PL144546B1 - Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane Download PDF

Info

Publication number
PL144546B1
PL144546B1 PL1984254457A PL25445784A PL144546B1 PL 144546 B1 PL144546 B1 PL 144546B1 PL 1984254457 A PL1984254457 A PL 1984254457A PL 25445784 A PL25445784 A PL 25445784A PL 144546 B1 PL144546 B1 PL 144546B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
pattern
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
PL1984254457A
Other languages
English (en)
Other versions
PL254457A1 (en
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of PL254457A1 publication Critical patent/PL254457A1/xx
Publication of PL144546B1 publication Critical patent/PL144546B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych azabicyklo/3.3.1/no¬ nanu oraz ich izomerów, jak równiez farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, albo jeden z tych podstawników oznacza grupe benzylowa, a dwa inne oznaczaja grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R6, przy czym R6 oznacza grupe estryfikujaca korzystnie grupe alkilow o 1-8 atomach wegla, albo grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla, albo ewentual¬ nie podstawiona atomem chlorowca lub pojedynczo albo kilkakrotnie grupa alkilowa lub alkoksy- lowa o 1-4 atomach wegla, grupa nitrowa lub fenylowa grupe fenylowa albo benzylowa, albo ewentualnie chlorowcowana lub uwodorniona grupe naftylowa, albo ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa grupe cynamylowa albo benzhydrylowa, albo grupe 1,1 - difenylohydroksymetylowa, albo jako grupe heterocykliczna oznacza grupe tenylowa, 9- ksantenylowa albo 3-indoliloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowepochodne azabicyklo /3.3.1/ nonanu, zawie¬ raja w pozycji 6, odpowiednio do znaczen R2 i R , grupe dialkiloaminowa albo N-alkilo-N- benzyloaminowa. Nowe zwiazki wykazuja doskonale dzialanie przeciwko arytmii.Znane z literatury pochodne azabicyklo /3.3.1/nonanu zawieraja natomiast heterocykliczny podstawnik w pozycji 6 i ich zakres zastosowania jest inny niz w przypadku zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku albo wcale nie jest podany. Tomozna wyjasnic nastepujaco.A.Z. Britten i J. 0'Sullivan /Chem. and Ind. 15, 336 /1972/ oraz Tetrahedron 29, 1331 /1973/ /opisuja tylko nowe wyniki badan w celu okreslenia budowy chemicznej. Zjaponskiego Kokai nr 42-25896 znane sa przeciwgoraczkowe i przeciwbólowe azabicyklo /3.3.1./nonany, a z francu¬ skiego opisu patentowego nr 1 557671 azabicyklo /3.3.I./ nonany obnizajace poziom cukru we krwi i stymulujace odsrodkowy uklad nerwowy.2 144 546 W badaniach naszych stwierdzono, ze nowe farmaceutycznie skuteczne zwiazki o wzorze ogólnym le wytwarza sie z pochodnych tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 4, w którym R , R i R maja wyzej podane znaczenia, poprzez zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 i R maja wyzej podane znaczenie. Te zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2 i R3 oznacza grupe metylowa, sa znane, a inne sa zwiazkami nowymi. Zwiazkite wytwarza sie wten sposób, ze aminy o wzorze ogólnym 6, w którym R2 i R3 maia wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z piperydo- nem o wzorze ogólnym 5 w którym R ma wyzej podane znaczenie. Ten sposób postepowania opisany jest szczególowo w przykladach.Pochodna tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z aldehydem akrylo¬ wym. Takotrzymana pochodna azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-onu o wzorze ogólnym 3 poddaje sie redukcji i wytwarza zwiazek o wzorze ogólnym le, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazek o wzorze ogólnym le poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, albo z jego odpowiednia do acylowania pochodna, otrzymujac zwiazki estrowe o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza ugrupowanie -OOC-R6.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 1 sa nowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znakomite dzialanie farmakolo¬ giczne. W pierwszym rzedzie zwiazki te wplywaja korzystnie na zaburzenia rytmu serca. Przeciwa- rytmiczna aktywnosc badano, jak zwykle, przez usuwanie zaburzenia rytmu serca wywolanego akonityna u szczurów Wistar, /FeketeM.i Borsy J.: Med. Exp.Basel, 10:93,1964/. Jako substancje porównawcza zastosowano Lidocain'e która uzywano juz skutecznie w lecznictwie. Substancje czynne podawano dozylnie. Wartosci toksycznosci oznaczano w niektórych przypadkach u mysz takze dozylnie, w celu otrzymywania wskaznika leczniczego. W tablicy I podane sa dawki, które usuwaja arytmie w 50% /ED5o/ i które powoduja 50% smiertelnosc /LD50/. W tablicyII sa takze wskazniki lecznicze oraz stosunek wskazników, który podano w stosunku do wskaznika leczni¬ czego Lidocain'y /ten traktowano jako 1/.Tabela I Numer zwiazku i numer przykladu w którym otrzymano ten zwiazek Lidocain 1528 /przyklad XVT/ 1529 /przyklad XVIIc/ 1530 /przyklad XVIId/ 1531 /przyklad XVIIf/ 1533 /przyklad X/ 1534/przyklad XIc/ 1535 /przyklad XIb/ 1536 /przyklad XIa/ 1537/przyklad XId/ 1539/przyklad XIf/ 1540 /przyklad XII/ 1541 /przyklad XXII, izomer 6a, 9fi/ 1542/przyklad XVIII/ 1543 /przyklad XIX/ 1544/przyklad XIII/ 1545 /przyklad XXV/ 1547 /przyklad XXIII, izomer 6a, 9fi/ 1548 /przyklad XIg/ 1658/przyklad XXIa/ 1797/przyklad XVng/ 1799/przyklad XVIIa/ 1800/przyklad XVIIb/ 1801/przyklad XVIIe/ 1840/przyklad XXIb/ 1641 /przyklad XVTIh/ 1642 /przyklad XVIIi/ 1643 /przyklad XVIIj/ 1644/przyklad XVIIk/ 1645 /przyklad XVIII/ 1648 /przyklad XVIIm/ ED50 7,7 0,68 0,15 1,8 1,0 1,4 1,1 2,5 1,8 4,0 0,25 0,4 3,5 0,43 0,6 1,4 1,8 0,71 2,5 2,3 0,45 1,1 0,75 0,7 0,95 0,55 0,5 U 1,4 U 1,0144 546 Tabela II 3 Numer zwiazku i numer przykladu w którym otrzymano Lidocain 1529/przyklad XVIIc/ 1539 /przyklad XIf/ 1542/przyklad XVIII/ 1547 /przyklad XXIII, izomer 6a, 9fi/ ten zwiazek Leczniczy wskaznik LDso/EDao 3,26 234,0 256,0 50,5 51,1 Stosunek wskazników /wporównaniu do Lidocain'y/ 1 71,8 78,5 15,5 15,7 Na modelu arytmii akonitynowej stwierdzono równiez aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przy podaniu doustnym. Zwiazki te, a szczególnie zwiazek nr 1529 wykazywaly dlugotrwale dzialanie przeciw arytmii na szczurach Wister w dawce 20 mg/kg podanej doustnie.Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja takze silne dzialanie znieczulajace miejscowo, co zbadano na wyizolowanym nerwie kulszowym zaby.Zwiazek 1542jest czterokrotnie skuteczniejszy niz Lidocain, a zwiazek nr 1539, który jest jednym ze zwiazków wykazujacych najslabsze dzialanie znieczulajace miejscowo, ma mniej wiecej takie samo dzialanie, jak Lidocain. Nowe zwiazki nie dzialajajako substancje blokujace /3-receptory. Dzialanie nowych zwiazków wywierane na elektrofizjologiczne parametry serca, co wynika z ich mechanizmu dziala¬ nia, badano na sercu swinki morskiej /czas dalszego przewodzenia bodzca i okres refrakcji podniosly sie/. Pod tym wzgledem prawie wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa skuteczniejsze niz chinidyna. Zwiazek nr 1542 wykazujacy silne dzialanie znieczulajace miejscowo przewyzsza pieciokrotnie elektofizjologiczna aktywnosc chinidyny.Spodziewana dawka lecznicza zwiazków wytwarzanych sposobem wedlugwynalazku w klini¬ cznym zastosowaniu wynosi przy podawaniu dozylnym 0,5-1 mg/kg, a przy podawaniu doustnym 10 mg/kg.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, jak równiez R5 i R6 maja wyzej podane znaczenia, oraz ich izomerów i dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze nowy zwiazek o wzorze ogólnym le w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, poddaje siereakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, albo zjego pochodna nadajaca sie do acylowania i otrzymany produkt ewentualnie rozdziela sie na jego izomery i ewentualnie przepro¬ wadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Substancje wyjsciowa enamine /pochodna tetrahydropirydyny/ o wzorze ogólnym 4, otrzy¬ muje sie w znany sposób przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 5 i 6.Jezeli jako substancje wyjsciowa do etapu redukcji stosuje sie mieszanine izomerów zwiazków o wzorze ogólnym 4, wówczas otrzymuje sie mieszanine czterech stereoizomerów, a mianowicie izomer 6a, 9a o wzorze ogólnym la,izomer 6fi9 9fi o wzorze ogólnym 1 b, izomer 6/}, 9a o wzorze ogólnym lc oraz izomer 6a, 9fi o wzorze ogólnym Id.Jak widac ze wzorów, przy atomie wegla w pozycji 9 wystepuje konfiguracja 9a, gdy grupa hydroksylowa albo ugrupowanie -OR4 stoja w tym samym kierunku, jak dipodstawiona grupa aminowa w pozycji 6. Konfiguracja 9fi wystepuje wówczas, gdy grupa hydroksylowa w pozycji 9 stoi w kierunku przeciwnym do dipodstawionej grupy aminowej w pozycji 6.Oznaczenie stosunku izomerów w mieszaninie izomerów czterech 9-olo-izomerów oraz roz¬ dzielanie izomerów mozna prowadzic np. w nastepujacy sposób.Za pomoca chromatografii gazowej /kolumna zawiera carbowax 20M i 2% wodorotlenku potasu /mozna ustalic, ze w mieszaninie izomerów znajduje sie okolo 70% izomeru 9cr, z czego wieksza czesc tworzy izomer 6a, 9a, a izomeru 6fi9 9crjest mniej. Pozostale 30%jest izomerem 9fi i tu przewaza izomer 6a, 9fi, a izomer 6fi, 9fi jest zaledwie obecny.Wedlug korzystnej metody izomery mozna rozdzielic w ten sposób, ze mieszanine 9-olo- izomerów przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie z eteru diizopropylowego. Tak krystalizuje selektywnie wieksza czesc izomeru 6a, 9a i mozna go oczyscic przez dalsza krystalizacje.4 144 546 Z lugów macierzystych krystalizacji i przekrystalizowania mozna otrzymac calailosc izomeru 6/J, 9aprzez frakcjonowana destylacje. Pozostalosc po frakcjonowaniu destylacji skladasie z malej ilosci izomeru 6/J,9)8 oraz z mieszaniny okolo 1:1 izomerów 6cr, 9cr i 6cr, 9$. Wzbogacony izomer 6a, 9fi mozna wyodrebnic w ten sposób, ze zwiazek poddaje sie w chloroformie acylowaniu chlorkiem kwasu karboksylowego, korzystnie chlorkiem benzoilu albo chlorkiem 4-nitrobenzoilu, albo chlorkiem kwasu ksanteno-9-karboksylowego. W tym przypadku zostaje selektywnie zacylo- wany tylko izomer 6a, 9fi. Otrzymany produkt bedacy zwiazkiem o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R6, a R6 oznacza fenyl, mozna wyodrebnic albo ewentualnieprzez hydrolize mozna przeksztalcicponownie w odpowiedni 6cr, 9/J-ol i ewentualnie transestryfikowac.Dalsza korzystna metoda rozdzielania izomerów polega na selektywnej estryfikacji. Stwier¬ dzono mianowicie, ze izomer6a, 9a-ol, który tworzy wieksza czescmieszaniny9-olo-izomerów, nie daje sie acylowac w chloroformie, np. kwasem 4-nitrobenzoesowym albo odpowiednia do acylo- wania jego pochodna. Gdy zatem mieszanine izomerów podda sie acylowaniu, izomer 6a, 9a-ol pozostaje niezmieniony i mozna go wyodrebnic w postacijego soli. Zwiazki o wzorze le przeksz¬ talca sie w mieszanine estrów /R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R5/ i mozna z niej wyekstrahowac niezmieniony 6a, 9a - olo izomer. Po acylowaniu mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem przy wartosci pH 7,5-8,5 a potem ekstrakt zateza. Z pozostalosci mozna wytracic kwasem solnym mieszanine estrów 6a, 9fi i 6/J, 9a. Estry te oddziela sie, lug macierzysty zateza i pozostalosc przemywa alkoholem, po czym moze krystalizowac ester 6/J, 9/J. Otrzymane estry mozna ewen¬ tualnie poddac hydrolizie do odpowiednich 9-oli i przeksztalcic w inne estry. Otrzymane 9-olo- izomery mozna potem ewentualnie przeksztalcic w eter lub ester o wzorze ogólnym 1.W celu wytworzenia zwiazków estrowych o wzorze ogólnym 1, zwiazek o wzorze ogólnym le poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2 lub jego pochodna zdolna do reakcji acylowania. Jako wlasciwe do acylowania pochodne moga byc wziete pod uwage halogenki kwasów albo reaktywne estry. Reakcjeprowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym. Jesli acylo- wanie prowadzi sie z transestryfikacja wlasciwego estru o wzorze 2, korzystnie z nizszym estrem alkilowym, to korzystne jest ewentualnie zastosowanie takze katalizatora pobudzajacego trans- estryfikacje. Reakcja acylowania w chloroformie jest selektywna, to znaczy w tym srodowisku 6a, 9a-ol pozostaje obojetny wobec acylowania mieszaniny izomeróww chloroformie. Doswiadczenie to wykorzystano przy rozdzielaniu mieszaniny izomerów. Otrzymany produkt wyodrebnia sie znanym sposobem i ewentualnie przeprowadza sie w jego farmaceutycznie akceptowana sól addycyjna z kwasem.Wynalazek jest szczególowo wyjasniony przy pomocy nastepujacych przykladów nie ograni¬ czajacych jego zakresu.Przyklad I.Do roztworu 193 g swiezo przedestylowanej l-metylo-4-dimetyloamino-l,2,5,6- tetrahydropirydyny w 300 ml dioksanu wkrapla sie w ciagu 5 godzin, przy mieszaniu w temperatu¬ rze 0-5°C roztwór 77g akroleiny w 300 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie jasnozólty olej z wydajnoscia 74,7% o temperaturze wrzenia 80-100°C/10 Pa, skladajacy sie z 70-80% 6a i 20-30% 6/J - dimetyloamino-3-metylo-3- azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu [mieszaniny stereoizomerów o wzorze ogólnym IV].Odpowiednia substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco. Do 1000 g sita molekularnego Klinosorb-4 dodaje sie 500 ml suchego eteru i 226 g 1-metylo-4-piperydonu, potem przez miesza¬ nine reakcyjna przedmuchuje sie w sposób ciagly dimetyloamine z taka szybkoscia, aby spowodo¬ wac slabe wrzenie mieszaniny w poczatkowym okresie reakcji. Gazowa dimetyloamine wprowadza sie do srodowiska reakcji przez 8 godzin, w ciagu trzech kolejnych dni, po czym odsacza sie Klinosorb-4 i przemywa eterem. Polaczony roztwór eterowy zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc oczyszcza sie przez destylacje prózniowa , otrzymujac z wydajnoscia 70% l-metylo-4-dimetyloaminy-l,2,5,6-tetrahydropirydyne o temperaturze wrzenia 78-82°C/2,66 KPa.Przyklad Il.Swiezo przedestylowana l-etylo-4-dimetyloamino-l,2,5,6-tetrahydopirydyne poddaje sie reakcji z akroleinajak opisano w przykladzie I, co daje bezbarwny olej skladajacy sie z 80% 6a i 20% 6/J^dimetyloamino-3-etylo-3-azabicyklo /3.3.1/-nonan-9-onu z wydajnoscia 48,8% o temperaturze wrzenia 90-95°C/2,6 Pa nMD = 1,4980.144 546 5 Substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 5,1 etylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydo- pirydyne wytwarza sie z 90 g l-etylo-4-piperydonu i gazowej dimetyloaminy wrowadzonej do mieszaniny reakcyjnej w ciagu trzech kolejnych dni, o lacznym czacie 20 godz. jak opisano w przykladzie I, z wydajnoscia 73,5%, temperaturze wrzenia 90-93°C/l,47 kPa i n20^ 1,4931 Przyklad III.l-butylo-4-piperydon reaguje z dimetyloamina jak opisano w przykladzie I dajac l-butylo-4-dimetyloamino-l,2,5,6-tetrahydropirydyne z wydajnoscia 77,9%, o temperaturze wrzenia 103-106°C/ /l,5 kPa. Takotrzymana pochodna tetrahydropirydyny swiezo przedestylo¬ wana reaguje z akroleina jak opisano w przykladzie I, dajac jasno zólty olej z wydajnoscia 44,2%, skladajacy sie z 75% 6a i 25% 6^S-dimetyloamino-3-butylo-3-azabicykIo/3.3.1/nonan-9-onu, o temperaturze wrzenia 110-116°C/7 Pa i n20D = 1,4935 Przyklad IV. Swiezo przedestylowana l-metylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydropi- rydyne poddaje sie reakcji z akroleina jak opisano w przykladzie I co daje mieszanine 80% 6cr -dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3. l/-nonan-9-onu i 20% jego 6/J-izomeru z wydajnoscia 26,4% o temperaturze wrzenia 96-108°C/13,3 Pa i n20D = 1,4987.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób. Do 1000 g sita molekularnego Klinosorb-4 dodaje sie 1000 cm3 bezwodnego eteru dietylowego, 226 g l-metylo-4-piperydonu i 219 g bezwodnej dietyloaminy. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 4 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsacza Klinosorb-4 i przemywa go eterem. Eterowy przesacz i przeplucz laczy sie, oddestylowuje ropuszczalnik i pozostalosc oczyszcza przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzymuje sie z wydajnoscia 59,9% l-metylo-4-dietyloamino-l,2,5,6-tetrahydro- pirydyne: temperatura wrzenia:88-106°C/l,5 kPa; n20D= 1,4825.Przyklad V.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I, swiezo przedestylowana l-metylo-4-dibutyloamino-l,2,5,6-tetrahydropirydyne poddaje sie reakcji z aldehydem akrylo¬ wym. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie jasnozólty olej który stanowi miesza¬ nine stereoizomrów skladajaca sie z 80% 6a-dibutyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan- 9-onu i 20% 6/3-dibutyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-onu.Odpowiednia substancje wyjsciowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 226 g l-metylo-4- piperydonu i 310,2 g dibutyloaminy zadaje sie 800 cm3 toluenu, po czym dodaje 0,5 g kwasu 4-toluenosulfonowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa przez 8 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy zastosowaniu nasadki oddzielajacej wode. W tym czasie zbiera sie w nasadce obliczona ilosc wody.Oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszcza przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie l-metylo-4-dibutyloamino-l,2,5,6-tetrahydro- pirydyne z wydajnoscia 50,1%; temperatura wrzenia: 130-138°C/1,73 kPa; n20^ 1,480.Przyklad VL240 g mieszaniny o stosunku 75:25 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-onu i 6/3 - dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/nonan-9-onu zadaje sie 600 cm3 bezwodnego eteru, potem wkrapla w temperaturze 15°C w ciagu 3 godzin roztwór 233 g 70% dihydrobis-/2-metoksyetoksy/-glinianu sodu w 100 cm3 bezwodnego eteru. Mieszanine reak¬ cyjna traktuje sie 500 cm3 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym oddziela faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 2 razy 100 cm3 eteru. Ekstrakt laczy sie z oddzielona faza organiczna, suszy siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostaly gesty olej rozpu¬ szcza sie na cieplo w 300 cm3 eteru dizopropylowego, z czego po ochlodzeniu wydziela sie mieszanina 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9a-olu i 6a - dimetylo- amino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9/3-olu.Krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie jeszcze z okolo czterokrotnej ilosci eteru diizop- ropylowego. Tak otrzymuje sie 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9a-olu, który nie zawiera izomeru 9)8; temperatura topnienia: 119°C.Budowe 6cr-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/-nonan-9a-olu potwierdzaja wid¬ mo NMR oraz widmo NMR przy uzyciu Eu/fod/3 jako przesuwajacego odczynnika, 1H-NMR: ó/CD Cl3/; 3,8 ppm. t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,25-1,5 ppm, m, CH, CH2. /Eu/fod/3-tris/6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-dimetylo-3,5-oktanodiolo/-europ/.Przyklad VII.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie VI wytwarza sie 6/3- dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/nonan-9/6-ol z lugu macierzystego po przekrystali- zowaniu z eteru diizopropylowego przeprowadzonym po pierwszej redukcji. Lug macierzysty zateza sie i pozostalosc frakcjonuje pod zmniejszonym cisnieniem przy zastosowaniu wypelnionej6 144 546 metalowa gaza kolumny o dlugosci 30 cm. 6/8-dimetyloamino-3-mctylo-3-azabicyklo/3.3.1/ nonan-9a-ol wrze w temperaturze 74-75°C/2,7 Pa, a po destylacji krystalizuje; temperatura top¬ nienia: 38-40°C. Budowe 6/Wimetylo-amino-3-metylo-3-azabicyklo/3J.l/nonan-9a- PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azabicyklo/3.3.1/nonanu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczajajednakowe albo rózne grupy alkilowe o M atomach wegla, albo jeden z tych podstawników oznacza grupe benzylowa, a dwa inne oznaczaja grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R6, przy czym R6 oznacza grupe estryfikujaca, korzystnie grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla albo grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo pojedynczo lub kilkakrotniegrupa alkilowa lub alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupa nitrowa lub fenylowa grupe fenylowa albo benzylowa, albo ewentualnie chlorowcowana lub uwodorniona grupe nftylowa, albo ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa grupe cynamylowa albo benzhydrylowa, albo 1,1- difenylohydroksymetylowa, albojako grupe heterocyklicznagrupe tenylowa, 9-ksantenylowa albo 3-indoliloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, oraz ich izomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze ogólnym le w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylo- wym o wzorze ogólnym 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, albo z jego pochodna odpowiednia do acylowania i otrzymany produkt ewentualnie rozdziela sie na jego izomery i ewentualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, maantwmy tyn, ze jako odpowiednia do acylowania pochodna zwiazku o wzorze ogólnym 2 stosuje sie halogenek kwasowy albo ester.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, zBamieanytym, ze halogenek kwasowy zwiazku o wzorze ogólnym 2 stosuje sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, a ester zwiazku o wzorze ogólnym 2 w obecnosci katalizatora.144 546 N R1- 1 R1- 7 VH WZOR 1 / V N H-,CQ" \ / "} r1n 6\ OHl /R3 »H WZOR 1 a R2 H R]-H HO-OH R3 \ / WZÓR 1 b144 546 ,R2 H m \ N R1- N H-£-OH WZÓR 1 c ^\r3 R2. ,R3 ^N ^S'1' R1- N HO-Vh WZÓR Id N R-N f_. R6-COOH WZÓR 1e WZÓR 2144 546 R2 r3 N R1 - N C=0 WZÓR 3 R -o N R *R' WZÓR A R R-N C=0 R 3/ NH WZÓR 5 WZÓR 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad lOOegz. Cena 220 zl PL PL PL PL
PL1984254457A 1983-11-30 1984-11-29 Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane PL144546B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834096A HU190511B (en) 1983-11-30 1983-11-30 Process for preparing new azabicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL254457A1 PL254457A1 (en) 1987-03-23
PL144546B1 true PL144546B1 (en) 1988-06-30

Family

ID=10966876

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984250635A PL142604B1 (en) 1983-11-30 1984-11-29 Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane
PL1984254457A PL144546B1 (en) 1983-11-30 1984-11-29 Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984250635A PL142604B1 (en) 1983-11-30 1984-11-29 Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4769373A (pl)
JP (1) JPS60185766A (pl)
AR (1) AR241492A1 (pl)
AT (1) AT388730B (pl)
AU (1) AU570285B2 (pl)
BE (1) BE901174A (pl)
CA (1) CA1280751C (pl)
CH (1) CH663615A5 (pl)
CS (1) CS273602B2 (pl)
DD (1) DD231073A1 (pl)
DE (1) DE3442365A1 (pl)
DK (1) DK568584A (pl)
EG (1) EG16845A (pl)
ES (2) ES8604579A1 (pl)
FI (1) FI80445C (pl)
FR (1) FR2555580B1 (pl)
GB (1) GB2150558B (pl)
GR (1) GR81084B (pl)
HU (1) HU190511B (pl)
IL (1) IL73421A (pl)
IT (1) IT1178638B (pl)
MX (1) MX157611A (pl)
NL (1) NL8403634A (pl)
NO (1) NO165292C (pl)
PH (1) PH19659A (pl)
PL (2) PL142604B1 (pl)
PT (1) PT79568B (pl)
SE (1) SE460418B (pl)
SU (1) SU1395141A3 (pl)
YU (1) YU45681B (pl)
ZA (1) ZA848721B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CN111187210B (zh) * 2020-01-08 2022-05-03 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN113149906B (zh) * 2021-02-24 2022-05-17 成都中医药大学 一种抗心律失常药物及其制备方法
CN113149905B (zh) * 2021-02-24 2022-04-29 成都中医药大学 一种抗心律失常的化合物及其制药用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195746A (en) * 1967-06-07 1970-06-24 Yoshitomi Pharmaceutical 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives
US3741973A (en) * 1967-09-11 1973-06-26 Upjohn Co Oxygenated 3-azabicyclo(3.3.1)nonanes
GB1393253A (en) * 1971-09-10 1975-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes

Also Published As

Publication number Publication date
IT8423805A0 (it) 1984-11-29
ATA352184A (de) 1989-01-15
YU200684A (en) 1987-10-31
NO165292B (no) 1990-10-15
GB8428143D0 (en) 1984-12-12
ES538069A0 (es) 1986-02-01
GB2150558B (en) 1987-10-14
PL254457A1 (en) 1987-03-23
PL142604B1 (en) 1987-11-30
IT1178638B (it) 1987-09-09
ZA848721B (en) 1985-06-26
GB2150558A (en) 1985-07-03
NL8403634A (nl) 1985-06-17
DK568584D0 (da) 1984-11-29
EG16845A (en) 1990-12-30
AT388730B (de) 1989-08-25
BE901174A (fr) 1985-05-30
PL250635A1 (en) 1985-11-05
CH663615A5 (de) 1987-12-31
AR241492A1 (es) 1992-07-31
SE460418B (sv) 1989-10-09
ES548112A0 (es) 1986-04-01
CS273602B2 (en) 1991-03-12
DD231073A1 (de) 1985-12-18
JPS60185766A (ja) 1985-09-21
NO165292C (no) 1991-01-23
FI844480A0 (fi) 1984-11-15
MX157611A (es) 1988-12-05
FR2555580A1 (fr) 1985-05-31
CS920184A2 (en) 1990-08-14
DK568584A (da) 1985-05-31
HUT35647A (en) 1985-07-29
FI80445B (fi) 1990-02-28
SU1395141A3 (ru) 1988-05-07
DE3442365A1 (de) 1985-06-05
YU45681B (sh) 1992-07-20
HU190511B (en) 1986-09-29
SE8406046L (sv) 1985-05-31
PH19659A (en) 1986-06-09
AU3602984A (en) 1985-06-06
ES8606338A1 (es) 1986-04-01
IL73421A (en) 1987-12-31
PT79568A (en) 1984-12-01
FI80445C (fi) 1990-06-11
FI844480L (fi) 1985-05-31
CA1280751C (en) 1991-02-26
US4769373A (en) 1988-09-06
SE8406046D0 (sv) 1984-11-29
NO844750L (no) 1985-05-31
GR81084B (en) 1985-03-29
FR2555580B1 (fr) 1988-10-28
PT79568B (en) 1986-09-11
AU570285B2 (en) 1988-03-10
ES8604579A1 (es) 1986-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU621559B2 (en) Piperidine-tetra hydrofurane or tetra hydrothiophene spiro derivatives and methods for their preparation
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
EP0418716A1 (de) Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen
CH615679A5 (pl)
US4735944A (en) Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy
JPS62198666A (ja) １−ベンジル−２−／ｎ−置換／−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法
US5455248A (en) Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts, and compositions and method of use thereof
US3509161A (en) 3-phenyl-granatene-(2)-derivatives
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
US2852520A (en) Trialkoxybenzoyloxyalkyl derivatives related to norharman
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
US3941782A (en) Heterocyclic esters of benzopyrans
PL144546B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
CA1140121A (en) Process for preparing 10-halogen-e-homo eburnanes
JPH0352465B2 (pl)
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US4778892A (en) Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents
US4235903A (en) 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
US4617305A (en) 4-alkylindolonaphthyridines and their therapeutical application
US4338320A (en) Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them