NL8403634A - Nieuwe azabicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Nieuwe azabicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8403634A
NL8403634A NL8403634A NL8403634A NL8403634A NL 8403634 A NL8403634 A NL 8403634A NL 8403634 A NL8403634 A NL 8403634A NL 8403634 A NL8403634 A NL 8403634A NL 8403634 A NL8403634 A NL 8403634A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
general formula
group
formula
optionally
azabicyclo
Prior art date
Application number
NL8403634A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NL8403634A publication Critical patent/NL8403634A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

*5 -Ί5* t · VO 6632
Nieuwe azabicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
De werkwijze heeft betrekking op nieuwe azabicyclo{3.3.13- nonanen met de algemene formule 1, waarin 12 3 R , R en R Cj^-alkylgroepen voorstellen, die onderling gelijk of ver-5 schillend zijn, of waarbij één van deze symbolen een benzylgroep is en de andere symbolen C1 -alkylgroepen zijn , en R een hydroxylgroep is, of een veretherde hydroxylgroep met de form lie -OR^ voorstelt, of 6 een veresterde hydroxylgroep met de formule -OOCR voorstelt, waarbij 10 de veretherende groep R^ een fenyl- of benzylgroep is, die eventueel elk een trihalogeenmethyl-substituent of een Of meer halogeen- of ^-alkylsubstituenten kunnen heb ben, of een difenyl- of benzhydrylgroep is, en de veresterende groep g R en Cj_g-alkyl- of een C^g-cycloalkylgroep is, of een fenyl- of benzyl-15 groep voorstelt, die eventueel elk een halogeensubstituent of één of meer C^_^-alkyl-, C^^-alkoxy-, nitro- of fenyl-substituenten kunnen hebben, of.een eventueel gehalogeneerde of gehydrogeneerde naftylgroep is, of een cinnamylgroep voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is door een halogeenatoom of ^-alkoxygroepen, of een benzhydryl- of 20 1,1-difenyl-hydroxymethylgroep is, of een heterocyclische substituent voorstelt, die gekozen is uit een thenylgroep, een 9-xanthenylgroep en ♦ S-indolyl-iC^g-alkyl) groep; alsmede de stereoisomeren en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor de be-25 reiding van de nieuwe verbindingen.
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kunnen van die, welke uit de stand van de techniek bekend zijn, worden onderscheiden zowel door de dialkylamino- of N-alkyl-N-benzyiamino-groep op de 6-plaats van het skelet als door de uitstekende anti-aritmische werking 30 daarvan.
Uit de stand van de techniek bekende azabicyclo[3.3.1]-nonanen bezitten op de 6-plaats een heterocyclische substituent of een 8403634 \< ? 2 N-(mono-butylamino)-substituent en vertonen een heel verschillend effect, zo er al een effect is. Structuuronderzoekingen van 6-(N-butylamino)-" a2abicyclo-nonanen zijn gerapporteerd door A.Z, Britten en J. O'Sullivan [Chem. and Ind. 15, 336 (1972)] zonder enige bruikbaarheid van de genoem-5 de verbindingen te vermelden. 6-Heterocyclische azabicyclononanen met analgetische en anti-pyretische effecten zijn beschreven in de niet vooronderzochte Japanse octrooiaanvrage nr. 42-25396 en met hypoglykemi-sche werking en C.Z.S.-stimulerende werking in het Franse octrooischrift 1.557.671.
10 Gevonden is, dat, wanneer een tetrahydropyridine-deri- vaat met de algemene formule 5 volgens op zichzelf bekende wijze in reactie wordt gebracht met acroleine, een nieuwe 9-on-verbinding met de alge- 12 3 mene formule 4 wordt verkregen, in welke formules R , R en R de eerder omschreven betekenissen hebben. De resulterende verbinding met de algemene 15 formule 4 wordt dan onderworpen aan reductie, waarbij een nieuwe 9-ol-ver- 4 binding met de algemene formule 1 wordt verkregen, waarin R een hydroxyl- 12 3 groep voor stelt en R , R en R de boven gegeven betekenissen bezitten.
De aldus verkregen 9-ol-verbinding kan dan veretherd worden door een veretheringsmiddel met de algemene formule 3 toe te passen, 20 of veresterd worden met een carbonzuur met de algemene formule 2 of een reactief derivaat daarvan, waarmee geacyleerd kan worden, waarbij andere nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 worden verkregen, waarin 4 R een veretterde of veresterde hydroxylgroep is, zoals hierboven werd omschreven. In de algemene formule 2 en in de algemene formule 3 hebben .6 5 25 R , respectievelijk R de eerder vermelde betekenissen, terwijl X in de formule 3 een halogeenatoom voorstelt.
De uitgangsverbindingen met de algemene formule 5 12 3 zijn nieuw, uitgezonderd wanneer R , R en R waterstofatomen zijn, en 2 3 kunnen worden bereid door een amine met de formule 7, waarin R en R de 30 boven vermelde betekenissen bezitten, te laten reageren met een piperidon-derivaat met de formule 6, waarin R* de boven vermelde betekenis heeft.
Een gedetailleerde beschrijving van de bereiding van de uitgangsverbindingen wordt in de voorbeelden gegeven.
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 zijn 35 farmaceutisch actief en zijn in de eerste plaats bruikbaar bij de behandeling van storingen van het hartritme. Het anti-aritmische effect werd ge- 8403634 3 è '' * toetst met Wistar-ratten. De dieren kregen eerst intraveneus aconitine toegediend om storingen van het hartritme op te wekken [M.Fekete and J.
Borsy: Med. Exp. Basel, 10, 93 (1964) ] en vervolgens intraveneus de te toetsen verbinding of de referentieverbinding. De referentieverbinding 5 was lidocalne. De dosis, die vereist was om het ritme te herstellen, in 50% (ED^q mg/kg) werd bepaald.
Acute toxiciteiten werden bij muizen intraveneus getoetst en de dosis, die 50% mortaliteit veroorzaakte werd zowel voor de te toetsen verbindingen als voor de referentie (lidocalne) bepaald.
10 De resultaten zijn in de volgende tabel samengevat, waarin de LD^/ED^-indices,alsmede de indices-verhouding (index van de te toetsen verbinding; index van lidocalne) zijn ook gegeven.
Nr. van de verbinding mg/kg LD _/ED index met Nr. van het respec- ED^q LD_- verbinding 15 tieve voorbeeld index
Lidocalne 7,7 25,1 3,26 1 1528 (Voorbeeld XVI) 0,68 1529 (Voorbeeld XVIIc) 0,15 35,2 234,0 1530(Voorbeeld XVIId) 1,8 20 1531 (Voorbeeld XVIIf) 1,0 .
1533 (Voorbeeld X) 1,4 - * 1534 (Voorbeeld XIc) 1,1 1535 (Voorbeeld Xlb) 2,5 1536 (Voorbeeld XIa) 1,8 25 1537 (Voorbeeld Xld) 4,0 1539 (Voorbeeld Xlf) 0,25 64,0 256,0 78,5 1540 (Voorbeeld XII) 0,4 1541 (Voorbeeld XXII) (6a,9B-isomeer) 3,5 30 1542 (Voorbeeld XVIII) 0,43 21,7 50,5 · 15,5 1543 (Voorbeeld XIX) 0,6 1544 (Voorbeeld XIII) 1,4 1545 (Voorbeeld XIV) 1,8 1547 (Voorbeeld XXIII, 35 6a,9B-isomeer)f 0,71 36,3 51,1 15,7 1548 (Voorbeeld Xlg) 2,5 8403634 «-- 4 ΐ ί
Nr. van de verbinding mg/kg LD^g/ED^g index met Nr. van het respec- ED^g LD50 verbinding tieve voorbeeld index 1641 (Voorbeeld XVIIh) 0,55 5 1642 (Voorbeeld XVIIi) 0,5 1643 (Voorbeeld XVIIj) 1,2 1644 (Voorbeeld XVIIk) 1,4 1645 (Voorbeeld XVXIl) 1,2 1648 (Voorbeeld XVIIm) 1,0 10 1658 (Voorbeeld XXIa) 2,3 1797 (Voorbeeld XVIIg) 0,45 1799 (Voorbeeld XVIIa) 1,1 1800 (Voorbeeld XVIIb) 0,75 1801 (Voorbeeld XVIIc) 0,7 15 1840 (Voorbeeld XXIb) 0,95
In het geval van orale toediening waren de nieuwe verbindingen ook actief bij het'aconitine-arrhythmia-model. In het bijzonder vertoonde verbinding Nr. 1529 bij Wistar-ratten een langdurig anti-aritmisch effect bij een dosis'van 20 mg/kg p.o..
20 De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 vertoonde ook opvallende locale anesthetische werkingen op de uit kikvorsen geïsoleerde ischias-zenuw. In dit opzicht had toetsverbinding nr. 1542 een viermaal gunstiger effect dan lidocaïne, terwijl zelfs de verbinding nr. 1539, die de minst effectieve was, even actief was als het 25 lidocaïne.
De nieuwe verbindingen met de formule 1 hebben geen β-receptor-blokkeringseffect. Bij een locaal anesthetisch effeet-mechanisme beïnvloeden de verbindingen met de algemene formule 1 zekere electrofysiologische parameters van het hart. Zo werden bijvoorbeeld 30 bij het uit cavia's geïsoleerde hart een groter worden van de conductie-tijd en ongevoeligheidsperiode waargenomen. Bij deze proeven waren alle te toetsen verbindingen beter dan chinidine, terwijl verbinding nr. 1542 ongeveer vijfmaal actiever was dan het chinidine.
De verwachte therapeutische dosis van de nieuwe 35 verbindingen is bij klinische behandeling ongeveer 0,5 - 1,0 mg/kg bij i.v.- en 10 mg/kg bij p.o.-toediening.
8403634 $ Λ 5
De uitvinding verschaft ook een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1, 1 2 3 4 4 waarin R , R , R en R en bij de omschrijving van R de substituenten 5 6 R en R de boven omschreven betekenissen hebben, alsmede de stereo-5 isomeren en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin a,) een tetrahydropyridine-derivaat met de 2 3 algemene formule 5, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen hebben, in reactie wordt gébracht met acrolelne, waarbij een mengsel wordt 10 verkregen van de 6ά- en 6β-isomeren van het nieuwe azabicyclönonaan-9- 12 3 on-derivaat met de algemene formule 4, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen bezitten, en het resulterende mengsel eventueel in de afzonderlijke isomeren wordt gescheiden en/of aan reductie wordt onderworpen, waarbij de isomere alcohol(en) met de algemene formule! 4 1 15 wordt (worden) verkregen, in welke formule R een hydroxylgroep is en R , 2 3 R en R de boven omschreven betekenissen bezitten, en de alcohol (en) eventueel na scheiding in. de afzonderlijke isomeren wordt/worden geïsoleerd, of desgewenst in reactie wordt (worden) gebracht met een veretheringsmiddel met de algemene formule 3, waarin R^ de boven omschreven betekenis heeft 20 en X een halogeen voorstelt, waarbij een verbinding met de algemene for- 4 mule 1 wordt verkregen, waarin R een veretterde hydroxylgroep met de for-5 12 3 mule -OR is en R , R en R de boven omschreven betékenissen hebben, of met een carbonzuur met de algemene formule 2, of een reactief derivaat 6 daarvan, waarmee geacyleerd kan worden, in welke formule R de boven om- 25 schreven betekenis heeft, waarbij een verbinding met de algemene formule 12 3 1 wordt verkregen, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen 4* 6 bezitten, en R een veresterde hydroxylgroep met de formule -OOCR is, en elk van de verbindingen met de algemene formule 1 eventueel wordt gescheiden in de afzonderlijke isomeren, en desgewenst in een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zuuradditiezout wordt omgezet, of a0) een nieuw azabicyclononaan-9-on-derivaat met ^123 de algemene formule 4, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen hebben, of een isomeer daarvan aan reductie wordt onderworpen, waarbij de isomere alcohol(en) met de algemene formule 1 wordt verkregen, waarin 4 12 3 35 R een hydroxylgroep is en R , R en R de boven omschreven betekenissen bezitten, en de alcohol(en) eventueel na scheiding in de afzonderlijke iso- 8403634 '6
Ir $ meren wordt/worden geïsoleerd, of desgewenst in reactie wordt (worden) gebracht met een veretheringsmiddel met de algemene formule 3, waarin de boven omschreven betekenis heeft en X halogeen voorstelt, waarbij een 4 verbinding met de algemene formule 1 wordt verkregen, waarin R een ver- 5 etherde hydroxylgroep met de formule -OR’1 is, of met een carbonzuur met de algemene formule 2, of een reactief derivaat daarvan, waarmee geacy- 6 leerd kan worden, in welke formule R de boven omschreven betekenis heeft, waarbij een verbinding wordt verkregen met de algemene formule 1, waarin 4 6 R een veresterde hydroxy lgroep met de formule -OOCR is, en elk van de 10 verbindingen met de algemene formule 1 eventueel wordt gescheiden in de afzonderlijke isomeren, en desgewenst in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout wordt omgezet, of a-) een nieuwe alcohol met de algemene formule 1, waarin 12 3 J 4 R , R en R de boven omschreven betekenissen hebben en R een hydroxyl- 15 groep is, in reactie wordt gebracht met een veretheringsmiddel met de 5 »al gemene formule 3, waarin R de boven omschreven betekenis bezit en X een halogeen voorstelt, waarbij een verbinding wprdt verkregen met de algemene 4 5 formule l, waarin R een- veretherde hydroxy lgroep met de formule -OR is, of met een carbonzuur met de algemene formule 2, of een reactief derivaat 20 daarvan, waarmee geacyleerd kan worden, in welke formule R de boven omschreven betekenis heeft, waarbij een verbinding wordt verkregen met de al- 4 gemene formule 1, waarin R een veresterde hydroxylgroep met de formule 8403634 -OOCR is, en elk van de verbindingen met de algemene formule 1 eventueel ia de afzonderlijke isomeren wordt gescheiden, en desgewenst in een far-25 maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout wordt omgezet.
Volgens de uitvinding is de uitgangsverbinding een te-trahydropyridine-derivaat (enamine) met de algemene formule 5, dat bereid kan worden door volgens op zichzelf bekende wijze een amine met de formule 7 te laten reageren met een piperidon-derivaat met de formule 6.
30 Om te bevorderen dat betere opbrengsten worden verkregen* dient bij de reactie gevormd water te worden verwijderd hetzij met behulp van een wa-terbindend middel, bij voorkeur met een moleculaire zeef (bijvoorbeeld zeoliet zoals Klinosorb-4), hetzij door eventueel bij aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, uitgevoerde azeotro-35 pische destillatie.
Volgens de uitvinding wordt in de eerste reactiestap een enamine met de algemene formule 5 in reactie gebracht met acrolelne, waar- 7 ' fc Λ.
bij een nieuw azabicyclo[3.3.l]nonaan-9-on met de algemene formule 4 wordt verkregen. Op de 6-plaats van de resulterende verbinding kan de 12 substituent-N(R )R de cl- of de S-configuratie bezitten. Dit isomere mengsel wordt desgewenst in de afzonderlijke isomeren gescheiden, of het 5 mengsel zelf wordt voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 toegepast. De laatstgenoemde oplossing verdient de voorkeur.
Indien men de 9-on-isomeren zou scheiden, is gaschromatografie voor dit doel eschikt. Het a-isomeer heeft de kortste retentietijd en vormt het overwegende deel (ongeveer 70 - 80%) van het mengsel.
10 Volgens de uitvinding wordt (worden) in de tweede reac- tiestap het 6a- en/of 6s-isomeer (isomeren) met de algemene formule 4 gereduceerd. De reductie kan uitgevoerd worden door katalytische hydroge-nering of door toepassing van een metaalalcoholaat of een complex metaal-hydride bij aanwezigheid van een. organisch oplosmiddel. In het geval van 15 katalytische hydrogenering kan een platina-metaal op een drager, Raney-nikkel of platinaoxyde als katalysator in een alcohol worden toegepast.
Het bij voorkeur toegepaste metaalalcoholaat is aluminium-isopropylaat · in isopropanol, de bij voorkeur toegepaste complexe metaalhydriden zijn alkalimetaal-boorhydridea of natrium-dihydro-bis(2-methoxy-ethoxy)-alumi-20 naat in een niet-protisch oplosmiddel.
Wanneer een mengsel van de 6a- en 6 S.-isomer en met de algemene formule 1 wordt gereduceerd, resulteert de reductie in een mengsel van vier isomere alcoholen, die weergegeven worden door de algemene formules la, lb, lc en ld.
4 25 Het isomeer, waarin de hydroxylgroep (of groep -R ) op de 9-plaats zich bevindt aan de zijde van de di-gesubstitueerde aminogroep op de 6-plaats, wordt aangeduid als 9a-isomeer, terwijl het isomeer, waar- 4 in de hydroxylgroep (of groep -ft ) op de 9-plaats zich bevindt aan de tegenovergestelde zijde van de di-gesubstitueerde aminogroep op de 6-30 plaats, wordt aangeduid als 9 S-isomeer. Zo komt form tile la overeen met het 6α,9a-, formule lb met het 6u-9s-, formule lc met het 6β,9α- en formule ld met het 6a,9g-isomeer.
De bepaling van de verhouding van de afzonderlijke iso-meran in het isomerenmengsel kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door gas-35 chromatografie met Carbowax 20M-adsorbens, dat voorbehandeld is met 2% oplossing van kaliumhydroxyde in water. Ongeveer 70% van het mengsel vertoon- 8403634 * ? 8 de 9a-con£iguratie, waarbij de hoeveelheid van het 6a,9a-isomeer overwegend was. De resterende 30% werd aangegeven als 9β-structuur, waarin ** a een slechts verwaarloosbare hoeveelheid de 68,98- en het overwegende deel de 6a>98-configuratie vertoonde.
5 Een eventuele manier voor de scheiding van de isomeren is kristallisatie uit een geschikt niet-protisch oplosmiddel, bij voorkeur uit diïsopropylether. Bij afkoelen kristalliseert het grootste gedeelte van het 6a,9a-isomeer en eventueel kan het door herkristallisa-tie worden gezuiverd. De bij (her)kristallisatie verkregen moederloog 10 (moederlogen) wordt/worden dan wanneer het 6s,9a-isomeer afdestilleert aan gefractioneerde destillatie onderworpen. Het residu bestaat uit een 1 : 1-mengsel van het 6a, 9a- en 6a,98-isomeer en een verwaarloosbare hoeveelheid van het 68,98-isomeer. Hiervan vormt de 6a,9s-component in chloroform selectief een ester met carbonzuurchloriden, bij voorkeur met 15 benzoylchloride, 4-nitrobenzoylchloride, xantheen-9-carbonylchloride, en dergelijke. De aldus verkregen ester komt overeen met een verbinding 4 met de algemene formule 1, waarin R een veresterde hydroxylgroep met de 6 formule -00CR is. Déze wordt geïsoleerd of desgewenst, opnieuw omgezet in de geschikte zuivere 6a,9s-ol, die desgewenst in een andere ester met 20 de algemene formule 1 wordt omgezet.
Een voorkeurswijze voor de scheiding van de 9-ol-isome-ren is gebaseerd op het feit, dat het 6a,9a-ol-isomeer met 9-nitro-benzoylchloride of dergelijke geen ester vormt. Wanneer derhalve het mengsel van de vier isomere alcoholen wordt geacyleerd, blijft de in 25 het mengsel in de grootste hoeveelheid aanwezige 6α,9α-ο1 inert, terwijl de andere drie isomeren geacyleerd worden. De pH van het reactie-mengsel wordt op 7,5-8,5 ingesteld, waarna het mengsel met een oplosmiddel van het ether-type wordt geëxtraheerd.. De fasen worden gescheiden. Uit de waterlaag kan bij pH 10 de onveranderde 6a, 9ï-ol met een gechlo-30 reerde koolwaterstof worden geëxtraheerd. Uit de organische laag wordt na verdampen en het opnemen van het residu het mengsel van de 6a,98-ol en 68,9a-ol met chloorwaterstofzuur worden geprecipiteerd. Het preci-pitaat wordt afgefiltreerd en uit het filtraat kristalliseert na verdamping het 68,98-ol.
35 Alle vier de verkregen isomeren verkeren in racemische vorm. Desgewenst kan heroplossing worden uitgevoard door toepassing van dibenzoyl-D-(of L)-wijnsteenzuur.
8403634 £ * 9
Elk van de op boven genoemde wijze verkregen verbindingen kan worden veretherd of veresterd.
Wanneer een 9-ol-verbinding met de algemene formule 1 in reactie wordt gébracht met een verbinding met de algemene formule 3, 4 5 worden verbindingen met de algemene formule 1 verkregen, waarin R een veretherde hydroxylgroep met de formule -OR^ is. De reactie wordt uitgevoerd in een dipolair aprotisch oplosmiddel. Wanneer er een zuurbindend middel in het milieu aanwezig is, worden rechtstreeks verbindingen van het ether-type verkregen. Het verdient echter de voorkeur v<5<5r de verethe-10 ring de 9-alcohol om te zetten in het overeenkomstige 9-alkalimetaal-alcoholaat, dat dan in reactie wordt gebracht met de verbinding met de algemene formule 3. Wanneer een verbinding moet worden bereid met de al- 4 gemene formule 1, waarin R een veretherde hydroxylgroep met de formule 5 5 -OR is, waarin R een substituent van het aryl-type is, zoals een even-15 tueel gesubstitueerde fenyl-, benzyl- of naftyl-groep, dan verdient het de voorkeur een halogenide met de algemene formule 3 toe te passen, waarin X een fluoratoom is. Nadat de verethering beëindigd is, wordt van het reactiemengsel de overmaat aan alkalimetaalhydride ontleed en wordt het produkt door extractie en/of verdamping geïsoleerd, en desgewenst om-20 gezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
Warneer een 9-ol-verbinding met de algemene formule 1 in reactie wordt gebracht met een carbonzuur met de algemene formule 2 of een reactief derivaat daarvan, waarmee geacyleerd kan worden, worden 4 verbindingen met de algemene formule 1 verkregen, waarin R een veres- g 25 terde hydroxylgroep met de formule -00CR voorstelt. Als reactieve derivaten kunnen caxbonzuurhalogeniden en reactieve esters in aanmerking komen. In het laatste geval vindt trans-verestering plaats.
De acylering wordt uitgevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel. Wanneer een ester, bij voorkeur een alifatische C^_^-res-30 ter van het carbonzuur met de algemene formule 2 als acyleringsmiddei wordt toegepast, verdient het de voorkeur een katalysator toe te passen om trans-verestering te bevorderen. De acyleringsreactie in chloroform is selectiefj in dit milieu blijft de 6α,9α-ο1 inert ten opzichte van verestering, terwijl de andere componenten van het isomerenmengsel worden 35 geacyleerd. Deze ervaring werd toegepast bij de scheiding van het isome-renmengsel.
8403634 10
Het produkt van de acylering wordt volgens op zichzelf bekende wijze geïsoleerd en desgewenst omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
De uitvinding wordt in bijzonderheden toegelicht met be-5 hulp van de volgende niet-limitatieve voorbeelden.
Voorbeeld.I
Aan een oplossing van 193 g vers gedestilleerd 1-methyl-4-dimethylamino-l,2,5,β-tetrahydropyridine in 300 ml dioxaan wordt onder roeren bij 0 - 5eC in 5 uur druppelsgewijze een oplossing toegevoegd 10 van 77 g acrblelne in 300 ml dioxaan. Men laat het reactiemengsel een nacht bij omgevingstemperatuur staan. Vervolgens wordt het dioxaan afgedestilleerd, waarna het residu door destillatie onder verminderde druk wordt gezuiverd. Met een opbrengst van 74,7% wordt een lichtgele olie verkregen met een kookpunt van 80 - 100°C/10 Pa, bestaande uit 70 - 80% 15 6a- en 20 - 30% 63-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3 .3 . l]nonaan- 9-on [een mengsel van de stereoisomeren met de algemene formule 4].
De respectieve uitgangsverbinding met de algemene formule 5 kan als volgt worden, bereids
Aan 1000 g van een uit Klinosorb-4 bestaande moleculaire 20 zeef worden 500 ml droge ether en 226 g l-methyl-4-piperidon toegevoegd, waarna dimethylamine-gas in het reactiemengsel wordt geborreld met een , snelheid, die in de beginperiode van de reactie slechts een langzame reflux van het mengsel toelaat. Het dimethylamine-gas wordt op drie achtereenvolgende dagen gedurende 8 uur in het reactiemilieu ingevoerd, waarna 25 het mengsel wordt gefiltreerd,, de Klinosorb met ether wordt gewassen en de bijeengevoegde etherische oplossing onder verminderde druk wordt drooggedampt. Het olieachtige residu, wordt door destillatie onder verminderde druk gezuiverd, waarbij 70%1-methyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetra-hydropyridine wordt verkregen; kookpunt: 78 - 82°C/2,66 kPa,
30 Voorbeeld IX
Op de in voorbeeld i beschreven wijze wordt vers gedestilleerd 1-ethyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridine met acrolelne in reactie gebracht, waarbij met een opbrengst van 48,8% een kleurloze olie wordt verkregen, bestaande uit 80% 6a- en 20% 6s-dimethylamino-3- 20 35 ethyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonaan-9-on, kookpunt: 90 - 95°C/2,6 Pa., nQ = 1,4980.
De respectieve uitgangsverbinding wordt bereid uit 90 g 8403634 ιι 1 -ethyl-4-piperidon, waarbij op de in voorbeeld I beschreven wijze in drie achtereenvolgende dagen gedurende een totale invoertijd van 20 uur dimethylamine-gas in het reactiemengsel wordt gevoerd, waarbij met een opbrengst van 73,5% l-eth.yl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridine 20 2 wordt verkregen, kookpunt: 90 - 93°C/1,47 kPa; nfl = 1,4931.
Voorbeeld lil
Op de in voorbeeld I beschreven wijze wordt l-butyl-4-piperidon in reactie gebracht met dimethylamine-gas, waarbij met een opbrengst van 77, 9% 1-butyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridine ' wordt verkregen, kookpunt: 103 - 106°C/1,5 kPa. Het aldus verkregen tetra- hydropyridine-derivaat wordt vers gedestilleerd en op de in voorbeeld I beschreven wijze in reactie gebracht met acroleine, waarbij met een opbrengst van 44,2% een lichtgele olie wordt verkregen, bestaande uit 75% 6a- en 25% 66 -dimethylamlno-3-butyl-3-azabicycloC 3.3.1 ]nonaan-9-on, kook- 20 ^2 punt: 110 - 116°C/7 Pa; nQ = 1,4933.
Voorbeeld IV -
Vers gedestilleerd l-methyl-4-diëthylamino-l,2,5,6-te-trahydropyridine wordt met acroleine in reactie gebracht, waarbij· met een opbrengst van 26,4% een mengsel wordt verkregen van 80% 6a-diëthyl-,n amino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1.]nonaan-9-on en 20% van het 66-isomeer daarvan, kookpunt: 95 - 108°C/13,3 Pa; n^ * 1,498'7.
De uitgangsverbinding wordt als volgt bereid: aan 1000 g van een moleculaire zeef uit Klinosorb-4 worden 1000 ml droge diëthyl-ether, 226 g l-methyl-4-piperidon en 219 g droge diëthylamine toegevoegd.
25 Het reactiemengsel wordt 4 dagen op omgevingstemperatuur gehouden en vervolgens afgefiltreerd. De Klinosorb-4 wordt met ether gewassen, het filtraat en de wasvloeistof worden gecombineerd, het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het residu wordt door destillatie onder verminderde druk gezuiverd, waarbij met een opbrengst van 69,9% l-methyl-4-diéthyl-30 amino-1,2,5,6-tetrahydropyridine wordt verkregen, kookpunt: 88 - 106°C/ 1,5 kPa; n^° = 1,4825.
Voorbeeld V
Op de in voorbeeld I beschreven wijze wordt vers gedestilleerd l-methyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tstrahvdropyridine met acro-35 lelne in reactie gebracht, waarbij met een opbrengst van 40,6% een iso-merenmengsel wordt verkregen, bestaande uit 80% 6a-en 20% 66-dibutyl-amino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9-on, kookpunt: 108 - 112QC/ 8403634 12 10 Pa; n^5 -= 1,4850.
De respectieve uitgangsverbinding wordt als volgt bereid; Aan een mengsel van 800 ml tolueen, 226 g 1-methyl-4-pipfe·— ri'don en 310,2 g dibutylamine wordt 0,5 g 4-tolueensulfonzuur toegevoegd.
5 Het mengsel wordt in een met een waterafscheider uitgeruste kolf ongeveer 8 uut gerefluxd.
Vervolgens wordt het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu door destillatie onder verminderde druk gezuiverd, waarbij met een opbrengst van 50,1% verkregen wordt l-methyl-4-dibutylamino-1/2,5,6-te- 25 10 trahydropyridine; kookpunt; 130 - 138°C/1,73 kPa; nQ = 1,480.
Voorbeeld VI
In 600 ml droge ether wordt 240 g van een 75 ; 25-mengsel van 6a- en 66-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1 ]nonaan- 9-on opgenomen, waarna aan het resulterende mengsel bij ongeveer 15°C in 15 3 uur 233 g 70% natri m-dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminaat, opgelost in 100 ml droge ether, druppelsgewijze wordt toegevoegd. Na deze periode wordt 500 ml toegevoegd van een 20% natriumhydroxyde-oplossing in water, waarna de fasen worden gescheiden en de waterlaag tweemaal met porties van 100 ml ether wordt geëxtraheerd. De etherische oplossingen worden 20 gecombineerd, met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt in 300 ml warme dilsopropylether opgelost, waaruit bij koeling een kristallijn mengsel wordt verkregen van 6a-dimethylamino-3-methyl- 3-azabicyclo[3.3,l]nonaan-9a-ol en de overeenkomstige 6a, 9B-ol.
Het produkt wordt tweemaal herkristalliseerd uit een 25 ongeveer viervoudige hoeveelheid dilsopropylether, waarbij selectief 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azobicyclo[ 3.3.1 Inonaan- Sfct-ol, dat· vrij is van het 9%-ol-isomeer, wordt verkregen; smeltpunt: 119°C.
De structuur werd bevestigd door *H-NMR-gegevens, die verkregen waren met behulp van Eu(fod)^-verschuivingsreagens. De afkor- 30 ting· Eu(fod) wordt gebruikt voor tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2- • 1 ^ dimethy 1-3,5-octaandiol)-europium. h-NMR (CDCl^): ö 3,8 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s, C(6) NCCH.^; 2,07 ppm, s, N(3) CH^; 3,25 - 1,5 ppm, n, CH, ch2.
Voorbeeld VII
35 Uit de moederloog van de eerste kristallisatie van het in voorbeeld VI beschreven mengsel van 9-ol-isomeren, kan het ββ-dimethy lamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1Inonaan-9-ol worden verkregen. De ge 8403634 fr 1' 13 noemde moederloog wordt geconcentreerd en het residu onderworpen aan ge-fractioneerde destillatie onder toepassing van een kolom met een draad-weefselbed, waarbij 68-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol wordt verkregen, kookpunt: 74 - 75°C/2,7 Pa. Bij koeling wordt 5 het produkt in de vorm van naalden verkregen met een smeltpunt van 37 - 40°C. De structuur werd aangegeven door H-NMR, uitgevoerd met behulp van Eu(fod)3-verschuivingsreagens.
^H—NMR (CDC13) 5 : 3,61 ppm, t, C(9)-H; 2,27 ppm, s, CX6)N{CE^) 2; 2,07 ppm, s, N(3)CH3? 3,09 - 1,25 ppm, m, CE, CH 10 Voorbeeld VIII
Het 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1Jnonaan-98-ol kan bereid worden in de van andere isomeren vrije vorm uit zijn volgens voorbeeld XXII bereide benzoylester.
. In 25 ml ethanol wordt 4 g 6a-dimethylamino-3 -methyl -98 - 1 15 benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.ljnonaan-dihydrochloride opgelost en aan de oplossing wordt 20 ml 25%'s oplossing van natriumhydroxyde in water toegevoegd. Het reactiemengsei laat men 3 uur bij omgevingstemperatuur staan, waarna de alcohol wordt verwijderd, het residu verzadigd wordt met kalium-carbonaat en driemaal geëxtraheerd wordt met porties van 30 ml chloroform.
20 De gecombineerde extracten worden met magnesiunsulfaat gedroogd en geconcentreerd» Het kristallijne residu smelt na sublimatie onder verminderde druk bij 111°C. Opbrengst: 94,7% 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [ 3.3.1.jnonaan-98-ol.
Het dihydrochloride van de base smelt na herkristallisa-25 tie uit ethanol bij 256°C onder ontleding. De structuur werd aangegeven door *H-NMR, uitgevoerd met behulp van su(fod)3-verschuivingsreagens.
1H-NMR (CDC13) ï δ 3,46 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s, C(6)N(CH3)2? 2,09 ppm, s, N(3)-CHg; 2,81 - 1,5 ppm, m, CH, CH^.
Voorbeeld IX
30 Het 68-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan- 98-ol kan in zuivere isomeervrije vorm worden bereid uit zijn volgens voorbeeld XXIV bereide 4-nitrobenzoylester.
In 20 ml water wordt.4 g 6 S-dimethylamino-3-methyl- 93 -(4 *-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride opgelost, 35 waarna aan de oplossing 5,6 g kaliumhydroxyde en 15 ml ethanol worden toegevoegd. Men laat het reactiemengsei 1 uur staan, vervolgens wordt de alcohol verwijderd en wordt driemaal met porties van 30 ml chloroform ge- 8403634 * Μ 14 axtraheerd. De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij met een opbrengst van 96% het 6β,9β-ο1 wordt ver- » 20 kregen als een kleurloze zware olie, nQ = 1,5125.
Het dihydrochloride van de base smelt na herkristalli-5 satie uit ethanol bij 286 - 288eC onder ontleding.
De structuur van het isomeer werd gegeven door ^H-NMR, uitgevoerd met behulp van Eu(fod)^-verschuivingsreagens.
*H-NMR (CDC13) Ï & 3,92 ppm, t, C(9)-H; 2,17 ppm, s, C(6)N(CH3) , 2,11 ppm s, N(3)CH3; 2,81 - 1,35 ppm, m, CH, C&r 10 Voorbeeld X
In 100 ml. droge dimethylformamide wordt 9,0 -g 6a-dimethyl-amino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonaan-9a-ol opgelost, waarna aan de resulterende oplossing onder een stikstofatmosfeer 2,4 g natriumhydride wordt toegevoegd. Wanneer de spontane waterstofontwikkeling vermindert, 15 wordt het reactiemengsel 30 minuten bij 60°C geroerd, waarna 11,0 g fluor-benzeen in één portie aan het mengsel wordt toegevoegd. Het mengsel wordt enige uren op 60 - 100eC gehouden. Wanneer de reactie beëindigd is, wordt het mengsel met 20 ml ethanol verdund, waarbij de overmaat natriumhydride wordt ontleed, waarna hët mengsel met 15 ml geconcentreerd zout-20 zuur wordt aangezuurd en onder verminderde druk wordt drooggedampt. Het residu wordt opgelost in 550 ml water en tweemaal geëxtraheerd met porties van 50 ml ether. Aan de waterlaag wordt kaliumcarbonaat toegevoegd tot zich een olieachtige fase afscheidt, die driemaal met porties van 50 ml ether wordt geëxtraheerd. De bijeengevoegde etherische extracten 25 worden gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd, waarna het filtraat wordt verdampt. Het residu wordt gezuiverd door destillatie onder verminderde druk, waarbij 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-fenoxy-3-azabicyc-lo[3.3.1.jnonaan wordt verkregen met een opbrengst van 84,2%; kookpunt: 107°C/2,7 Pa. n^5 = 1,5408.
30 Het fumaraat van de base smelt na herkristallisatie uit ethanol bij 161 - 162°C onder geringe ontleding.
Voorbeeld XX
Van 6a-dimethylamino-3-methyl-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol wordt 1 mol-equivalent op de in voorbeeld X beschreven wijze in 35 reactie gebracht met 1,5 mol-equivalenten van het respectieve arylfluori-* de, waarbij de hieronder vermelde verbindingen worden verkregen: 8403634 i e
IS
a) 6a-dimethylamino-3 -methyl-9a- (2' -chloorf enoxy) -3 -azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride, opbrengst: 93,6%; smelt na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol, aceton en ether bij 247 -249°C onder ontleding; 5 b) 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(3'-chloorfenoxy)-3- azabicycloC3.3.11nonaan-monohydrochloride, opbrengst: 82,9%, smelt na herkristallisatie uit ethanol-ether bij 165 - 167ec onder ontleding; c) 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(41-chloorfenoxy)-3-aza-bicycloC3.3.1]nonaan-fumaraat, opbrengst: 94,7%; smelt na herkristalli- 10 satie uit ethanol-aceton bij 172 - 173°C onder geringe ontleding; d) 6a-dimethy lamino-3-methyl-9a-(31,41-dichloorfenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-fumaraat, opbrengst: 99%; smelt na herkristallisatie uit ethanol bij 171 - 172°C onder geringe ontleding; de respectieve base smelt na herkristallisatie uit dilsopropylether-hexaan bij 87 - 88eC; 15 e) 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(21,4*-dibroomfenoxy)-3- azabicyclo[3.3.11nonaan-dihydrochloride, opbrengst: 86,9%; sintert bij 130°C, bruist op bij 136°C; f) 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(3*-trifluoromethyl- fenoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-f umaraat, opbrengst; 81,3%; smeltpunt: 20 158 - 159°C (ontleding) na herkristallisatie uit ethanol en ether; de 25 respectieve base is een kleurloze olie, kookpunt: 115°C/2,7 Pa; nQ = 1,5021; g) 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(41-methylfenoxy)-3-azabicycloC 3.3.1]nonaan-f umaraat; opbrengst; 43,1% kristalliseert uit 25 een mengsel van ethanol, aceton en ether, smeltpunt: 157 - 159°C (ontle-. ding); h) 6a-dimethylamino-3 -methyl-9a- (4' -fenylfenoxy) -3 -aza-bicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride, opbrengst: 93,7%; kristalliseert uit ethanol, smeltpunt: 260eC (ontleding); de respectieve base kristalli- 30 seert uit aceton, smeltpunt: 91°C.
Voorbeeld XII
Op de in ’/oorbeeld X beschreven wijze wordt 9,0 g 6a-di-methylamino-3-methyl-3-azabicyclo(3.3.1]nonaan-9a-ol in reactie gebracht met 24,7 g benzhydrylbromide, waarbij verkregen wordt 6a-dimethylamino-3- 35 methyl- 9s-benzhydryloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan, dat in het fumaraat-zout wordt omgezet. Opbrengst: 41,7%. Smeltpunt na herkristallisatie uit ethanol: 160 - 161°C onder ontleding.
8403634 16 « *
Voorbeeld XXII
In 50 ml droge dimethylformamide wordt 7,0 g ββ-dimethy1-amino-3-methyl-3-azabicyclo[ 3.3.1]nonaan- 9s-ol op de in voorbeeld X beschreven wijze in reactie gebracht met 10,0 g fluorbenzeen, waarbij 5 verkregen wordt 66-dimethylamino-3-methyl-9a-fenoxy-3-azabicyclo[3.3.1]-npnaan. Het produkt wordt met in droge ether opgelost waterstofchloride omgezet in het dihydrochloride-zout. Opbrengst: 72,6%, smeltpunt na her-kristallisatie uit methanol: 287°C (ontleding).
Voorbeeld XIV
10 Door als uitgangsverbinding 6β -dimethylamino-3-methy1- 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol toe te passen'en de in voorbeeld X beschreven methode te volgen, wordt 6fi-dimethylami.no-3-methyl-9a- (3' -tri-fluormethylf enoxy} -3 -azabicyclo [3.3.1] nonaan-dihydrochloride bereid. Opbrengst: 77,1%, smeltpunt-na herkristallisatie uit ethanol: 265°C (ont-15 leding).
Voorbeeld XV
Op de in voorbeeld X beschreven wijze wordt 5 g 6β-dimethy lamino-3-methyl-3-azabicyclo[ 3.3.1 ]nonaan-9a-ol in reactie gebracht met 10 g benzhydrylbromide, waarna het produkt wordt omgezet in het di-20 hydrochloride-zout en uit ethanol wordt herkristalliseerd, waarbij verkregen wordt 6β-dimethylamino-3-methyl-9a-(benzhydryloxy)-3-azabicyclo[3.
3,1]nonaan-dihydrochloride. Opbrengst: 78,3%, smeltpunt: 237 - 238°C (ontleding) .
Voorbeeld XVI
25 In 50 ml droge pyridine wordt .7 g 6a-dimethylamino- 5-methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonaan-9a-ol opgelost. Aan de resulterende oplossing wordt in 20 minuten onder roeren bij 5 - 10°C druppelsgewijze 8 g benzoylchloride in 50 ml droge pyridine toegevoegd.. Het reactiemeng-sel wordt 1-3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna de pyridine . 30 wordt afgedestilleerd. Het residu wordt met 50 ml ether geëxtraheerd. De waterlaag wordt met kaliumcarbonaat alkalisch gemaakt en driemaal met porties- van 50 ml chloroform geëxtraheerd. De extracten worden bijeengevoegd, gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd, waarna het filtraat wordt drooggedampt. Aan het residu wordt in ether opgelost waterstof-35 chloride toegevoegd, waarbij 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.llnonaan-dihydrochloride wordt verkregen met een opbrengst 8403634 17 van 92,8%- Het produkt kristalliseert uit methanol, sintert bij 160°C en smelt bij 166 - 168 °C onder ontleding.
Voorbeeld XVII
„ - Door als uitgangsverbinding 6a-dimethylamino-3 -methyl- 5 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol en andere carbonzuurhalogeniden als reactiecomponent toe te passen, werden de volgende verbindingen bereid.
_a) Door als reactiecomponent 4-methylbenzoylchioride toe te passen werd 6a-dimethylamino-3 -methyl- 9a- (4 ’ -methylbenzoyloxy) - 3-azabicyclo[3.3.1.]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst 10 van 62,9%. Kristalliseert uit ethanol en smelt bij 153 - 155 °C onder ontleding. De respectieve base smelt bij 65 - 679C.
b) Door als reactiecomponent 4-chloorbenzoylchloride toe te passen werd 6a-dimethylamino-3-methyl-9a- (41 -chloarbenzoyloxy) -3-aza-bicyclo[3.3.1]nonasLn-dihydrochloride bereid met een opbrengst van 24,4%.
15 Kristalliseert uit ethanol en smelt bij 192 - 1 &°C onder ontleding.
c) Door als reactiecomponent 3,4,5-trimethoxybenzoyl-chloride toe 'te passen werd 6a-dlmethylamino-3-methyl-9ct(3*,4*,5*-tri-®ethoxybenzoylaxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan verkregen met een opbrengst van 66,4%. Kristalliseert uit n-butanol en smelt bij 122 - 123eC. Het 20 passende dihydrochloride kristalliseert uit ethanol en smelt bij 180 -184eC onder ontleding.
d) Door als reactiecomponent 4-fenylbenzoylchloride toe te passen, wordt 6a-dimethylajnino-3-methyl-9a- (41 -fenylbenzoyloxy) -3-azabicyclo[3.3.1]nonaan verkregen met een opbrengst van 72,2%, kristalli- 25 seert uit diisopropylether en smelt bij 122 - 124°C. Na herkristallisatie uit ethanol smelt het dihydrochloride bij 252 - 253QC onder ontleding.
e) Door als reactiecomponent 2-naftoylchloride toe te passen, wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(2l-naftoyloxy)-3-azabicyclo-[3.3.1]nonaan verkregen met een opbrengst van 82,3%. Het produkt kristalli- 30 seert uit aceton en smelt na herkristallisatie uit diëthyleenglycol-monomethylether bij 128 - 130°C onder ontleding.
f) Door als reactiecomponent 9-xantheencarbonylchloride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(xantheen- 9-carbonyloxy)- 3-azabocyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 35 72,7%; kristalliseert uit isopropanol en smelt bij 211 - 215aC.
£) Door als reactiecomponent 2-thenoylchloride toe te 8403634 < * 18 passen, wordt 6a-dimethylamino-3-methyl- 9x-(2'-thenoyloxy)-3-azabicycloC3. 3.1]nonaan verkregen, dat bij 81 - 83°C smeXt. Het dihydrochloride bruist na herkristaXXisatie uit ethanoX op bij 1 9D°C en smelt bij 206 - 208°C onder ontieding. Opbrengst: 93,1%.
5 h) Door ais reactiecomponent 4-fluórbenzoylchloride toe te passen wordt 6a-dimethyXamino-3-methyX-9q-(41-fXuorobenzoyXoxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride-monohydraat verkregen met een opbrengst van 51,5%. Kristalliseert uit waterhoudende ethanoi en smeit bij 255 - 257°C onder ontieding.
10 _i) Door ais reactiecomponent 3-fiuorbenzoyichioride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(31-fiuorbenzoyioxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 67,8%. Kristaiiiseert uit waterhoudende methanol en smelt bij 180 -184°C onder ontleding.
15 j) Door als reactiecomponent 3,4-dichloorbenzoylchlo- ride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(31,4'-dichloor-benzoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 94,4%. Kristalliseert uit waterhoudende methanol en smelt bij 266 - 267eC onder ontleding. De respectieve base smelt bij 99 - 20 10QeC (ethanol).
k) Door als reactiecomponent 2-chloorbenzoylchloride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(2'-chloorbenzoyloxy) - 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride-monohydraat verkregen met een opbrengst van 68,6%. Kristalliseert uit waterhoudende methanol en smelt 25 bij 170 - 175°C onder ontleding.
1,) Door als reactiecomponent 3 -chloorbenzoylchloride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(3'-chloorbenzoyloxy)- 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride-monohydraat verkregen met een opbrengst van 77%. Kristalliseert uit waterhoudende methanol en smelt 30 bij 175 - 177°C onder ontleding.
m) Door als reactiecomponent 3-trifluormethylbenzoylchloride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(31-trifluormethylbenzoy loxy) -3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 90%. Kristalliseert uit waterhoudende ethanol en smelt bij 35 169 - 172°C onder ontleding. De respectieve base kristalliseert uit he- xaan en smelt bij· 97 - 98°C.
n) Door als reactiecomponent cinnamoylchloride toe te « ........................
8403634 19 passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-cinnamoyloxy-3-azabicyclo- [3.3.1] nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 79,7%. Kristalliseert uit ethanol en smelt bij 196 - 201 °C onder ontleding.
o) Door als reactiecomponent 4-chloorcinnamoylchloride 5 toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9d-(4,-chloorcinnamoyl-oxy) -3-azabicyclo[3.3.1 ]nonaan-dihydrobromide verkregen met een opbrengst van 68,6%. Kristalliseert uit methanol en smelt bij 226 - 22 9°C onder ontleding.
£) Door als reactiecomponent 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-10 chloride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3 -methyl- 9a- (3^4^51 -trime- -thoxycinnamoyloxy) -3-azabicyclo[ 3.3.1 ] nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 28,5%. Kristalliseert uit ethanol en smelt bij 223 - 225eC onder ontleding.
<j) Door als reactiecomponent 1-naftoylchloride toe te 15 passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-Ox-Cl'-naftoyloxy}—3-azabicyc'o- [3.3.1] nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 64,9%’; Kristalliseert uit methanol en smelt bij 195 - 198°C onder ontleding.
r) Door als reactiecomponent 6-chloo’r-2-naftoylchloride toe te passen wordt 6a-dlmethylamtno-3-methyl-9a-(6 *-chloor-2 *-naftoyl- 20 oxy) -3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 94,5%. Kristalliseert uit methanol en smelt bij 254 - 257eC onder ontleding.
s) Door als reactiecomponent l,2,3,4-tetrahydro-2-naf-toylchloride toe te passen wordt βα-dimethylamino-3-methyl-9a-(i',2',31, 25 4’-tetrahydro-2’-naftoyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 92,2%. Kristalliseert uit ethanol en smelt bij 160 - 170°C onder ontleding.
t) Door als reactiecomponent fenoxyacetylchloride toe te passen wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-(fenoxyacetyloxy)-3-aza- 30 bicyclo [3.3.1] nonaan-dihydrobromide verkregen met een opbrengst van 75%. Kristalliseert uit methanol en smelt bij 257 - 259°C onder ontleding.
Voorbeeld XVIII
Opgelost in 50 ml droge pyridine wordt 7,0 g 66-dime-thylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol op de in voorbeeld XVI 35 beschreven wijze in reactie gebracht met 8 g benzoylchloride in 50 ml droge pyridine, waarbij verkregen wordt 68-dimethylamino-3-methyl- St- 8403634 20 benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.l]nonaan, dat daarna volgens op zichzelf bekende wijze wordt omgezet in het dihydrochloridezout. Het zout kristalliseert uit een mengsel van methanol en water en smelt bij 300°C onder ontleding. Opbrengst: 86,3%.
5 Voorbeeld XIX
Door 6&-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]no-naan-9a-ol op de in voorbeeld XVI beschreven wijze met xantheen-9-carboJ nylchloride te laten reageren wordt 68-dimethylamino-3-methyl-9a-(xantheen-9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo[3,3„l]nonaan verkregen. Het dihydrochloride 10 daarvan kristalliseert uit methanol en smelt bij 195°C onder ontleding.
Opbrengst = 85,5%.
Voorbeeld XX
In 50 ml chloroform wordt 5 g 6β-dimethylamino-3-methyl- 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol opgelost. De oplossing .wordt op een tempe-15 ratuur van niet hoger dan 20 °C gehouden en 4,7 g 4-methylbenzoylchloride, . opgelost in 10 ml chloroform, wordt toegevoegd. Men laat het reactiemeng-sel 1 uur bij omgevingstemperatuur staan. Vervolgens wordt de chloroform verwijderd onder verminderde druk, waarna het residu wordt opgenomen met 50 ml water, waarna wordt aangezuurd met 5 ml geconcentreerd zoutz uur en 20 tweemaal wordt geëxtraheerd met porties van 50 ml diëthylether, waarbij de niet-basische onzuiverheden worden verwijderd. De water-laag wordt alkalisch gemaakt met kaliumcarbonaat en de vrij gemaakte base driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten worden bijeengevoegd, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefil-25 treerd en het filtraat drooggedampt. Het residu wordt in het dihydrochloridezout omgezet met behulp van waterstofchloride in ether, waarbij met een opbrengst van 83,1% 6β-dimethylamino-3-methyl- 9ï-(41-methyIbenzo-yloxy) -r3-azabicyclo[3„3.1jnonaan-dihydrochloride wordt verkregen. Het produkt kristalliseert uit methanol en smelt bij 286°C onder ontleding.
30 Voorbeeld XXI
Door als uitgangsverbinding 6 6 -dimethylamino-3 -methy 1- 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol en als reactiecomponent verschillende carbonzuurhalogeniden toe te passen, werden de volgende verbindingen bereid: 35 a) Door als reactiecomponent 4-chloorbenzoylchloride toe te passen werd 6ö-dimethylamino-3-methyl-9a-(4 *-chloorbenzoyloxy)-3-azabi- <4 ---------- 8403634 21 .- * eyeΙο[3.3.1]nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 66%. Kristalliseert uit methanol en smelt bij 291 - 292°C onder ontleding.
b) Door als reactiecomponent 2-naftoylchloride toe te passen werd 6s-dimethylamino-3-methyl-9a-(2*-naftoyloxy)-3-azabicycloC 3.3.1]-5 nonaan-dihydrochloride verkregen met een opbrengst van 88,2%. Kristalliseert, uit een mengsel van methanol en water-en smelt bij 294°C onder ontleding.
Voorbeeld XXII
In 100 ml chloroform wordt 14 g van een ongeveer 1 : Ι-ΙΟ mengsel van 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1 ]nonaan-9a- ol en 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1] nonaan-96-ol opgelost, waarna aan deze oplossing bij een temperatuur van niet hoger dan 20°C 12 g benzoylchloride wordt toegevoegd. Men laat het mengsel een nacht bij omgevingstemperatuur staan. Daarna wordt de chloroform onder vermin-15 derde druk verwijderd en wordt het residu opgenomen in 100 ml water, aangezuurd met 20 ml geconcentreerd zoutzuur en tweemaal geëxtraheerd met porties van 50 ml ether, waarbij de niet basische onzuiverheden worden verwijderd. Aan de waterlaag wordt kaliumcarbonaat toegevoegd om de pH op 8 in te stellen en wordt de in vrijheid gestelde base driemaal 20 met porties van 50 ml chloroform geëxtraheerd. De waterlaag bevat het onveranderde 6a-dimethylamino-3-methyl-3 -azabicyclo[3.3.1]nonaan-9ct-ol, terwijl het chloroformextract de 6a,96-ester bevat. De chloroformex-tracten worden bijeengevoegd, met magnesiumsulfaat gedroogd en gefil-. treerd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet 25 in het dihydrochloridezout, waarbij selectief het 6a-dimethylamino-3-methyl-9e-benzoyloxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dichloride wordt verkregen. Het kristalliseert uit ethanol en smelt bij 144 - 146°C onder ontleding.
Voorbeeld XXIII
30 Een ongeveer 1 i 1-mengsel van 6a-dimethylamino-3-me- thyl-3-azabicycloC 3.3.1Jnonaan-9a-ol en 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclof 3.3.1]nonaan-S-ol wordt op de in voorbeeld XXII beschreven wijze in reactie gebracht met xantheen-9-carbonylchloride. Met een opbrengst van 91,6% wordt 6a-dimethylamino-3-methyl-9ö-(xantheen-9'-carbo-35 nyloxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan verkregen, dat uit dilsopropylether kristalliseert en bij 132 - 133°C smelt. Het dihydrochloride daarvan 8403634
C V
22 kristalliseert uit methanol en smelt bij 284°C onder ontleding.
Voorbeeld XXIV
Aan 145 g van een ongeveer 80 : 20-mengsel van Sa-dime-thylamino-3-methyl-3-azabicyclo[ 3.3.1]nonaan-9-on en 66-dimethylamino-5 3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1 ]nonaan-9-on worden 250 ml ethanol en 0,7 g PtC^.B^O-katalysator toegevoegd. Het mengsel wordt bij 80°G onder een begindruk van 7,6 MPa gehydrogeneerd tot de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen (ongeveer 3 uur) . De katalysator wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt ingedampt, waarbij een kleurloze 10 olie wordt verkregen, die uit een mengsel van vier isomere alcoholen (144 g) bestaat.
Het isomerenmengsel wordt opgelost in 900 ml chloroform en aan de oplossing wordt onder koeling bij een temperatuur van niet hoger dan 15°C druppelsgewijze 133 g benzoylchloride, die .in 700 ml chlo-15 roform is opgelost, toegevoegd. Men laat het reactiemengsel 3 dagen bij omgevingstemperatuur staan, waarna het onder verminderde druk wordt droog-gedampt en het residu driemaal met porties van 100 ml 10%'s zoutzuur wordt geëxtraheerd. De pH van de oplossing wordt met kaliumcarbonaat op 8 ingesteld, waarna de oplossing driemaal met porties van 100 ml ether 20 wordt geëxtraheerd. De. extracten worden bijeengevoegd, gedroogd met mag-nesiumsulfaat en gefiltreerd.. Uit het filtraat wordt het oplosmiddel verwijderd, waarna de resulterende lichtbruine olie wordt opgelost in 500 ml methanol en wordt aangezuurd met in droge ethanol opgelost waterstof chloride . Bij het staan van het mengsel van de 6a,96- en ββ-9α-4-25 nitrobenzoylesters precipiteert en wordt door filtratie geïsoleerd. Het filtraat wordt drooggedampt en opgelost in 300 ml ethanol, waarna men het 1 nacht bij 0 - 10°C laat staan. Het precipitant wordt gefiltreerd (9,1 g) en gedroogd, waarbij 6 6-dimethylamino-3-methyl-9 6 - (4'-nitrobenzoyloxy)- 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride wordt verkregen, dat na her-30 kristallisatie uit water-bevattende methanol smelt bij 297 - 298°C onder ontleding.
Voorbeeld XXV '
7 g 6a-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol wordt gemengd met 20 g ethylester van fenylazijnzuur en aan het meng-35 sel wordt in kleine porties 0,2 g metallisch natrium toegevoegd. Daarna wordt het reactiemengsel 13 uur onder een druk van 6 - 10 Pa op 90 - 100°C
8403634 i.
23 gehouden. Vervolgens wordt de verminderde druk opgehevenr waarna 50 ml 10%’s zoutzuur wordt toegevoegd en de overmaat ethylester van fenylazijn-zuur tweemaal met porties van 50 ml ether wordt geëxtraheerd. De fasen worden gescheiden. De waterlaag wordt met kaliumcarbonaat alkalisch ge-5 maaktf waarna de ester een afzonderlijke fase vormt, die driemaal met porties van 50 ml chloroform wordt geëxtraheerd. De chloroformextracten worden bijeengevoegd, gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Eet residu wordt herkristalliseerd uit heptaan, waarbij 6a-dimethylamino-3-methyl-9a-benzyloyloxy-3-aza-10 bicyclo[3.3.1]nonaan wordt verkregen met een opbrengst van 86%. Smeltpunt; 115°C. Het overeenkomstige dihydrochloride-zout smelt na herkristalli-satie uit een mengsel van methanol en water bij 245 - 247°C onder ontleding.
Voorbeeld XXVI
15 Van een ongeveer 80 : 20-mengsel van βα-diëthylamino- 3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9-on en 6g-diëthylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9-on, dat volgens voorbeeld IV is verkregen, wordt 39 g gemengd met 200 ml isopropanol, die 35 g aluminiumisopropylaat bevatte. Eet reactiemengsel wordt onder toepassing van een Vigreux-kolom 20 met een hoogte van 50 cm aan destillatie onderworpen. De destillatie wordt uitgevoerd met een snelheid van 5 druppels/minuut in 3,5 uur, waarna een half uur wordt gerefluxd en opnieuw een half uur langzaam wordt gedestilleerd. Vervolgens wordt het mengsel onder verminderde druk ingedampt en wordt aan het residu 100 ml 30%'s natriumhydroxyde-oplossing in 25 water toegevoegd, waarna viermaal met porties van 50 ml dichloormethaan wordt geëxtraheerd. De extracten worden bijeengevoegd en met magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt verwijderd. Het residu, een lichtgele viskeuze olie bestaat uit een ongeveer 1 ï 1-mengsel van 6a-diëthylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3,3.1]nonaan-30 9a-ol en 6a-diëthylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9s-ol. Opbrengst 81%, kookpunt; 107 - 110°C/4 Pa.
Voorbeeld XXVII
Van het 1 : 1-mengsel van 6a, 9x- en δα,9β-alcoholen dat volgens voorbeeld XXVI is verkregen, wordt 30 g opgelost in 300 ml chlo-35 roform, waarna onder koeling met water aan de oplossing 13,65 g benzoyl-chloride wordt toegevoegd. Men laat het reactiemengsel 24 uur bij omge- t 8403634 > Λ.
24 vingstemperatuur staan-, waarna het wordt ingedampt. Het residu wordt opgelost in 300 ml water. De pH wordt met geconcentreerd zoutzuur ingesteld op 3 en vervolgens driemaal met porties van 100 ml ether geëxtraheerd om de niet basische onzuiverheden te verwijderen. De waterlaag wordt 5 met kaliumcarbonaat (pH 8) alkalisch gemaakt en driemaal met porties van'100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten, die de 6a,93-ester bevatten, worden bijeengevoegd en terzijde gezet om de ester te isoleren.
De pH van de waterlaag wordt met een extra hoeveelheid 10 kaliumcarbonaat ingesteld op 10 en wordt driemaal met porties van 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De bijeengevoegde extracten worden gedroogd met magnesi uasulfaat, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt verwijderd. Het residu, een zware olie, kristalliseert bij staan, waarbij met een opbrengst van 82% βα-diëthylamino-3-methyl-3-aza-15 bicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol wordt verkregen. Smeltpunt na herkristallisatie uit heptaan, gevolgd door een onder verminderde driic uitgevoerde subli-meringsstap: 72°C.
13 1
De structuur van het produkt werd door C-NMR en H-NMR
aangegeven, waarbij de gegevens van de laatstgenoemde als volgt zijn: 20 1 H-NMR (CDC13) : S C(6)N(CH2CH3) 2, t, 0,3 ppm; C(6)N(CH2CH3) q, 2,59 ppm,* N(3)-CH3, s, 2,04 ppm; C(9) -H, t, 3,78 ppm.
Voorbeeld XXVIII
Het verkregen bijeengevoegde dichloormethaan-extract met een pH van 8, zoals beschreven is in voorbeeld XXVII, wordt met magne-25 siumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt afgedestilleerd. Het residu, een viskeuze olie, wordt in het di-hydrobromi.de omgezet en uit methanol herkristalliseerd, waarbij βα-di-ethy lamino-3 -methyl- 3-benzoyloxy-3-azabicyclo[ 3.3.1 ] nonaan-dihydrobro-mide wordt verkregen met een opbrengst van 80%. Smeltpunt: 245 - 246 °C 30 (ontleding).
Voorbeeld XXIX
In 50 ml droge pyridine wordt 4 g 6a-diëthylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol opgelost en aan de resulterende oplossing wordt in 10 minuten bij een temperatuur beneden 15°C 3,1 g 35 cyclohexanoylchloride toegevoegd. Men laat het reactiemengsel 1 uur bij omgevingstemperatuur staan, waarna het grootste gedeelte van de pyridine 8403634 25 onder verminderde druk wordt afgedestilleerd. Het residu wordt opgelost * in 50 ml water en met 50 ml ether geëxtraheerd om de niet basische on zuiverheden te verwijderen.
Oe waterlaag wordt met kaliumcarbonaat alkalisch gemaakt 5 en driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan geëxtraheerd. Oe extracten worden bijeengevoegd, gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd, waarna het filtraat wordt in gedampt. Het residu wordt omgezet in het di-hydrobromide-zout, waarbij 6a-diëthylamino-3-methyl-9a-cyclohexanoyloxy- 3-azabicyclo[3.3.1 Inonaan-dihydrobromide wordt verkregen met een opbrengst 10 van 92,5%. Het produkt kristalliseert uit ethanol en smelt bij 242,- 244 °C onder ontleding.
Voorbeeld XXX
Van een ongeveer 80 : 20-mengsel van βα-dimethylamino- 3-ethyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9-on en 68-dimethylamino-3-ethy 1-3-aza-15 bicyclo[3.3.1]nonaan-9-on, verkregen volgens voorbeeld II, wordt 30 g opgelost in 100 ml droge ether. Aan de resulterende oplossing wordt 27 g 70%'s natrium-dihydro-bis {2-methoxyethoxy)-aluminaat bij een temperatuur beneden 15°C in 1 uur druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel wordt behandeld met 70 ml 20%'s natriumhydroxyde-oplossing in water, waar-20 na de fasen worden gescheiden en de waterlaag tweemaal met porties van 50 ml ether wordt geëxtraheerd. De. extracten worden gecombineerd met de afgescheiden organische fase, waarna gedroogd wordt met magnesi unsul-faat en het oplosmiddel door destillatie wordt verwijderd. Het residu, een viskeuze olie, wordt opgelost in 50 ml warme diisopropylether. Bij 25 koeling wordt kristallijn 6a-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo[3,3.1]-nonaan- 9ï-ol verkregen. Smeltpunt na herkristallisatie uit diisopropylether en daaropvolgende sublimatie onder verminderde druk: 88eC.
13
De structuur van het prod üct werd aangegeven door C-NMR
1 * - . en H-NMR, waarvan de laatstgenoemde gegevens als volg: zijn: 30 lH-NMR (CDCLj) : £ N(3)-CH2-CH3, t, 0,98 ppm; C(9)-H, t, 3,83 ppm; ((6)-
NiCHj)^/ Sf 2,22 ppm; CI|2, CH, m, 1,5 - 3,3 ppm.
Voorbeeld XXXI
Van een isomerenmengsel van dimethylamino-3-ethyl-3-aza-bicyclo[3.3.1]nonaan-9-ol, d.w.z. een volgens voorbeeld XXX uit de moeder-35 loog (moederlogen) van de (her)kristallisatie uit diisopropylether verkregen mengsel van 6a,9a-, 6a, SS- en 68,9a-olen wordt 15 g opgelost in 8403634 4.
26 i 100 ml chloroform. Aan deze oplossing wordt bij een temperatuur beneden 15eC in 10 minuten 9,93 g benzoylchloride toegevoegd. Men laat het reac-tiemengsel 12 uur bij omgevingstemperatuur staan, waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het residu wordt opgelost in 100 ml water, aange-5 zuurdmet geconcentreerd zoutzuir tot pH 3, waarna driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan wordt geëxtraheerd om de niet basische onzuiverheden te verwijderen.
De pH van de waterlaag wordt met kaliumcarbonaat op 8 ingesteld, waarna driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan wordt geld extraheerd. De extracten worden bijeengevoegd, gedroogd met magnesiumsul-aat en gefiltreerd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Het residu,, een viskeuze olie, bevat twee ester-isomeren. Aan het residu wordt chloorwa-terstofzuur toegevoegd, waarna het precipitaat driemaal uit methanol wordt herkristalliseerd, waarbij 6 3-dimethylamino-3-ethyl-9a-benzoyloxy-15 3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride wordt verkregen. Smeltpunt: 276 - 278°C (ontleding).
Voorbeeld XXXII
Aan een mengsel van 2,3 g 6a-dimethylamino-3-ethyl-3- azabicyclo[3.3.1]nonaan-9ct-ol en 3,3 g fenylazijnzuur-ethylester .wordt 20 0,1 g metallisch natrium in kleine porties toegevoegd. Het reactiemeng- sel wordt 4 uur onder een druk van 1,7 kPa op 90 - 100eC gehouden. Daarna wordt de verminderde druk opgeheven en wordt 50 ml 10%'s zoutz uir toegevoegd. De overmaat fenylazijnzuur-ethylester wordt tweemaal met porties van 50 ml ether geëxtraheerd. De waterlaag wordt met kaliuncarbonaat alka-25 lisch gemaakt, waarna de esterbase zich afscheidt en driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan wordt geëxtraheerd. De extracten worden bijeengevoegd, gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Aan het residu wordt waterstofbromide toegevoegd, waarbij 6a-dimethylamino-3-ethyl-9a-feny1-acetyloxy-3-azabicyclo[3.3.1] — 30 nonaan-dihydrobromide met een opbrengst van 84,6% wordt verkregen. Smeltpunt na herkristallisatie uit methanol: 225 - 227°C onder ontleding.
Voorbeeld XXXIII
Van een volgens voorbeeld V bereid mengsel, dat ongeveer in de verhouding 80 : 20 6a-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]-35 nonaan-9-on en 6&-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo(3.3.1]nonaan-9-on bevatte, wordt 32 g op de in voorbeeld XXX beschreven wijze gereduceerd 8403634 * '!> 27 met 24,8 g 70%*s natriua-dihydro-bis(2-methoxyethoxy)-aluminaat. Het * resulterende produkt wordt door vacuum-destillatie gezuiverd, waarbij 29,5 g (92,2%) van een kleurloze olie wordt verkregen, bestaande uit het mengsel van 6a-dimethylamino-3 -butyl-3 -azabi-cyclo [ 3.3.1] nonaan- 9a-ol, 5 6a-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9B-ol en 6S-dimethyl-amino-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol. Kookpunt: 120 - 126°C/ 13 Pa.
Voorbeeld XXXIV
aan 18,5 g van het volgens voorbeeld XXXIII verkregen 10 isomerenmengsel wordt 100 ml chloroform en onder koeling met water 10,82 g benzoylchloride toegevoegd. Men laat het reactiemengsel 12 uur bij omgevingstemperatuur staan, waarna het onder verminderde druk wordt ingedampt. Het residu wordt in water opgelost, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot pH 3 en driemaal met porties van 50 ml ether geëxtraheerd 15 om de niet-basische onzuiverheden te verwijderen.
De pH van de waterlaag wordt met kaliumcarbonaat ingesteld op 8, waarna driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan wordt geëxtraheerd. Het bijeengevoegde extract bevat de estercomponenten.
Met een extra hoeveelheid kaliumcarbonaat wordt de pH 20 van de waterlaag op 10 ingesteld, waarna deze driemaal met porties van 50 ml dichloormethaan wordt geëxtraheerd. Het bijeengevoegde extract wordt gedroogd met magnesiumsulfaat, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt verwijderd. Het residu is een viskeuze olie, die bij staan kristalliseert, waarbij 6a-dimethylaminö-3-butyl-3-azabicyclo[3.3.IJ-25 nonaan-9a-ol wordt verkregen. Na herkristallisatie uit dilsopropylether en daaropvolgende sublimatie onder verminderde druk smelt het produkt bij 72 - 73°C.
13
De structuur werd aangegeven met behulp van C-NMR- en ^H-NMR-spectra, waarvan de *H-NMR-gegevens als volgt zijn? 30 ^H-NMR (CDCLj) : % N(3)-((^) 3-CH3, S, 0,85 ppm; C(6)-N(CH3)2, s, 2,22 ppm; C(9)-H, t, 3,82 ppm; CH2, CS, m, 1,0-3,3 ppm.
Voorbeeld XXXV
Het volgens voorbeeld XXXIV verkregen bijeengevoegde extract met een pH van 8 wordt met magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het 35 oplosmiddel onder verminderde druk wordt afgedestilleerd. Aan het residu, dat twee ester-isomeren bevat, wordt chlconraterstofzuur toegevoegd en het precipitaat wordt tweemaal uit methanol herkristalliseerd, waarbij 84 ö w 28 6β-dimethylamino-3 -butyl-9a-benzoyloxy-3 -azabicyclo[ 3.3.1]nonaan-dihy-drochloride wordt verkregen. Smeltpunt: 273 - 275°C (ontleding).
Voorbeeld XXXVI
In 30 ml droge pyridine wordt 2,8 g 6a-dimethylamino-3-5 butyl-3-azabicyclo[3 ,3.1]nonaan-9a-ol opgelost. Aan deze oplossing wordt in 5 minuten bij een temperatuur beneden 15°C 3,22 g difenylacetylchloride toegevoegd. Men laat het reactiemengsel 2 uur bij omgevingstemperatuur staan, waarna het op de in voorbeeld XXIX beschreven wijze wordt opge-... werkt. Het produkt wordt als dihydrobromide-zout geïsoleerd. Na herkristal-10 lisatie uit ethanol wordt 6a-dimethylamino-3-butyl-9a-difenylacetyloxy-3 -azabicyclo [3.3.1] nonaan-dihydrobromide-monohydraat verkregen, dat bij 160°C sintert en bij 165 - 175°C smelt onder opbruisen. Opbrengst 86,7%.
Voorbeeld XXXVII
Op de in voorbeeld X beschreven wijze wordt 19,8 g 6 a-15 dimethylamino-3-methy1-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9x-ol in reactie gebracht met benzylchloride, waarbij 6a-dimethylamino-3 -methyl- 9a-benzyl- oxy-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan wordt verkregen. Het wordt door destilla- 25 tie onder verminderde druk gezuiverd; kaokpunt:. 164 - 166°C/2Q Pa; nQ = 1,5332; opbrengst: 34,5%. Het hygroscopische dihydrobromide-zout daarvan 20 smelt na herkristallisatie uit ethanol bij 155 - 161°C.
Voorbeeld XXXVIII
Aan een oplossing van 5,5 g 6a-dimethylamino-3-methyl- 3-azabicyclo[3.3.1 ]nonaan-'9a-ol in 30 ml ethanol wordt een oplossing van 20,8 g (+)-dibenzoyl-D-wijnsteenzuur-monohydraat in 30 ml ethanol toe- 25 gevoegd. Het diastereomere zout kristalliseert prompt en wordt na 12 uur staan gefiltreerd en gedroogd, waarna het tweemaal uit meShanol wordt herkristalliseerd, waarbij verkregen wordt (-)-6a-dimethylamino- 3-methyl-3-azabicyclo[ 3.3.1] nonaan- 9a-ol-di-(+) -dibenzoyl-D-tartraat- 25 monohydraat wordt verkregen met een opbrengst van 56,5%. [ α ] ^ _,g = +83° 30 (c = 1, methanol); smeltpunt: 147 - 150°C.
üit het diastereomere zout wordt de respectieve base met kaliumcarbonaat in vrijheid gesteld, waarbij verkregen wordt (-)- 6a-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3 ,l]nonaan-9a-ol·, dat uit n- 25 heptaan kristalliseert. Smeltpunt: 86 - 87°C; [a]__Q = -19° (c = 2,
D /O
35 ethanol).
8403534 29
Voorbeeld XXXIX
In 50 ml droge pyridine wordt 5, S g (-)-6a-dimethyIamino- 3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9i-ol opgelost. Aan deze oplossing wordt in 10 minuten bij een temperatutr beneden 1S°C 9,23 g 3,4,5-trime-5 thoxybenzoylchloride toegevoegd. Men laat het reactiemengsel 1 uur bij omgevingstemperatuur staan, waarna het op de in voorbeeld XXIX beschreven wijze wordt opgewerkt. Het resulterende (+)-6a-dimethylamino- 3-methyl-9a-(31,4‘,5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo[3,3,l]nonaan 23 kristalliseert uit ethanol, smelt bij 147 - 150°C. [aj^yg = +23° (c = 3, 10 dichloormethaan). Opbrengst = 65,4%. Het met chloorwaterstofzuur verkregen zout kristalliseert als hemihydraat, waarbij uit een mengsel van ethanol en diïsopropylether het (+)-6a-dimethylamino-3-methyl-9a(3',4',5*- trimethoxybenzoy loxy)-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-dihydrochloride.1/2 1,0 23 * wordt verkregen, en smelt bij 170 - 180°C onder bruisen. [a]5yg = + 9,0° 15 (c * 3, water).
Voorbeeld XL
Aan 24 g βα-dimethylamino-3-methyI-3-azabicyclo[3.3.1]- nonaan, opgelost in 150 ml ethanol, wordt een oplossing van (-)-dibenzo- yl-L-wijnsteenzuur-monohydraatcin 300 ml ethanol toegevoegd. Het diaste- 20 reomere zout begint prompt te kristalliseren, waarna men het 12 uur laat staan en daarna affiltreert en droogt. Het resulterende (+)-6a- dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol-di-(-)-dibenzoyl- L-tartraat-monohydraat smelt na twee herkristalliseringen uit methanol 23 bij 147 - 149eC. Opbrengst = 60,2%. * “91° (c - 1, methanol).
25 Uit het diastereomere zout wordt de respectieve base met kaliumcarbonaat in vrijheid gesteld. Het resulterende (+) -6a-dime- thylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonaan-9a-ol kristalliseert uit 23 n-hexaan, smelt bij 78 - 80°C. [aj^yg = +20° (c = 2, dichloormethaan).
Voorbeeld XLI
30 Aan een oplossing van 4, 96 g (+) -7a-dimethylamino—3- methyl-3-azabicyclo[3.3.l]nonaan-&-ol in 50 ml droge pyridine wordt bij een temperatuur beneden 15°C in 10 minuten 6,92 g 3,4,5-trimethoxybenzoyl-chloride toegevoegd. Men laat het reactiemengsel bij omgevingstemperatuur staan, waarna het op de in voorbeeld XXIX beschreven wijze wordt opge-35 werkt. Het resulterende (-)-6α-dimethylamino-3-methy 1-9a-(3^4,51 -tri- methoxybenzoyloxy)-3-azabicyclo(3.3.1Jnonaan kristalliseert uit ethanol, ... λ * n 7 -
!·»! “f J v' V< V T
30 4r < smelt bij 146 - 14?°C C33gyg = “22° (c =3, dichloormethaan). Opbrengst - 68,8%. Het met chloorwaterstofzu ur verkregen zout, het (-)-6a-dimethyl- amino-3-methyl-9a-(3 ' ,4',5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo[3.3.1]- nonaan-dihydrochloride-hemihydraat (1/2 H^O) kristalliseert uit een meng- 5 sel van ethanol en dilsopropylether en smelt bij 160 - 175°C onder brui-23 sen. Ca]__ = -8,7 (c = 3, water), b/o 1403634

Claims (13)

1. Een werkwijze voor de bereiding van een nieuw azabicyclo- [3.3.1]nonaan met de algemene formule 1, waarin 12 3 R , R en R C^_^-alkylgroepen zijn, die onderling gelijk of verschil-5 lend zijn, of waarbij één van deze symbolen een benzylgroep is, terwijl de andere C..-alkylgroepen zijn, en 4 1-4 R een hydroxylgroep is, of een veretherde hydroxylgroep met de formule -OR^, of g een veresterde hydroxylgroep met de formule -OOCR voorstelt, waar-10 bij de veretherende groep een fenyl- of benzylgroep is, die eventueel elk een trihalogeenme-thyl-substituent of een of meer halogeen- of C^^-alkylsubstituenten kunnen hebben, of een difenyl- of benzhydrylgroep voorstelt, en de vereste-rende groep g 15. een Cj_g-alkyl- of een Cg_g-cycloalkylgroep is of een fedyl- of benzylgroep voorstelt, die eventueel elk een halogeensubstittent of één of meer C^-alkyl-, C^_4~alkoxy-, nitro- of fenyl-substituanten kunnen hebben, of een eventueel gehalogeneerde of gehydrageheerde naf- tylgroep voorstelt of een cinnamylgroep is, die eventueel gesubsti- 20 tueerd is door een halogeenatoom of C ^ -aIkoxy groepen., of een benz- hydryl- of 1,1-difenyl-hydroxymethylgroep is, of een heterocyclische substituent voorstelt, die gekozen is uit een thenylgroep, een 9- xanthenylgroep en een 3-indolyl-(C^_g-alkyl)groep; alsmede de stereoisomeren en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou- 25 ten daarvan, met het kenmerk, dat a.) een tetrahydropyridine-derivaat met de algemene for-l1 2 3 mule 5, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen bezitten, met acroleine in reactie wordt gebracht, waarbij een mengsel wordt verkregen van de 5a- en 5s-isomeren van het nieuwe azabicyclononaan-9-on-deri- 12 3 30 vaat met de algemene formule 4, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen hebben, en het resulterende mengsel eventueel wordt gescheiden in de afzonderlijke isomeren en/of aan reductie wordt onderworpen, waarbij de isomere alcoholen met de algemene formule 1 worden verkregen, 4 12 3 waarin R een hydroxylgroep is en R , R en R de boven omschreven bete- 8403634 kenissen bezitten, en de resulterende alcohol (en),. eventueel na schei- * ding in de afzonderlijke isomeren, wordt/worden geïsoleerd of desgewenst in reactie gebracht met een veretheringsmiddel met de algemene formule 3, 5 waarin R de boven omschreven betekenis heeft en X een halogeenatoom 5 voorstelt, waarbij een verbinding met de algemene formule 1 wordt ver- 4 5 kregen, waarin R een veretherde hydroxylgroep met de formule -OR voor- 12 3 stelt en R , R en R de boven omschreven betekenissen bezitten, of de alcohol(en) met de algemene formule 1 in reactie wordt/worden gebracht met een carbonzuur met de algemene formuLe 2, of een reactief derivaat 6 10 daarvan, waarmee geacyleerd kan worden, in welke formule 2 R de boven vermelde betekenis heeft, waarbij een verbinding met de algemene formule 12 3 * 1 wordt verkregen, waarin R , R en R de boven vermelde betekenissen 4 6 hebben, en R een veresterde hydroxylgroep met de formule -00CR voorstelt, en 15 elk van de verbindingen met de algemene formule 1 even tueel wordt gescheiden in de afzonderlijke isomeren en desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout, of a_) een nieiw azabicyclononaan-9-on-derivaat met de alge-^ 12 3 mene formule 4, waarin R , R en R de boven omschreven betekenissen 20 hebben, of een isomeer daarvan, aan reductie wordt onderworpen, waarbij 4 de isomere alcohol (en) met de algemene formule 1, waarin R een hydroxy1- 12 3 groep is en R , R en R de boven omschreven betekenissen bezitten, wordt/worden verkregen, en de resulterende alcohol(en), eventueel na scheiding in de afzonderlijke isomeren, wordt/worden geïsoleerd, of des-25 gewenst in reactie gebracht met een veretheringsmiddel met de algemene formule 3, waarin R^ de boven vermelde betekenis heeft en X een halogeen voorstelt, waarbij een verbinding met de algemene formule 1 wordt verkre- 4 5 gen, waarin R een veretherde hydroxylgroep met de formule -OR is en 12 3 R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, of met een carbonzuur 30 met de formuLe 2 of een reactief derivaat daarvan, waarmee geacyleerd 6 · kan worden, in welke formule 2 R de boven vermelde betekenis bezit, waarbij een verbinding wordt verkregen met de algemene formule 1, waarin 4 6 12 3 R een veresterde hydroxylgroep is met de formule -OOCR en R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, en elk van de verbindingen met de 35 algemene formule 1 eventueel wordt gescheiden in de afzonderlijke isomeren, en desgewenst in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 8403634 wordt omgezet, of a,> een nieuwe alcohol met de algemene formule 1, waar- 12 3' 4 in R , R en R de hoven omschreven betekenissen bezitten en R een hydroxylgroep voorstelt, in reactie wordt gebracht met een veretherings- 5 middel met de algemene formule 3, waarin R^ de boven vermelde betekenis heeft en X een halogeen voorstelt, waarbij een verbinding met de alge- 4 mene formule 1 wordt verkregen, waarin R een veretherde hydroxylgroep 5 12 3 met de formule -OR is en R , R... en R de boven omschreven betekenissen bezitten, of met een carbonzuxr met de algemene formule 2 of een reactief 6 10 derivaat daarvan, waarmee geacyleerd kan worden, in welke formule 2 R de boven omschreven betekenis heeft, waarbij een verbinding wordt ver- 12 3 kregen met de al gemene formule 1, waarin R , R en R de boven omschreven 4 betekenissen bezitten en R een veresterde hydroxylgroep met de formule 6 -OOCR voorstelt, en elk van de verbindingen, met de algemene formule 1 15 eventueel wordt gescheiden in de afzonderlijke isomeren, en desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, methode a^) of a^), met het kenmerk, dat-de reductie wordt uitgevoerd met behulp van een complex metaalhydride, een metaalalcoholaat of door katalytische hydrogenering.
3. Een werkwijze volgens conclusie 1 of 2, methode a^) of a_), met het kenmerk, dat de isomere alcoholen met de algemene formule - 1 2 3 1, waarin R , R en R de in conclusie 1 omschreven betekenissen bezitten •4 en R een hydroxylgroep voorstelt, in de afzonderlijke isomeren worden gescheiden onder toepassing van het selectieve ester-vormende vermogen 25 daarvan.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, methode a^), a^) en a^), met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 3, waarin X een fluoratoom voorstelt en R^· de in conclusie 1 omschreven betekenis heeft, als reactiecomponent wordt toegepast.
5. Werkwijze volgens conclusie 1 of 4, methode a^), a^) of a_), met het kenmerk, dat voorafgaande aan de verethering de alcoholische J 4 hydroxylgroep R op de plaats 9 van de verbindingen met de algemene formule 1 wordt omgezet in het respectieve 9-a Ikalimetaal-alcoholaat.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, 4 of 5, methode a^), a^) 35 of a^}, met het kenmerk, dat als reactief derivaat van het carbonzuur met de algemene formule 2 een halogenide of een ^-alifatische ester wordt 8403634 i- * »> c *? toegepast.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, methode a^), a^) of a^), of volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het halogenide van het car-bonzuur met de algemene formule 2 wordt toegepast bij aanwezigheid van 5 een zuurbindingsmiddel, terwij 1 de C^_g-alifatische ester van genoemd carbonzuur wordt toegepast bij aanwezigheid van een katalysator, die trans-verestering bevordert.
8. Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met in de eerste plaats anti-aritmische en locale anesthetische werking, 10 met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1, waarin 12 3 4 R , R , R en R de in conclusie 1 omschreven betekenissen bezitten, of een stereoisomeer of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan volgens op zichzelf bekende wijze in-een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm wordt gebracht.
9. Een azabicyclo[3.3. Unonaan-derivaat met de algemene formule 1, waarin 12 3' R , R en R C^_^-alkylgroepen voorstellen, die onderling gelijk of verschillend zijn, of waarin één van deze symbolen een benzylgroep 20 voorstelt en de andere C, .-alkylgroepen zijn, en · 4 1-4 R een hydroxyIgroep is, of 5 een veretherde hydroxyIgroep met de formule -OR voorstelt, of een veresterde hydroxyIgroep met de formule -OCCR^ voorstelt, waarin de veretherende groep
25 R^ een fenyl- of benzylgroep voorstelt, die eventueel elk een trihalo- geenmethyl-substituent of één of meer halogeen- of C^_^-alky.lsubstituen-ten kunnen hebben, of een difenyl- of benzhydrylgroep is, en de veresterende groep g R een. -alkyl of een g-cycloalkyIgroep is, of een fenyl- of benzyl- 30 groep voorstelt, die eventueel elk een halogeensubstituent of één of meer C^-allyl-, C^-alkoxy-, nitro- of fenyl-substituenten kunnen hebben, of een eventueel gehalogeneerde of gehvdrogeneerde naftylgroep voorstelt of een cinnamylgroep is, die eventueel door een halogeenatoom of ^-alkoxygroepen is gesubstitueerd, of een 35 benzhydryl- of 1,1-difenyl-hydroxymethyIgroep is, of een heterocycli sche substituent voorstelt, gekozen uit een thenyIgroep, een 9-xan- 8403634 t * !► thenylgroep en een 3-indolyl-{C groep; alsmede de stereoisomeren en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou-ten daarvan.
10. Een azabicycloC 3.3.1 ]nonaan-9-on-derivaat met de for- 12 3 5 mule 4, waarin R , R en R C^^-alkylgroepen voorstellen, die onderling gelijk of verschillend zijn, of waarin één van deze symbolen een benzyl-groep voorstelt en de andere symbolen C^_4-alkylgroepen zijn; alsmede de stereoisomeren en zuuradditiezouten daarvan.
11. Gevormd geneesmiddel met in de eerste plaats anti-arit-10 mische en locale anesthetische werking, verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 8 of het azabicycloC3.3.1Jnonaan-derivaat volgens conclusie 9.
12. Werkwijze voor het bereiden van azabicycloC3.3.1Jnonanen of derivaten daarvan, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 15 1, als omschreven in conclusie 1, worden bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende methode.
13. Werkwijze voor het bereiden van-azabicycloC3.3.1 ]nonaan-derivaten, met het kenmerk, dat verbindingen met de formule 4 als omschreven in conclusie 1 worden bereid volgens een voor analoge verbindingen 20 bekende methode. 8403634
NL8403634A 1983-11-30 1984-11-29 Nieuwe azabicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. NL8403634A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU409683 1983-11-30
HU834096A HU190511B (en) 1983-11-30 1983-11-30 Process for preparing new azabicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8403634A true NL8403634A (nl) 1985-06-17

Family

ID=10966876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403634A NL8403634A (nl) 1983-11-30 1984-11-29 Nieuwe azabicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4769373A (nl)
JP (1) JPS60185766A (nl)
AR (1) AR241492A1 (nl)
AT (1) AT388730B (nl)
AU (1) AU570285B2 (nl)
BE (1) BE901174A (nl)
CA (1) CA1280751C (nl)
CH (1) CH663615A5 (nl)
CS (1) CS273602B2 (nl)
DD (1) DD231073A1 (nl)
DE (1) DE3442365A1 (nl)
DK (1) DK568584A (nl)
EG (1) EG16845A (nl)
ES (2) ES8604579A1 (nl)
FI (1) FI80445C (nl)
FR (1) FR2555580B1 (nl)
GB (1) GB2150558B (nl)
GR (1) GR81084B (nl)
HU (1) HU190511B (nl)
IL (1) IL73421A (nl)
IT (1) IT1178638B (nl)
MX (1) MX157611A (nl)
NL (1) NL8403634A (nl)
NO (1) NO165292C (nl)
PH (1) PH19659A (nl)
PL (2) PL144546B1 (nl)
PT (1) PT79568B (nl)
SE (1) SE460418B (nl)
SU (1) SU1395141A3 (nl)
YU (1) YU45681B (nl)
ZA (1) ZA848721B (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CN111187210B (zh) * 2020-01-08 2022-05-03 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN113149905B (zh) * 2021-02-24 2022-04-29 成都中医药大学 一种抗心律失常的化合物及其制药用途
CN113149906B (zh) * 2021-02-24 2022-05-17 成都中医药大学 一种抗心律失常药物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195746A (en) * 1967-06-07 1970-06-24 Yoshitomi Pharmaceutical 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives
US3740408A (en) * 1967-09-11 1973-06-19 Upjohn Co Oxygenated 3-aza bicyclo(3,3,1)nonanes
GB1393253A (en) * 1971-09-10 1975-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes

Also Published As

Publication number Publication date
MX157611A (es) 1988-12-05
GB2150558A (en) 1985-07-03
PL250635A1 (en) 1985-11-05
AU3602984A (en) 1985-06-06
CS273602B2 (en) 1991-03-12
DE3442365A1 (de) 1985-06-05
FI80445C (fi) 1990-06-11
FI80445B (fi) 1990-02-28
PL142604B1 (en) 1987-11-30
SE460418B (sv) 1989-10-09
PL254457A1 (en) 1987-03-23
IT1178638B (it) 1987-09-09
NO844750L (no) 1985-05-31
GB2150558B (en) 1987-10-14
JPS60185766A (ja) 1985-09-21
FI844480A0 (fi) 1984-11-15
ES8604579A1 (es) 1986-02-01
EG16845A (en) 1990-12-30
AT388730B (de) 1989-08-25
CS920184A2 (en) 1990-08-14
CH663615A5 (de) 1987-12-31
PT79568B (en) 1986-09-11
PT79568A (en) 1984-12-01
YU200684A (en) 1987-10-31
AU570285B2 (en) 1988-03-10
NO165292B (no) 1990-10-15
CA1280751C (en) 1991-02-26
DK568584D0 (da) 1984-11-29
FR2555580A1 (fr) 1985-05-31
DK568584A (da) 1985-05-31
SU1395141A3 (ru) 1988-05-07
DD231073A1 (de) 1985-12-18
SE8406046D0 (sv) 1984-11-29
BE901174A (fr) 1985-05-30
ATA352184A (de) 1989-01-15
ES538069A0 (es) 1986-02-01
ES8606338A1 (es) 1986-04-01
ES548112A0 (es) 1986-04-01
ZA848721B (en) 1985-06-26
FI844480L (fi) 1985-05-31
IL73421A (en) 1987-12-31
YU45681B (sh) 1992-07-20
HUT35647A (en) 1985-07-29
US4769373A (en) 1988-09-06
GB8428143D0 (en) 1984-12-12
PH19659A (en) 1986-06-09
SE8406046L (sv) 1985-05-31
HU190511B (en) 1986-09-29
FR2555580B1 (fr) 1988-10-28
NO165292C (no) 1991-01-23
PL144546B1 (en) 1988-06-30
IT8423805A0 (it) 1984-11-29
GR81084B (en) 1985-03-29
AR241492A1 (es) 1992-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001256509B2 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
US20020119973A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
EP2546256A2 (en) Process for the synthesis of intermediates compounds useful for the preparation of E1 activity activating enzyme inhibitors
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
WO2000020390A1 (en) Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
NL8403634A (nl) Nieuwe azabicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
EP2183219A2 (en) N-piperidin-4-ylmethyl-amide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
JPH0352465B2 (nl)
Diamond et al. Synthesis and properties of the analgesic DL-α-1, 3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxyazacycloheptane (Proheptazine)
CA1328106C (en) Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment
US4617305A (en) 4-alkylindolonaphthyridines and their therapeutical application
JP3047112B2 (ja) 置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物
CH644364A5 (de) 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate.
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
AU645685B2 (en) New 1-amidooctahydropyrido(2,1-c)(1,4)oxazine compounds, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
SU1095878A3 (ru) Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм
RO115800B1 (ro) Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine
Lin et al. The synthesis of 4‐methyl‐2‐pyrrolidones and 3‐methyl‐1‐pyrrolidines and their mass spectral study
CS273650B2 (en) Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane
Nakatani et al. Synthesis of optically active bis (1-mesitylethyl) ethers.
Beitchman et al. New route to isogranatanine derivatives
IL44765A (en) 3-substituted 6,7-diaza-(3,2,2)-bicyclononane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed