-07
Also published as: PL142604B1; IT1178638B; PL254457A1; PL144546B1; PT79568B; US4769373A; DD231073A1; FI844480L; PH19659A; SE8406046D0; NL8403634A; GB8428143D0; JPS60185766A; GB2150558B; ES538069A0; FR2555580A1; ES8604579A1; YU200684A; HU190511B; GB2150558A

Abstract

Изобретение относитс к способу получени производных 3-азабицикло 3,3, нонана формулы N / , Л2 (I) RI-N R. где R,,R,,Rj - С -алкил; -f-1- --( л CTJilVnJl у IX гидроксил, группа ORj или OOCR, где R - фенил, моно- или дигалоид- фенил; 3-трифторметилфенил, 4-метил- фенил, дифенил, бензгидрил, R -фенил ,бензил, моно- или дигалонц- фенил, 3-трифторметилфенил, 4-ме- тилфенил, 3,4,5-триметилфенил, дифенил , 9-ксантенил, 2-тиенил,цинн- амил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметрксициннамил , 1-нафтил, 6-хлор-2- нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, ди- фенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, или их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот. 1-вариант: получение соединени (I) ведут из производного тетрагидропиридина и акрилового альдегида с получением производного 3-азабицикло 3,3,1 нонан-9- она, которое состоит из смеси 6oL- и 6р|-изомеров, которые раздел ют и подвергают восстановлению с помощью дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натри или Н с получением соединени (I), где R -гидроксил, при необходимости после разделени изомеров выдел емого,которое подвергают взаимодействию с соединением R- - F, где RJ указано выше, или с соединением формулы RgCOR,, где Rg - указано выгае, R -гидроксил, низший алкил- оксил, хлор, с получением продукта формулы (I), который при необходимости раздел ют на изомеры и перевод т в фармацевтически-приемлемую соль присоединени . (II) вариант: получение соединени (I) ведут из производного 3-азабицикло 3,3,Q нонан-9-она, состо щего из смеси 6(А- и 6 Ь-изомеров, которые раздел ют и подвергают восстановлению с помощью дигидро- бис(2-метоксизтокси)- алюмината натри или Н с получением соединени формулы (I) , где -гкд-. роксил, при необходимости после разделени изомеров выдел емого, которое подвергают взаимодействию с соединением RS-F, где R, указано выше, или с соединением формулы , где (Л с 00 О1 см

Description

Rg - указано вьше, R -гдароксил, низший алкилоксил, хлор-, с получением продукта формулы (I), который при необходимости раздел ют на изомеры и перевод т в фармацевтически

приемлемую соль присоединени кислоты . Полученные соединени вл ютс эффективными соединени ми, которые про вл ют антиаритмическую активность . 2 с.п.ф-лы, 1 табл.

1

Изобретение относитс к способу ,получени производных 3-азабицикло l3,3,Q нонана общей формулы

(I)

где R, ,R,j,,R, - С,- С -алкил;

гидроксил, группа ORj или

, OOCRg, где R5-фeнил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифтор метилфенил.А-метилфенил, ди- фенил, бензгидрил; Rg- фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил , 3-трифторметил- фенил, А-метилфенил, 3,4,5- триметилфенил, дифенил, 9- ксантенил, 2-тиенш1, циннами 4-клорциннамил, 3,4,5-тримет оксициннамил, 1-нафтил,6- хлор-2-нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, цикло гексил,

или их изомеров, или фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот , которые обладают антиаритмической , активностью.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых произ- водных азабициклононана, которые по сравнению с известными соединени ми, близкими по структуре, про вл ют |{ную активность.

Пример. 139г свежеперегнанного 1 -метил-4-диметиламиног-1 , 2, 5,6-тетрагидропиридина раствор ют в 300 см диоксана и к полученному

О

раствору при 0-5 С и при перемешивании в течение 5 ч прикапьшают ра0

5

0 5

0

5

0

5

створ 77 г акрилового альдегида в 300 см диоксана. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель отгон ют и остаток перегон ют в вакууме. Таким образом, получают светло-желтое масло с выходом 74,7%, которое представл ет собой смесь изомеров и содержит 70-80% 6|Л-диметиламино-3-метил-3-азабицик- ло 3,3, О нонан-9-она, 20-30% метиламино-3-метил-З-азабицикло ,3, Qнонан-9-она стереоизомеры формулы (IV); T.KHn.SO-lOO C/lO Па. . Соответствующее исходное вещество получают следующим образом.

К 1000 г молекул рного сита Кли- носорб-4 добавл ют 500 см безводного дизтилового эфира и 226 г 1-ме- тил-4-пиперидина, после чего через реакционную смесь непрерьшно пропускают диметиламин с такой скоростью, чтобы происходило слабое кипение с обратным холодильником. Газообразньй диметиламин пропускают в течение 3-х дней, трижды по 8 ч, затем Клино- сорб-4 отфильтровьшают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат и промьшной щелок объедин ют, выпаривают в вакууме и остаток очищают путем перегонки в вакууме. Таким образом, получают 1 -метил-4-диметиламино-5 ,2,5, б-тетра- гидропиридин с выходом 70,0%, т.кип. 78-82°С/2,66 кПа.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из свежеперегнанного 1-этил-4-ди- метиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридина с акриловым альдегидом получают бесцветное масло с выходом 48,8%, которое представл ет собой Смесь 80% 6о(,-диметиламино-3-этил-3-азабицикло 3,3,Qнонан-9-она . и 20% б -диметил- амино-З-этил-3-азабицикло 3,3, 1 но- нан-9-она, т.кип. 90-95 С/2,6 Па,

.зд

1,4980.

Аналогично примеру 1 исходное вещество формулы (V) 1-этил- |-диметил- амино-1,2,5,6-тетрагидропиридин (выход 73,5% получают из 90 г 1-этил- 4-пиперидона путем пропускани газообразного диметиламина в течение 3 дней в целом 20 ч, т.кип.90-93 С/ /1,47 кПа, 1,4931.

П р и м е р 3. Аналогично примеру I из свежеперегнанного 1-бутил-4-ди- метиламино-1,2,5,6-тетрагидропириди- на (получают из 1-бутил-4-пиперидона и диметиламина с выходом 77,9%, т.кип. 103-1Об С/,5 кПа) с акриловы альдегидом получают светло-желтое масло с выходом 44,2%, которое представл ет собой смесь 75% 6« -диметил- амино-3-бутил-3-азабицикло 3,3, но- нан-9-она и 25% 6В-диметиламино-3- бутил-3-азабицикло 3,3,1} нонан-9-она т.кип. ИО-11б с/7 Па, п 1,4933.

П р и.м е р 4. Аналогично примеру 1 из свежеперегнанного 1-метил-4- диэтиламино-1,2,5,6-тетрагидропири- дина с акриловым альдегидом получают смесь 80% 6оС-диэтиламино-3-метил-3- азабицикло , l нонан-9-она и 20% 6р-диэтиламино-3-метил-3-азаби- цикло 3,3,13 нонан-9-она с выходом 26,4%, т.кип.95-108°С/13,3 Па,п - 1,4987.

Исходное вещество получают следующим образом.

К 1000 г молекул рного сита Клино сорб-4 добавл ют 1000 см безводного диэтилового эфира, 226 г 1-метил- 4-пиперидона и 219 г безводного диэтиламина. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 4-х дней при комнатной температуре, после чего Клиносорб-4 отфильтровьшают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат и про- мьшной щелок (раствор) объедин ют, растворитель отгон ют и остаток очи щают путем вакуумной перегонки. Таким образом, получают 1-метил-4-ди- этиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридин с выходом 59,9%, т.кип. 88-10б с/ /1,5 кПа, п 1,4825.

П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 свежеперегнанный 1-метил-4-дибутил амино-1,2,5,6-тетрагидропиридин ввод т во взаимодействие с акриловьм альдегидом.

После обработки реакционной смеси получают светло-желтое масло, которое содержит смесь стереоизомеров:

80% 6о(.-дибутиЛамино-3-метил-3-азаби- цикло 3,3, П нонан-9-она и 20% 6р-ди бутиламино-3-метил-З-азабицикло D,3,1J нонан-9-она.

Соответствующее исходное вещество получают следующим образом.

226 г 1-метил-4-пиперидона и 310,2 г дибутиламина смешивают с 800 см толуола, затем добавл ют 0,5 г 4-толуолсульфокислоты и реакционную смесь при применении насадки дл водоотделени кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. В течение этого времени в насадке дл водоотделени накапливаетс рассчитанное количество воды. Растворитель отгон ют, и остаток очищают вакуумной перегонкой. Таким образом, получают 1-метил-4-дибутиламино-1,2, р,6-тетрагидропиридин с выходом 50,1 т.кип.130-138 С/1,73 кПа, - 1,480.

П р и м е р 6. 240 г смеси (75:25 6ы-диметиламино-3-метил-3-азаби- цикло 3,3, 1 нонан-9-она и 6/3-диме- тиламино-З-метил-3 -азабицикло Р, 3, П нонан-9-она смешивают с 600 см безводного эфира, затем к раствору при- капьгоают при 15 С в течение 3 ч раствор 233 г. 70%-ного дигидро-бис (2- метоксиэтокси) алюмината натри в 100 см безводного эфира. Реакционную смесь обрабатывают 500 см 20%- ного водного раствора гидроксида натри , после чего органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют дважды 100 см эфира. Экстракт объедин ют с отделенной органической фазой, высушивают над сульфатом магни и растворитель вьшаривают. Оставшеес масло раствор ют в 300 см ди- изопропилового эфира при нагревании, из которого после охлаждени выдел етс смесь 6л,диметиламино-3-метил- 3-азабицикло 3,3,0 нонан-9п -ола и 6о.-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9р-ола.

Кристаллический продукт перекристаллизуют из примерно четырехкратного количества диизопропилового эфира Таким образом, получают 6о(-диметил- амино-З-метил-3-.азабицикло ГЗ, 3 ,1J нонан-9с,-ол, который не содержит 9б-изомера, т.пл.119 С.

Правильность структуры 6тч -циметил- амино-З-метил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9с.-ола доказываетс ЯМР-спектром и установленным с помощью Ей (fod)- Shift-реагента ЯМР-спектром. Н-ЯМР,5(СВС1э),м.д.: 3,8 (триплет ,С(9)-Н);2,19 (синглет,С(6) N (СН,);2,07 (синглет,Н (3)СН,); 3,25-1,5 (мультиплет, СН,СН), f Eu (fod), тpиc-(6,6,7,7,8,8-гeп- тaфтop-2 ,2-диметил-З,5-октандиол)- европий.

г Пример . Аналогично примеру 6 бр-Диметиламино-З-метил-З-аэаби- цикло 3,3,1 нонан-9 6-ол получают из маточного раствора после первого восстановлени перекристаллизацией из диизопропилового эфира. Маточный раствор выпаривают и остаток фракционируют в вакууме благодар применению заполненной металлической сетки (длина колонки 30 см) . 6|}-Диметил- амино-З-метил-3-азабицикло 3,3, 1 нонан-9п -ол кипит при 74-75 с72,7 Па кристаллизуетс после перегонки, т.пл.38-40°С.

Правильность структуры бД-диметил амино-З-метил-3- азабицшсло 3,3, нонан-Эеб-ола дока:зьшаетс ЯМР-спектром и установленным с помощью Eu(fod Shift-реагента ЯМР-спектром.

Н-ЯМР, У (CDClj), М.Д.: 3,61 .(триплет, C(9)-jl); 2,27 (синглет, С(6) N (СНэ)г); 2,07 (синглет, N(3)QH,); 3,09-1,25 (мультиплет,

СН, CHz)..

Пример8.Из сложного бензо- илового эфира согласно примеру 22 6об-диметиламино-3-метил-3- азабицик- ,3,1 3нонан-9й-ол в чистом, не содержащем изомеров, состо нии полу- чают следующим образом.

4,0 г 6о6-диметиламино-3-метил- 9р-бензоилокси-3-азабициклоСз,3, нбнан дигидрохлорида раствор ют в 25 см этанола, затем добавл ют 20 см водного раствора

гидроксида натри . Реакционную смесь оставл ет сто ть в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего спирт отгон ют, а остаток насьпдают карбонатом кали и экстрагируют трижды по 30 см хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом магни и после фильтрации выпаривают. Таким образом, получают белый, кристаллический материал, который плавитс после сублимации в вакууме при 111 С. Выход 94,7%. Полученна обычньтми методами дигидрохлоридна соль получен0

5 0

5

«;

-

5

0

5

ного соединени плавитс при 256°С с разложением (из спирта).

Правильность структуры 6о(,-диметил- амино-З-метил-3- азабицикло .3,3, 1J но- нан-9р-ола доказываетс ЯМР-спект-; ром и установленным с помощью Ей (fod), Shift- peareHTOM ЯМР-спектром.

Н-ЯМР,J (СОС1э),м.д.: 3,46 (триплет ,С(9)-Н); 2,19 (синглет,С(6)СН5); 2,09 (синглет, Ы(З)-СН); 2,81-1,5 (мультиплет, СН,СН).

П р и м е р 9. Из 4-нитробензило- вого сложного эфира согласно примеру 24 получают 6(У-диметиламино-3-метил- 3-азабицикло 3,3,1 нонан-9| -ол в чистом , не содержащем изомеров, состо нии следующим образом.

4,0 г 6| -диметиламино-3-мвтил- 9ft-(4 -нитробензилокси)-3-азабицик- ло 3,3, Q нонан дигидрохлорида раствор ют в 20 см воды, затем добавл ют 5,6 г хлорида кали и дл растворени выделившегос сложноэфирного основани 15 см спирта. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки спирта остаток экстрагируют трижды 30 см хлороформа, сушат над сульфатом магни и после фильтрации выпаривают в вакууме. Таким образом, остаетс бесцветное , очень густое масло, 1,5125. Выход 96%. Полученный обычными способами дигидро- хлорид соединени плавитс при 286- с разложением (из спирта).

Правильность структуры 6|3-диметил- амино-З-метил-З-азабицикло- ГЗ. 3, Q нонан-9р-ола доказьшаетс ЯМР-спект-. ром и установленым с помощью Ей (fod)- , Shift-peareHTa ЯМР-спектром.

VHMP, (CDC1,) ,м.д.: 3,92 (триплет , С(9)-Н); 2,17 (синглет, С(6) М (СН,)г); 2,11 (синглет, N(3)CH,); 2,81-1,35 (мультиплет, СН,СН2).

П р и мер 10. К раствору 9,0 г 6сб-диметиламино-3-метил-3-азабицик- ,3,13нонан-9сб-ола в 100 см безводного диметилформамида в атмосфере азота добавл ют 2,4 г гидрида натри . После того, как замедлитс спон- танное выделение водорода, реакционную смесь перемешивают 30 мин при 60°С, после чего добавл ют порци ми П,0 г фторбензола. Реакционную смесь нагревают при бО-ЮО С в течение нескольких часов. По окончании реакцйи реакционную смесь разбавл ют 20 см этанола, чтобы разложить избыток гидрида натри , затем подкисл ют 15 см концентрированной водной сол ной кислотой и выпаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 50 см воды и не основные продукты экстрагируют дважды 50 см эфира. К водной фазе добавл ют карбонат кали до тех пор, пока не отделитс масл на фаза после чего эту фазу трижды по 50 см экстрагирзпот диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный экстракт сушат над сульфатом магни , отфильтровывают, з тем отфильтрованный раствор выпаривают и остающеес основание очищают путем вакуумной перегонки.

Полученный 6о1-диметиламино-3-ме- тил-9в -фенокси-2-азабицикло 3,3, Q нонан кипит при , Па, п - 1,5408, выход 84,2%.

Из перегнанного основани известным образом фумарат, который плавитс при 161-162 с при слабом разложении (перекристаллизован из этанола).

П р и м е р 1I. Аналогично примеру 10 из 1 моль-экв. бе -диметилами- но-3-метил 3-азабицик о 3,3, QHOHaH- 9(Л-ола и 1,5 моль-экв. арилфторида - получают следующие 9Ь -арилокси-произ- водные:

а)6оС-диметиламино-3-метил-9в6 (2 -хлорфенокси)-3-азабицикло ПЗ,3,П нонан дигидрохло эид, т.пл. 247-249 С (с разложением, зтанол-ацетон-эфир), выход 93,6%;

б)6(,-диметиламино-3-метил-9ог,- (З -хлорфенокси)-3-азабицикло 3,3,Q нонан МОНОГИДРОХЛ01ЖД, т.пл.165- 167°С (с разложением, этанол-эфир), выход 82,9%.

в). 6ei-диме тиламино-3-ме тил-9i i- (4 -хлорфенокси)-3-азабицикло ,3, f нонан фумарат, т.пл. 172-1УЗ с (незначительное разложение, этанол-ацетон ) , выход 9А,7%;

г)6об-диметиламино-3-метил-9о - (3,4 -дихлорфенокси)-3-азабицикло ГЗ,3,0нонан фумарат, т.пл. 171-. 172°С (незначительное разложение, этанол), выход 99%, основание плавитс при 87-88°С (диизопропиловый эфиру гексан);

д)6Л-диметиламино-3-метйл-9е4.- (2,4 -дибромфенокси)-3-азабицикло 3,3,0 нонан дигидрохлорид, т. пл.

130 е, спекание 136 С, вспенивание (этанол), выход 86,9%;

е)6« -диметиламино-3-метил-9с.- (3 -трифторметил-фенокси)-3-азабидикло 3 ,3,13 нонан фумарат, т.пл. 158- 159°С (незначительное разложение, этанол-эфир), выход 81,3%, бесцветное масло, т.кип. 115°С/2,7 Па, п р - 1,5021;

ж)6в -диметш1амино-3-метил-9о1- (4 -метилфенокси) -3-азабицикло 3,3, нонан фумарат, т.пл.157-159 С (незначительное разложение, этанол-ацетон-эфир ) , выход 43,1%;

з)6ог,-диметиламино-3-метил-9о6 (4 -фенилфенокси) -3-азабицикло| 3,3, i нонан дигидрохлорид, т.пл. (разложение, этанол), выход 93,7%, плавитс при 91°С (ацетон).

Пример 12. Аналогично примеру 10 6аг,-диметиламино-3-метил-9в - бензгидрилокси-3-азабицикло 3,3, Ij нонан фумарат получают из 9,0 г 6 /-днметиламино-3-метил-3-азабицик- ло 3,3, О нонан-9о -ола и 24,7 г бенз- гидрилбромида. Полученное основание превращаетс в фурмат и перекристал- лизовываетс из этанола. Т.пл.160- 161 с (при разложении), выход 41,7%.

П р и м е р 13. Аналогично приме- ру 10 из раствора 7,0 г бА-диметил- амино-3-метил-З-азабицикло 3,3, нонан-9в -ола. в 50 см безводного диметилформамида и 10,0 г фторбензола получают 6В-диметиламино-3-метил-9 - фенокси-3-азабицикло ,3, Qнонан, который известным образом вводитс во взаимодействие . с растворенным в безводном эфире хлороводородом с образованием дигидрохлорида, т.пл. (разложение, метанол), выход 72,6%.

П р и м е р 14. Аналогично примеру 10 из 6|}-диметиламино-3-метил-3- азабициклоХЗ ,3,1 нонан-9о1-ола получают 6р-диметиламино-3-метил-9о|.-(3 - трифторметилфенокси)-3-азабицикло 3,3,Qнонан дигидрохлорид, т.пл. разложение, этанол), выход 77,1%.

Прим ер 15. Аналогично пример 10 6р-диметиламинЬ-3-метил-9Ь.-бенз- гидрилокси-3-азабицикло 3,3, ij нонан- дигидрохлорид получают из 5,0 г 6в-диметиламино-3-метил-3-азабицикло ,3,lj нонан-9 -ола и 10,0т бенз- гидрилбромида. Основание известным образом превращают в дигидрохлорид, т.пл.237-238°С, выход 78,3%.

913

Пример 16. 7,Or бо -диметил- амино-3-метил-З-азабицикЛо 3,3, ij нонан-9в -ола раствор ют в 50 см безводного пиридина при 5-10°С и при перемешивании к раствору прикапывают раствор 8,0 г бензоилхлори- да в 50 см безводного пиридина. акционную смесь перемешивают 1-3 ч при комнатной температуре, затем от- гон ют в вакууме большую часть пиридина . Остаток экстрагируют 50 см дизтилового эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом кали и эктраги- руют трижды 50 см хлороформа. Объ- единенный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магни , отфильтро- вьшают, после чего фильтрат вьшарива ют. Из остающегос основани извест- образом ч. получают дигидрохлорид с помощью растворенного в эфире хлв- роводорода. Выход 92,8%.

Пол5 1енный 6о(,-диметиламино-3-ме- тил-9е6-бензоилокси-3-азабицшсло 3,3, Q нонан дигидрохлорид спекает- с Bbmie 160 С и плавитс при 166- 168°С с разложением (после перекристаллизации из метанола).

П р и м е р 17. Аналогично примеру 1 6 из 6oi-димeтилaминo-3-мeтил-3- азабицикло 3,3, О нонан-9е6-ола с раз- .личными галоидангидридами кислот получают следующие соединени :

а) с 4-метилбензоилхлоридом получают 6б -диметиламино-3-мётил-9об-(4- метилбензоилокси)-3-азабицикло ,Q нонан дигидрохлорид с выходом 62,9%,

после перекристаллизации из этанола плавитс ,при 153-155 С, с разложением , основание плавитс при 65-67 С;

б)с 4-хлорбензоилхлоридом получают 6(Л-диметиламино-3-метил-9о - (4 -хлорбензоилокси)-3-азабицикло

3,3,П нонан дигидрохлорид с выходом 24,4%, плавитс после перекристалли- зации из этанола при 192-194 С (при разложении);

в)с 3,4,5-триметоксибензоилхлори- дом получают 6в6-диметиламино-3-ме- тил-9oL-(3 ,4 ,5 -триметоксибензоилок- си) -3-аз абицикло (, | нонан с выхо- ; дом 66,4%,после перекристаллизации из 2-бутанона плавитс при 122-123 С, полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавитс при 180-184 С (с разложением);

г)с 4-фенилбензоилхлоридом получают 6 -диметиламино 3-метил-9с

4110

(4 -фенилбензоилокси)-3-азабицикло 3,3,1 нонан с выходом 72,2%, после перекристаллизации из диизопропило- вого эфира плавитс при 121-122 С полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавитс при 252-253°С;

д)с 2-нафтоилхлоридом получают 6о -диметиламино-3-метил-9о -(2 -наф- тоилокси)-3-азабицикло 3,3,Q нонан с выходом 82,3%,после перекристаллизации из ацетона плавитс при 128- 130°С, полученный известным образом дигидрохлорид плавитс после перекристаллизации из диэтиленгликольмо- нометилового эфира при 287-289 С

(с разложением);

е)с хлорангидридом ксантен-9- карбоновой кислоты получают 6в1-диме- тиламино-3-метил-9()г- (ксантен-9 -кар- бонилокси)-3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидрохлорид с выходом 72,7%, после перекристаллизациии из изопропилового спирта плавитс при 211-215 с (с разложением ) ;

ж)с 2-теноилхлоридом получают .6вб-диметиламино-3-метил-9(Л-(2 -тено- . илокси)-3-азабициклоГЗ,3, нонан с

выходом 93,1%, т.пл.81-83 С, полученный известным образом дигидрохлорид спекаетс выше 190°С, плавитс при 206-208°С с разложением (после перекристаллизации из этанола);

з)с 4-фторбензоилхлоридом получают 6о6-диметиламино-3-метил-9о(, (4 -фторбензоилокси)-3-азабицикло 3,3, у нонан:: дигидрохлорид-моногид- рат с выходом 51 ,5%, после перекрис- таллизации из водного этанола плавитс при 255-257°С (при разложении);

и) с 3-фторбензоилхлоридом получают 6 1 диметиламино-3-метил-9оС-(3- фторбензоилокси) -3- азабицикло ,3, 1 нонан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 87,8%, после перекристаллизации из водного метанола плавитс ппи 180-184 С (с разложением);

к) с 3,4-,дихлорбензоилхлоридом. ползгчают 6й-диметш1амино 3-метил-9о4- (3,4 -дихлорбензош1окси)-3-азабицшс- ло 3,3,1 нонан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 94,4%, после перекристаллизации из водного метанола плавитс при 266-267 с (при разложении), основание плавитс при 99-1ОО С (этанол ) ;

11

л) с 2-хлорбензоилхлоридом получают 6в1-диметиламино-3-метил-9в -(2- хлорбензоилокси) -3-азабицикло 3,3,1 ноиан дигидрохлорид-моногидрат с вы- ходом 68,6%, после перекристаллизации из водного метанола плавитс при 170-175 0 (с разложением);

м) с 3-хлорбенэоилхлоридом получают 6вi-димeтилaминo-3-мeтил-9oi-(3- 10 хлорбензоилокси)-3-азабицикло 3,3, О нонаи дигидрохлорид-моногидрат с выходом 77,0%, после перекристаллиза1395

ции из водного метанола плавитс при 175-177°С (с разложением);

н) с 3-трифторметилбензоилхлори- дом получают бо -диметиламино-З-ме- тил-9в - (3 - трифторметилбензоилокси) 3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидрохлорид-моногидрат с вьрсодом 90,0%, после перекристаллизации из водного этанола плавитс при 169-172 С (при разложении), основание плавитс при 97-98 С (после перекристаллизации из гексана);

о) с хлорангидридом коричной кислоты получают 6в -диметиламино-3-ме- тил-9о6-циннамоилокси-3-азабицикло 3,3,1: нонан( дигидрохлорид с выходом 79,7%, после перекристаллизации

.из этанола плавитс при 196-201 С

.(при разложении);

п) с хлорангидридом 4-хлоркорич- ной кислоты получают 6о6-диметилами- но-3-метил-9ог.-(4 -хлорциннамоилокси 3-азабицикло 3,3,П нонан дигидро- бромид с выходом 68,6%,после перекристаллизации из метанола плавитс при 226-229°С;

р) с хлорангидридом 3,4,5-триме- токси-коричнрй кислоты получают 6в -диметиламино-3-метил-9о1-(3 ,4, 5 -триметоксициннамоилокси)-3-азабицикло СЗ, 3, Q нонан дигидрохлорид с вькодом 28,5%, после перекристаллизации из этанола плавитс при 223- 225 С (с разложением);

с) с 1-нафтоилхлоридом получают 6еЬ-диметиламино-3-метил-9в1- (1 -наф- тоилокси)-3-азабицикло 3,3,П нонан дигидрохлорид с выходом 64,9% после перекристаллизации из метанола плавитс при 195-198°С (при разложении)

т) с 6-хлор-2-нафтоилхлоридом получают 6об-диметиламино-3-метил-9р1- (6 -хлор-2 -нафтоилокси)-3-азабицикло З , 3 , П нонан дигидрохлорид с выходом 94,5%, после перекристаллизации

10

U

20 25

ЗО

- 40

.,

;

39514112

из метан 1)ла плавитс при 254- 257 С (при разложении);

у) с 1,2,3,4-тeтpaгидpo-2-нaфтo- илxлopидoм получают 6о1-диметиламино- 3-метил-9с(.-(1 , 2 ,3 ,4 -тетрагидро- 2 -нафтоилокси)-3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидрохлорид с выходом 92,2%, после перекристаллизации из этанола плавитс при 160-170 С (при разложении ) ;

ф) с феноксиацетилхлоридом полу-,, . чают 6oi-димeтилaминo-3-мeтил-9вi-(фe- ноксиацетилокси)-3-азабицикло 3,3, Q- нонан дигидробромид с выходом 75%, после перекристаллизации из метанола плавитс при 257-259 С (с разложением ) .

П р и м е р 18. Аналогично примеру 16 из раствора 7,0 г бр- диметил- амино-3-метил-З-азабицикло 3,3,1 но- нан-9е6-ола в 50 см безводного пиридина с помощью раствора 8,0 г бензо- илхлорида в 50 см безводного пиридина получают 6р-диметиламино-3-ме- тил-9о6-бензоилокси-3-азабицикло 3,3,ijнонан. Полученное соединение известным образом превращают в дигидрохлорид , т.пл. (при разложе НИИ, метанол-вода). Выход 86,8%.

П р и м е р 19. Аналогично примеру 1 6 из 6р-диметиламино-3-метил-3- азабицикло 3,3, Q нонан-9о6-ола с хлор- ангидридом ксантен-9-карбоновой кис- лоты получают 6й-диметиламино-3-ме- тил-9в - (ксантен-9 -карбонилокси) -3- азабицикло{ 3,3, Q нонан. Соединение известным образом превращают в дигидрохлорид , Т.ПЛ.195 С (с разложением, метанол). Выход 85,5%.

П р и м е р 20. К раствору 5,0 г 6| -диметиламино-3-метил-3-азабицик- ло 3,3, Q нонан-9о{.-ола в 50 см хло-. роформа при добавл ют раствор 4,7 г 4-метилбензоилхлорида в 10 см хлороформа, затем реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформньй раствор выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в 50 см воды и подкисл ют 5 см концентрированной водной сол ной кислоты, после чего экстрагируют дважды 50 см диэтилового эфира, чтобы удалить неосновные продукты . Водную фазу подщелачивают карбонатом кали и вьщелившеес основание экстрагируют трижды 50 см ди- хлорметана. Объединенную дихлормета13I

новую фазу сушат над сульфатом маг- ни , отфильтровьшают и .фильтрат выпаривают . Из оставшегос основани с помощью хлороводорода в безводном эфире известным образом получают дигидрохлорид. Выход в расчете на дигидрохлорид составл ет 83,1%. После перекристаллизации из метанола полученный 6р-диметиламино-3-метил- 9ei-(4 -метилбензоилокси)-3-азабицик- ло ЕЗ , 3, нонан дигидрохлорид плавитс при 286°С (при разложении).

П р и м е р 21 . Из 6| -диметилами- но-3-метил-З-азабицикло 3,3,1 нонан- с различными галоидангидрида- ми кислот получают следующие соединени :

а) с 4-хлорбензоилхлоридом получают 66-диметиламино-3-метил-9|)- (4 -хлорбензоилокси)-3-аза6ицикло 3,3,Qнонан дигидрохлорид с выходом 66,0%, после Перекристаллизации из метанола плавитс при 291-292 С (при разложении);

б) с 2-нафтоилхлоридом получают бБ-диметиламино-3-метил-9сА-(2 -наф- тоилокСи) - 3-аз абицикло L3,3, 1 нонан- дигидрохлорид с выходом 88,2%, после

перекристаллизации из смеси метанола с водой плавитс при 294 С (при разложении ) .

Прим ер 22. 14,Ог смеси (1:1 бЫ-диметиламино-З-метил-З-азабицикло 3,3,13нонан-9с1б-ола и 6ы-диметилами- но-3-метил-З-азабицикло Сз, 3, | нонан- 9|Ь-ола раствор ют в 100 см хлороформа , после чего при 20 с добавл ют 12 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре. Хлороформный раствор вьшаривают в вакууме , остаток раствор ют в 100 см

У

воды, подкисл ют 20 см концентрированной сол ной кислоты и экстрагируют дважды 50 см эфира, чтобы удалить неосновные продукты. Водную фазу выщелачивают до рН 8 с помощью карбоната кали и выделившеес основание экстрагируют трижды 50 см хлороформа. При этом значении рН об разовавгаийс- бвб-диметиламино-З-ме- тил-9(1-бензоилок си-3-аз абицикло C3,3,lj нонан можно селективно отдел ть от непрореагировавшего бв -диме- тиламино-3-метил-азабицикло f3,3,1 нонан-9ы-ола из реакционной смеси. Объединенный хлороформный экстракт сугаат над сульфатом магни , отфильтр

14

с

5

0

5

0

5

вьгеают и фильтрат выпаривают. Из остающегос основани известным образом получают дигидрохлорид. Выход

52.1%.

После перекристаллизации из спирта полученный 6о -диметиламино-3-мети - 9Р|-бензоилокси-3-азабицикло{ 3,3, нонан дигидрохлорид плавитс при 144-146 С (при разложении).

Пример 23. Аналогично примеру 22 из смеси (1:1) 6о(.-диметилами- но-3-метил-3-азабицикло 3,3,1 JHO- нан-9о -ола и 6oi-димeтилaминo-3-мe- тил-3-азабицикло 3,3, 1 нонан-9й-ола с хлорангидридом ксантен-9-карбоновой кислоты получают 6о -диметиламино-3- метил-9р-(ксантен-9 -карбоксилокси)- З-азабицикло С3,3, IJ нонан с выходом 91,6%. После перекристаллизации из диизопропилового эфира соединение плавитс при 132-133 с. Полученный . известным образом дигидрохлорид плавитс , после перекристаллизации из метанола, при 284°С (при разложении).

Пример 24. К 145 г смеси (80:20) 6 -диметиламино-З-метил-З- азабицикло-р.З, Q нонан 9-она и 6р- диметиламино-3-азабицикло Г3,3, Оно- нан-9-она добавл ют 250 см этанола и 0,7 г в качестве катализатора. Реакционную смесь гидрируют при начальном давлении 7,6 мПа при 80°С. Амино- кетон поглощает в течение 3 ч рассчитанное количество водорода. Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают, после чего получают 144 г бесцветного масла, которое содержит смесь четырех возможных сте- реохимических изомеров.

Полученное масло cмeшIiвaют с 900 см хлороформа и при охлаждении при 15 С прикапывают раствор 144 г 4-нитробензоилхлорида в 700 см хлороформа . Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 3 дней при комнат-, ной температуре, после чего вьшаривают в вакууме и остаток экстрагируют трижды 100 см 10%-ной водной сол ной кислоты. Бодньй сол нокислый раствор подщелачивают до рН 8 с помощью карбоната кали и экстрагируют трижды 100 см эфира. Объединенный эфирный экстракт сушат над сульфатом магни и фильтруют. Раст- воритель выпаривают, полученное светло-желтое масло раствор ют в 500 см метанола и подкисл ют растворенным в

151

безводном спирте хлороводородом. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 1 ч при комнатной температур и выделившуюс кристаллическую часть отфильтровьшают (смесь сложных 4-нит роб нзольных эфирЬв с etL,9P к 6/3, ЭсС-конфигурацией) . Маточный раствор выпаривают, остаток раствор ют в 300 см этанола и оставл ют сто ть в течение ночи при . Вьщелив- шеес кристаллическое вещество от- фильтровьгоают (9,1 г).

Таким образом, полученный 6/}-диме- тилaминo-3-мeтил-9/ -(4 -нитробензоил- окси)-3-азабицикло р,3,Q нонан дигид- рохлорид после перекристаллизации из метанола плавитс при 297-298 С.

П р и м е р 25. К смеси 7,0 г 6в(,-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 3,3, l нонан-9о(гола и 20,0 г зтило- вого эфира бензойной кислоты добавл ют 0,2 г металлического натри в форме крошечных стружек. Реакционную смесь вьщерживают 13ч под дав-

,о.

,

лением 6-10 Па и при 90-100 С.

После установлени вакуума добавл ют 50 см 10%-ной водной сол ной кислоты, затем избыток этилового эфира бензойной кислоты экстрагируют .дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом кали и вьще- лившуюс сложноэфирную фазу экстрагируют трижды хлороформом. Свъ-единен- ный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магни , фильтруют, раство ритель отгон ют от фильтрата и остаток перекристаллизуют из гептана.

Таким образом, получают боб-диме- тиламино-3-метил-9с --бензилоилокси-3- азабицикло 3,3,Q нонан с выходом 86,0%, т.пл.115°С. Полученньй известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из смеси метанола с водой плавитс при 245-247 С (с раз- ложением).

П р и м е р 26. 39 г смеси (80: : 20) 6й -диметиламино-3-метш1-3-аза- бицикло 3,3,13нонан-9-она и 6Л-ди- этиламино-3-метил-З-азабицикло 3,3, Пнонан-9-она смешивают с 200 см изопропилового спирта, который содержит 35 г изопропилата алюмини . Реакционную смесь медленно перегон ют на колонке Вигро (со скоростью примерно 5 капель в 1 мин). После перегонки в течение 3,5 ч реакционную смесь в течение 30 мин кип т т с обратным холодильником, затем

951

с JO

5

20 25

35

40

ЗО с

50

4116

снова медленно перегон ют в течение 30.мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток разлагают 100 см 30%-ного раствора гидроксида натри и экстрагируют четырежды 50 см дихлорметана. Объединенный экстракт сушат над сульфатом магни и растворитель вьшаривают в вакууме. Остаток представл ет собой светло- желтую густую жидкость, котора содержит смесь (1:1) бл-диэтиламино- 3-метил-З-азабицикТГо р,3,1 нонан- 9об-ола и 6(у.-диэтиламино-3-метил-3- азабициклоПЗ,3, 1 нонан-9р-ола, т.кип.107-ПО С/4 Па. Выход 81%.

Пример 27. 30 г смеси (1:1) 6оС-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 3,3,11нонан-9с,-ола и бс -диэтиламино- 3-метил-З-азабицикло р,3, l3 нонан-9Й- ола получен согласно примеру 26) раствор ют в 300 см хлороформа и . при охлаждении холодной водой добавл ют 18,65 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 300 см воды, подкисл ют до рН 3 концентрированной сол ной кислотой и не основные примеси экстрагируют трижды 100 см эфира.

Водную, фазу подщелачивают до рН 8 путем добавки карбоната кали и экстрагируют трижды 100 см дихлорметана. Экстракт содержит сложноэфирные компоненты . После добавки следующих количеств карбоната кали водную фазу подщелачивают до рН 10 и снова экстрагируют трижды 100 см дихлорметана . Полученные при рН 10 экстракты объедин ют, сушат над суль фатом магни и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток представл ет собой густое масло, которое кристаллизуетс при сто нии.

Полученный продукт представл ет собой 6й,-диэтиламино-3-метил-3-аэа- бициклоСЗ,3, Ононан-Эб -ол, т.пл. 72°С (после перекристаллизации из гептана и сублимации в вакууме), выход 82% (в расчете на 50%-ное содержание исходного изомера).

Правильность структуры 6о1-диэтил- амино-3-метил-З-азабицикло 3,3,Q но- нан-9о -ола доказываетс с. помощью

и н-ЯМР-спектров.

Н-ЯМР, (СПС1з),м.д.:0,93 (C(6)N (CHjCH,)2 ,триплет); 2,59 (C(6)N

(СНз,СН,) г, квадруплет); 2,04 (N(3)-CH синглет); 3,78 (С(9)-Н, триплет).

П р и м ё р 28. Экстракты,полученные при селективной реакции бенэоили- ровани согласно примеру 27 путем экстракции при рН 8, объедин ют, сушат над сульфатом магни , раствори-, тель отгон ют в вакууме. Из остак)ще- гос густого масла известным образом {Получают гидробромид, который пере- кристаллизовьгоают из метанола.

Таким образом, получают 6вб-ди- этиламино-3-метил-9 -бензоилокси- 3- азабицикло 3,3,1 нонан дигидробромид с выходом 80% (в расчете на 50%-ное содержание исходного изомера), т.пл. 245-24б С (при разложении).

Прим е р 29. 4,0 г 6«х;тдизтил- амино-3-метил-3-азабициклоСЗ,351-1но- нан-9в гола раствор ют в 50 см без- водного пиридина и к раствору при 15 Сив течение 10 мин добавл ют 3,1 г хлорангидрида циклогексанкар- боновой кислоты. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 1 ч при комнатной температуре, затем большую часть пиридина отгон ют в вакууме . Остаток раствор ют в 50 см воды и экстрагируют 50 см диэтилового эфира, чтобы удалить неосновные продукты . Водную фазу подщелачивают карбонатом кали и экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенный дихлорметановый экстракт вьюушивают над сульфатом магни , отфильтровывают , фильтрат выпаривают и из оставшегос основани известным образом получают дигидробромид. Вьпсод 92,5%.

Полз енный 6о6-диэтиламино-3-метил- 9л-циклогексаноилокси-3-азабицикло- t3,3,0 нонан дигидробромид после перекристаллизации из этанола плавитс при 242-244 С.

П р и м е р 30. 30 г смеси (80:, :20) 6ог,-диметиламино-3-этил-3-аза-- бицикло 3,3,13н0нан-9-она и 6й-ди- метиламино-3-этил-З-азабицикло f3,3, f нонан-9-она (пример 2j раствор ют в 100 см безводного эфира, после чего при 15 С в течение примерно 1 ч прикапывают раствор 27 г 70%-но- го дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натри в 50 см безводного эфира. Реакционную смесь рбрабаты- вают 70 см 20%-ногб водного раствора гидроксида натри , отдел ют органическую фазу и водную фазу экстра

5 0 5

0

5

гируют дважды 50 см эфира. Экстракт объедин ют с отделенной органической фазой, сушат над сульфатом магни и отгон ют растворитель. 0с-- тавшеес густое масло раствор ют при нагревании в 50 см диизопропило- вого эфира, из которого после охлажт дени выкристаллизовьшалс бс -диме- тиламино-3-метил-3-азабициклор,3,1 нЬнан-9б -ол. Соединение после перекристаллизации из диизопропилового эфира и сублимации в вакууме плавитс при 88 С.

Правильность структуры бсСгдиметил- амино-2-этид-З-азабицикло СЗ,3,Q но- нан-9в6-ола доказьшаетс С- и Н- 51МР-спектрами.

н-ЯМР, S (CDClj), м.д.; 0,98 (N(3)-CH4-CH,триплет); 3,83 (С(9)-Н, триплет); 2,22 (C(6)-N(CH,)2,синглет) 1,5-3,3 (СН2,СН,мультиплёт).

П р и м е р 31. К раствору 15 г смеси изомеров 6-диметиламино-З-этил- 3-азабицикло 3,3, Ононан-9-ола (, 9ci,-, 6oi-, 9|}- 6в-, 9ой-изомеры, полученные во врем восстановлени согласно примеру 30 из маточного раство- .ра после перекристаллизации 6-диме- тш1амино-3-этил-3-азабициклор,3, Q- нонан-9о6-ола) в 100 см хлороформа при 15°С в течение 10 мин добавл ют 9,93 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 12 ч при комнатной температуре. Раст. воритель отгон ют, остаток раствор ют в 100 см воды и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 3, после чего неосновные продукты экстрагируют трижды 50 см дихлорметана . Водную фазу подщелачивают до рН 8 карбонатом кали и экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магни и после того, как осушитель отфильтровьшают, растворитель отгон ют . Остаток представл ет собой густое , которое содержит два изомера сложного эфира.

Из смеси изомеров сложного эфира известным образом получают дигидро- хлорид который перекристаллизовыва- ют трижды из метанола.

Таким образом, получают 6 5-диме- тиламино-3-этил-9в6-бензоилокси-3-аза бицикло 3,3,Q нонан дигидрохлорчд, т.пл. 276-278 С (при разложении).

1913951

Пример 32. К смеси 2,3 г . 6(Л-диметиламино-3-этил-3-аэабицикло 3,3,1 нонан-9о(,-ола и 3,3 г этилового эфира фенилуксусной кислоты добавл ют 0,1 г металлического натри в виде мелких стружек, после чего реакционную смесь выдерживают 4 ч при 90- 100 С под давление 1,4 кПа. После установлени вакуума добавл ют 50 см д 0%-ной.водной сол ной кислоты и избыток этилового эфира фенилуксусной кислоты экстрагируют дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом кали и вьодел ющеес сложно

эфирное основание экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенный дихлорметановый экстракт высушивают над сульфатом магни , отфильтровывают и из фильтрата отгон ют ра- створитель. Остаток известным образом перевод т в дигидробромид.

Таким образом, получают б -диметил амино-3-этил-9о(-фенилацетилокси-3- азабицикло 3,3, ij нонан дигидробромид с выходом 84,6%, который после перекристаллизации из метанола плавитс при 225-227 с (при разложении).

П р и м е р 33. Ан алогично примеру 30 32 г смеси (80:20) бо -диметил- амино-3-бутил-З-азабицикло СЗ, 3, но- ,нан-9-она и б г-диметиламино-З-бутил- 3-азабицикло 3,3,12нонан-9-она (пример 5) восстанавливают с помощью 24,8 г 70%-ного дигидро-бис(2-меток- сиэтокси)алюмината натри . После об- работки реакционной смеси получают густое масло, которое перегон ют в вакууме.

Таким образом, получают 29,5 г (92,2%) бесцветного масла, которое содержит смесь 6|Л-диметиламино-3-бу- тил-3-азабицикло р 3, Г) нонан-9о6-ола, бб -диметиламино-З-бутил-З-азабицикло f3,3,13нонан-9о6-ола и 6 -димeтилaми- но-Зг-бутил-3-азабицикло СЗ 3, Q нонан- , т.кип. 120-126°С/13 Па. Смес изомеров также после более продолжительного сто ни не кристаллизуетт с .

П р им е р 34. К18,5 г смеси стереоизомеров (6ei-, 9et-, боб-, 9j9- b 6|}-, 9о -изомеры) 6-диметиламино-З- бутнл-3-азабицикло р,3,Q нонан-9-ола (пример 33) добавл ют 100 см хлороформа , после чего при охлаждении холодной водой добавл ют 10,82 г бен зоилхлорида. Реакционного смесь Оставл ют сто ть в течение 12 ч при ком

4

20

д

5

n

5

Q

0

натной температуре, затем вьшари- вают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 см воды, подкисл ют до рН 3 концентрированной сол ной кислотой и неосновные примеси экстрагируют дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают до рН 8 путем добавки карбоната кали и экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Экстракт содержит сложноэфирные компоненты. Водную фазу подщелачивают до рН 10 путем дальнейшей добавки карбоната кали и снова экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Полученные при рН 10 экстракты объедин ют, сушат над сульфатом магни и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток представл ет собой густое масло, которое после сто ни кристаллизуетс . Полученньй 6с -диметиламино-3-бутил- 3-азабицикло 3, 3 ij нонан-9о6-ол плавитс после перекристаллизации из ди- изопропилового эфира и сублимации в вакууме при 72-73 с.

Правильность структуры 6{/-диме- тиламино-3-бутил-З-азабицикло 3,3, l нонан-9о -ола доказьшаетс с- и

н-ЯМР-спектрами.

Н-ЯМР,5 (СПС1з),м.д.: 0,85 (Н(3)(СН.)з-СН,.сингле ; 2,22 (С(6)- N(CH,)г,сингле ; 3,82 (С(9)-Д,три- плет); 1,0-3,3 (СН,СН, мультиплет).

П р и м е р 35. Экстракты, полученные во врем селективной реакции бен- зоилировани согласно примеру 34 путем экстракции при рН 8, объедин ют, сушат над сульфатом магни и растворитель отгон ют. Остаток представл ет собой густое масло, которое содержит два изомера сложного эфира. Из смеси изомеров сложного эфира известным образом получают дигидрохлорид; который дважды перекристаллизуют из метанола.

Таким образом, получают бА-диметил- амино-3-бутил-9(-бензолилокси-3-аза- бицикло 3,3,Ононан дигидрохлорид, т.пл. 273-275°С (при разложении).

ПримерЗб. 2,8 г бс -диметил- амино-3-бутил-З-азабицикло 3,3,Q но- нан-9«6-ола раствор ют в 30 см безводного пиридина, после чего при 15 С в течение 5 мин добавл ют к раствору 3,22 г дифенилацетилхлорида.Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего обрабатьшают как в примере 29. Из сырого основани , которое получают после обработки, известным образом получают дигидробромид.

Полученный после обработки (+)- 6о -диметиламино-3-метил-9о6- (3, 4 , 5 -триметоксибензоилокси)-3-азабицикТаким образом, после перекристалли-с лор,3,1 нонан кристаллизуетс . Сое-.

зации из этанола получают бе -диметил- амино-3-бутил-9с -дифенилацетил-окси- 3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидробромид с выходом 86,7%, который, начина со 160 С, спекаетс и при 1 б5- }Q 170 С при плавлении вспениваетол.

П р и м е р 37. Аналогично примеру 10 6о6-диметиламино-3-метил-9(- бензилокси-3-азабицикло р,3, 1 нонан получают из 19,8 г 6вi-димeтилaминo- 5 3-метил-З-азабицикло 3,3,Q нонан- и 12,6 г бензоилхлорида. Основание очшцают путем вакуумной перегонки , т.кип. 164-166 с/20 Па, Pjf 1,5332. Выход 34,5%. Полученный 20 известным образом дигидробромид гиг- роскопичен, после пеггекристаллизации из спирта плавитс при 155-161°С.

П р им е р 38. К раствору 5,5 г 6о(,-диметиламино-3-метил-3-азабицикло- 25 3,3,1 нонан-9oi-ona в 30 см этанола добавл ют раствор 20,8 г (+)-дибен- зоил-В-винной кислоты в 30 см этанола , сразу же начинаетс кристаллизаци . Раствор оставл ют сто ть в те- зо чение 12 ч при комнатной температуре , затем отфильтровывают вьоделив- шуюс диастереоизомерную соль и после высушивани еще дважды перекристаллизуют из метанола.

35

динение после перекристаллизации из этанола плавитс при 147-150 С,

л о (с«3,дихлорметан) .

Полученна известным образом соль с сол ной кислотой соединени полугидрат (+) -беб-диметиламино-З-метил- 9ct-(3, 4 ,5 -триметоксибензоилок- си) -3-азабицикло(3,3, Пнонан дигид- рохлорид (1/2 ) кристаллизуетс и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром плавитс при 170-180 С при постепенл о

ном вспенивании, 70 + 9,0 (с 3,вода).П р и м е р 40. К раствору 24 г 6о -диметиламино-3-метил-3-азабицик- ,3,13нонан-9-ола в 150 см эта-, нола добавл ют раствор 91,6 г моногидрата (-)-дибензоил-Ь-винной кислоты в 300 см этанола, сразу же начинаетс кристаллизаци . Раствор оставл ют сто ть в течение I2 ч при комнатной температуре, после чего от- фильтровьшают выделившуюс диастеро- изомерную соль и после высушивани еще дважды перекристаллизуют из метанола .

Таким образом, получают моногидрат соли ()-6о6-диметиламино-3-ме- тил-З-азабицикло З, 3, Q нонан-9о -ола ди-(-)-дибензрил-Ъ-винной кислоты с выходом 60,2%, т.пл.147-149°С,

Таким образом, получают моногидрат соли (-)-6(у,-диметиламино-3-метил- 3-азабициклоОз,3,1 нонан-9б6-ола ди- (+)-бибензоил-В-винной кислоты с выходом 56,5%, т.пл.147-150°С,

otl -2| i +83 (,метанол).

J/O

Из соли с помощью карбоната кали выдел ют (-) -6ог--диметиламино-3-ме- тил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9б.-ол (основание), после перекристаллизации из н-гексана плавитс при 8687°C ,M||g - 19 (,этанол).

П р и м е р 39. К раствору 5,95 г (-)-6l)i-димeтилaминo-3-мeтил-3-aзa- бицикло 3,3, Q нонан-9о(.-ола в 50 см безводного пиридина при 15 С в течение 10 мин добавл ют 9,23 г 3,4,5- триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают согласно пр имеру 29,

Полученный после обработки (+)- 6о -диметиламино-3-метил-9о6- (3, 4 , 5 -триметоксибензоилокси)-3-азабицикQ

5 0

5 о

5

л о (с«3,дихлорметан) .

40

с.:-fig -81

(с 1,метанол).

5

0

5

Из соли известным образом получают основание (+)-6(уС-диметиламино-3- метил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9Ы,- ол. Соединение после перекристаллизации из н-гексана плавитс при

п f)

78-80 с, Ы-З -573 - 20° (с 2, ди- хлорметан).

Пример41.. К раствору 4,96 г (+)-6в1 -диметиламино-3-метил-3-аза- бицикло D, 3, Q ноНан-9о.-ола в 50 см безводного пиридина при 15 С в течение 10 мин добавл ют 6,92 г 3,4, 5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 2 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают согласно примеру 29.

Полученный после обработки (-)- 6в(гдиметиламино-3-метил-9((3 ,4 , 5 -тpимeтoкcибeнэoилoкcи)-3-aзaбицик ,3 , 1 нонан кристаллизуетс . Сое- динение после перекристаллизации из

этанола плавитс при .146-147 с,

оо - - 22 (с « З.дихлорметан) ,

выход 68,8%.

Полученна известным образом сол нокисла соль соединени ()-6о4-ди- метиламино-З-метил-Эоб-СЗ ,4 ,5 -три- метоксибензилокси)-3-азаб цикло З.З.нонан дигидрохлорид-полугид- рат (1/2 ) кристаллизуетс и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром плавитс при 160-175 С при постепенном

вспенивании. UL s - 8,7 (с «

- 3, вода).

Предлагаемые соединени обладают превосходным фармакологическим действием . Эти соединени вли ют на нару- шени ритма сердца. Антиаритмическа активность исследовалась путем устранени вызванного аконитином нарушени , ритма сердца у крыс. В качестве стандартного вещества используют лидокаин. Биологически активные вещества ввод т внутривенно. Величину Токсичности в некоторых случа х определ ли также внутривенно у мышей, чтобы получить терапевтический ин- деке.

В таблице указаны дозы, которые устран ли на 50% аритмию (ЕДда) и вызывали 50%-ную смертность (LD,o) Кроме того, приведены терапевтичес- кие индексы и индексное соотношение, которое указано в соотношении к терапевтическому индексу лндокаина (он рассматриваетс как 1),

Таким образом, предлагаемые соеди- нени вл ютс эффективными, про вл ющими антиаритмическую активность.

Claims

1.Способ получени производных 3-азабицикло 3,3,}3нонана общей формулы

И

/Л2

R.

(I)

где R,,R,R,,- С,- С4-алкил;

R - гидроксил; группа ORg или OOCRg, где Rj- - Фенил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил, 4-метилфенил, дифенил, бензгидрил; Rg - фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил , . 4-метилфеннл 3,4,5-триметилфенил, дифенил , 9-ксантенил, 2-тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметоксициннамил, 1-нафтил,6-хлор-2-нафтил, 4-нитрофенил, бензгидрид, дифенилметил, 3,4,5 -триме- токсифенил, циклогексил, или их изомеров,, или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот, отличающийс тем что акриловый альдегид подвергают взаимодействию с производным тетра- гидропиридина общей формулы;

X

R

(II)

где.К, - R имеют указанные значени ,

с получением производного З-азабицик- ,3,,1 -нонан-9-она общей формулы

R,-N3

где R, - R,

NRzRj

(III)

имеют указанные значени ,

которое состоит иэ смеси 6ei- и 6А- изомеров, которые раздел ют и подвергают восстановлению с помощью ди- гидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натри или водорода с получением соединени общей формулы (1) где гидроксил; при необходимости после разделенени изомеров выдел емого , которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

«Г (IV),

где Ry имеет указанные значени ; кпи с соединением общей формулы

RgCOR,(V)

где Rg имеет указанные значени ; RY гидроксил, низший алкилоксй, хлор;

с получением продукта общей формулы (1) который, при необходимости раздел ют на изомеры и перевод т в фармацевтически приемлемую соль присоединени кислоты.

2. Способ получени производных 3-азабицикло| 3,3,1 нонана общей формулы

ШгКз

Rt.

.(I)

15

25

де R,,R,R, - С,- С4-алкил;

R. - гидроксил, группа ORy или OOCRg, где R5-фeнил, моно- или дигалоидфенил, 3-три- фторметилфенилJ4-метилфенил ,дифенил, бенз- гидрил;

Rg - фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил, 3- трифторметилфенил, 4-метилфенил, 3,4,5- триметилфенил, дифе- нил, 9-ксантенил, 2- тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4, 5-триметоксициннамил, 1-нафтил,6-хлор-2-наф- тил,4-нитрофенил,бенз- гидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, 35 ли их изомеров, или их фармацевтичеси приемлемых солей присоединени

30

кислот, отличающийс тем, что производное 3-азабицикло(3,3,1 J нонан-9-она общей формулы

г-тЧ

(II)

5

где R,- R имеют указанные значени , состо щее из смеси 6с(- и б -изомеров, которые раздел ют и подвергают вое-- становлению с помощью дигидро-бис(2- метоксиэтскси)алюмината натри или водорода с получением соединени общей формулы (I), где R - гидроксил, при необходимости после разделени изомеров выдел емого, которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

V,

(111)

25

35

где RJ имеет указанные значени , или с соединением общей формулы

R.COR,,

(IV)

где R имеет указанные значени ; К - гидроксил, низший алкилокси,

хлор;

с получением продукта общей формулы (I), который при необходимости раздел ют на изомеры и перевод т в фармацевтически приемлемую соль присоединени кислоты.