SU1095878A3 - Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных 1-

Description

отличающийс  тем, что циклогексанон Jt

riOгде R. и Аг имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию с пиперидином формулы Itl

где А и R имеют указанные значени .

при перемешивании в инертном растворителе при 30-100 С в атмосфере водорода и в присутствии катализатора палладии на угле, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм.

1

ИзобреГение относитс  к способу получени  новых производных 1-(4-арилциклогексил )пиперидина общей формулы

водород или низший алкил;

е R R водород,циане- окси-, карбоксигруппа , низший алкилкарбонил , бензоил, низший алкил оксикарбонил, феноксикарбонил , низший алкилокси; Аг- фенил,4-фторфенш1,3-метилфенил ,3-или Д-метоксифенш1,1,3

-бензодиоксолил-5, 1-или 2-нафталил,

А - двухвалентный радикал формулы О

I

ли формулы

VK-R О Г

где Аг - 4-фторфенил,фенил}

R - водород, низший алкил,фенил , (низший алкил),циано

(низший алкил),амино(низший алкил-окси-низший-алкил ,низший алкилкарбонил, ; бензоил или радикал формулы :

- (Q)p - С(Х) - (Y) - R3 ,

3 которой, когда X Y - кислород и р О, тЪ R - низший алкил, m О или 1 и п 1-4,

когда X У - кислород и. р 1, то R3 - низший алкил, m О или 1, п 1-4 и ( NR, где R - водород,низший алкил;

когда X - кислород или сера и р О, то Y NH, m 1, п О, R - низший алкил или фенил;

или его фармацевтически пригодных солей или его стереоизомерных форм, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. . Известен способ получени  замещенных аминов путем каталити 1еского восстановительного аминировани  кетонов. Реакцию провод т в инертном растворителе , например спирте, при повышенной температуре в атмосфере водорода , использу  такие катализаторы как скелетный никель, платина или палладий на угле l .

Цель изобретени  - разработка на основе Известного метода, способа получени  новых соединений, обладающих психотропными и противорвотными свойствами. Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  производных 1-(4-арилциклогексил)пипери дина приведенной формулы (Г) или их фармацевтически пригодных солей, или их стереоизомерных форм, заключающемус  в том, что циклогексанон формуliOгде R и АгV имеют указанные значаподвергают взаимодействию с пиперидином формулы К ( Ш) где А и R имеют указанные вьппе значени  при перемешивании в инертном раство рителе при 30-100 С в атмосфере водорода и в присутствии катализатора паллади  на угле, и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм. Пригодными дл  данной цели растворител ми  вл ютс , например, вода низшие алканолы, такие как метанол, 2-пропанол и так далее, простые цик лические зфиры, такие как 1,4-диоксан и другие, гапогенированные угле водороды, такие как трихлорметан и другие, N N,-димeтилфopмaмид, диметилсульфоксид и другие, либо смесь двзгх или более указанных растворите лей. Дл  того, чтобы не допустить нежелательное дальнейшее гидрирование некоторых функциональных групп химических реагентов и продуктов реакции, желательно вводить в реакционную смесь каталитический  д, например тиофен. Соединени  формулы (1) могут быт превращены в фармацевтически активные кислые аддитивные соли путем обработки их соответствзпощей кислотой , например неорганической кислотой , такой как галоидоводородна  кислота, например сол ной кислотой, бромистоводородной кислотой, как серна  кислота, фосфорна  кисло та, или органической кислотой, таких как уксусна  кислота, пропионова  кислота, 2-оксиуксусна  кислота, 2-оксипропионова  кислота, 2-оксопро пионова  кислота, пропандикислота, бутандикислота, (Е)-2-бутандикислота , (Е-)-2-бутандикислота, 2-оксибутандикислота , 2,3-диоксибутандикислота , 2-окси-1,2,3-пропантрикарбонова  кислота, бензойна  кислота 3-феиил-2-пропенова  кислота, об,-оксибензолуксусна  кислота, метансульфокислота , этансульфокислота, бензолсульфо- , кислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминова  кислота, 2-оксибензойна  кислота, 4-амино-2-оксибензойна  кислота и другие -кислоты . В зависимости от типа замещени  в кольце циклогексила соединени  формулы (I) могут иметь две геометрически изомерные формы, форму цис-изомера и форму транс-изомера. Частые геометрические изомерныеформы соединений формулы (1) могут быть получены в соответствии с хоро ,шо известными процессами отделени  геометрических изомеров друг от друга с помощью физических методов, например хроматографии с противоточным распределением, хроматографии с использованием разделительной колонки и так далее. Чистые -стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии протекани  стереоспецифических реакций. Исходные соединени   вл ютс  известными продуктами или могут быть получены известными методами. Соединени  формулы (I), их фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли и их геометрически активные изомерные формы обладают сильными психотропньи i и противорвотным действи ми . Психотропное и противорвотное действие данных соединений доказано экспериментальными данными, полученными при испытани х на крысах с введением в организм одновременно эпоморфина , триптамина и норэпинефрина (норадреналина) и при испытании на собаках с введением апоморфина. Аналогом по структуре соединений формулы (1)  вл ютс  1-(4,4-дифенш1циклогексил ) пиперидины,.обладающие анальгезирующей и противовоспалительной активностью, а также расшир ющим коронарные сосуды, понижающим давление и психотронным действием РЗ Однако противорвотное действие известных соединений не известно. Аналогом по применению  вл етс  аминази обладакиций как. нейролептическим, так и противорвотньгм действием З. Указанные соединени  формулы (t) могут примен тьс  в виде порошков, таблеток ив других лекарственных формах. П р и м е р 1. Соединени  форму лы (I) ... К части раствора, содержащего 2 вес. ч тиофена в 40 част х этанола , добавл ли 2,2 части 1-(4-фторфенил )-4-оксоциклогексанкарбонитрила , Z-7-части 1-(4-фторфенил)-3-метил-t ,3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она и 90 ч 2-метоксиэтинола. Смесь подвергали гидрированию при нормаль ном давлении и при 50 С с использо ванием 2 частей катализатора палла ди  на угле (10%). После расходовани  рассчитанного колйчества водоро да катализатор отфильтровьгеали и

фильтрат выпаривали. Остаток после вьшаривани  очищали на хроматографической колонке, наполненной силикагелем , с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом в соотношении 98:2 ( по объем Из первой фракции (А-изомер) элюент вьтаривали, остаток перекристаллизо . вывали из смеси 2,2-оксй-бис-пропана . с метанолом, в результате чего получали 0,5 части (11%) (А)-1-(4-фторфенил )-4-(1 -(4-фторфенил)-3-метил-4-оксо-1 ,3,в-триазаспиро(4,5 -децил-8-)-циклогёксанкарбонитрила. т.пл. 187,1 С. Из второй фракции (В-изомер) выпаривали , элюент. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2-окси-биспропана и метанола, в результате чего получали 1,5 части (33%) (В)-1-(4-фторфенил ) -4-(1-)4-фторфенил/-3-метил-4-оксо-1 ,3,8-триазаспиро(4,0)-децил-8 ) циклогёксанкарбонитрила, т. Ш1. 158,5 °С. Осуществл   процесс аналогичным образом, получали также монохлоргид рйт(А)-8(4-ацетил-4-)4-фторфенш1(ци логексил-)-1-(4-фторфенил)1,3,8-три азаспиро (4, 5) -декан-4-она, т.пл. 258,9°С, монохлоргидрат(В)-8-(4-ацетил-4- )4-фторфенил(циклогексил-1- (4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро( 5)-декан-4-она, т. пл. 286,б С и другие соединени , указанные в табл. 1 и 2.

оксибис-пропана с метанолом, в результате чего получали 4,5 части (49%) (В)-1-(4-фторфенил)-4-(1-)4-фторфе НИЛ(4-оксо-3-фе нилметил)-1 ,3,8-триазаспиро(4,5)-децил-8)цикПример 2. К1 части раствора , содержащего 2 вес.ч тиофена в 40 част х этанола, добав л ли 4,34 части 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила , 6,3 части монохлоргидрата 1-(4-фторфенил)-3-(фенилметил)l-t ,3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она,. 5 частей ацетата кали  и 100 частей 2-метоксиэтанола. Всю смесь гидрировали при нормальном давлении и при 50 С с использованием двух частей катализатора паллади  на угле (10%). После расходовани  рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат вьтаривали. Остаток раствор ли в воде и раствор подщелачивали гидратом окиси натри . Полученньй продукт экстрагировали трихлорметаном. Экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2-окси-бис-пропана с метанолом . Продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси 2,2погексанкарбонитрила , с т.пл.131 С. Осуществл   аналогично процесс восстановительного аминировани  и использу  эквивaJ|eнтныe количества соответствующих исходных материалов, получают продукты, указанные в табл. 3. Пример 3. Биологическа  активность . 1. Испытение на крысах с введением одновременно апоморфина (АРО), триптамина (ТРУ), инорэпинефрина (NOR). Экспериментальные животные, используемые в данном испытании, представл ли собой взрослые мужские особи крыс Wistar (весом 240 + 10 г). После суточного голодани  осуществл ли подкожную инъекцию (1 мл/100 г) водного раствора исследуемого соединени  и помещали этих крыс в отдельные клетки дл  наблюдени . Через тридцать минут осуществл ли внутривенную инъекцию хлоргидрата апоморфина (доза 1,25 мг/кг), и в течение одного часа наблюдали наличие или отсутствие вызванных апоморфином симптомов: возбужденность и стереотипное жевание. Через 1 час осуществл ли внутривенную инъекцию триптамина (ТРУ) дозой АО мг/кг и отмечали вызванные триптамином двусторонние тонические судороги. Через 2 ч. после первоначальной инъекции (врем  120 минут) осуществл ли внутривенную инъекцию норэпинефрина (дозой ,1,25 мг/кг) (NOR) и вы вл ли возможный смертельньй исход по прошествии 60 мин.

2. Испытание на собаках с введением в организм апоморфина (АРО) на собаках.

Соединени ,- перечисленные в табл. 4, 5 и 6, вводили путем подкожной инъекции в организм бельгийских с,обак различными дозами, и по

«

ATI

.HCI

CgH4-4FОСИ

C H -4FHCI

CjH

1,3-бензоди-ОСН оксолил-5

C H -30-CHj .

осн

HCI

Сб«5 ОСН CfeHsпрошествии одного часа в них вводили стандартную дозу (0,31 мг/кг) апоморфина путем подкожной инъекции

В табл. 4, 5 и 6 даютс  значени  ЕДдд дл  р да исследуемых соединений . В данном случае величина ЕДсэто доза исследуемого соединени , котора  защищает 50% животных от вызванной апоморфином рвоты.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать новые соединени  формулы (Г), обладающие по сравнению с аналогом по структуре не только психотропным, но и противрвотным действием.

Таблица 1

300 191,3 264,7 189,7

50 70 30

50,3 / 61 47,9

(d

и s с;

V3

rt

H

Таблица 3

- апоморфин ТРУ - триптамин; ч JJOR - норэпинефрин (норадреналин) .

Таблица

17 Таблица 5

Основание 0,16

В НС1 0,63

В Основание 0,04

В

В - - 0,16

Hjв НС1 5

в Основание -.

в НС HjO jв НС1 10

в Основание tO

в

Cp-NH-C H,

В

0,16

19

20 Т а б л и ц ,а 6

1095878

О и

/

о

Claims (2)

1. Способ получения производных 1-(4-арилциклогексил) пиперидина общей формулы 1 где R - водород или низший алкил;

   R - водород, циано-,окси-,карбоксигруппа, низший алкилкарбонил, бензоил, низший алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, низший алкилокси;

   Аг - фенил,4-фторфенил,3-метипфенил 3- или 4-метоксифенил, 1,З-бензодиоксолил-5; 1- или
2. 2-нафталил, 2-тиенил, 2-пиридил;

   А - двухвалентный радикал формулы

   Аг² (где Аг² - 4-фторфенил, фенил;

   R² - водород, низший алкил,фенил (низший алкил), циано (низший алкил), амино (низший алкил), низший алкил-окси-низший алкил, низший алкил' карбонил, бензоил или радикал формулы

   - С„Н₂ - (Q)_p - С (X) - (Y)_m -R³ где, когда X =Y-кислород и Р - 0, то R³- низший алкил, m = 0 или 1 и П = 1-4;

   когда X = V - кислород и р = 1, то R³ - низший алкил, m = 0 или .1, П = 1-4 и Q = NR⁴, где R⁴ - водород, низший алкил;

   когда X - кислород или сера и р = 0, то Y = NH, Гл = 1, П = 0,

   R³ низший алкил или фенил;

   или их фармацевтически пригодных солей, или их стереоизомерных форм,

   SU п., 1095878 >

   отличающийся тем, что циклогексанон формулы где R¹'. и Аг’ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пиперидином формулы Ш

   К /---<

   ^H~^N\_v^A где А и R имеют указанные значения, при перемешивании в инертном растворителе при 30-100⁰ С в атмосфере^водорода и в присутствии катализатора палладия на угле, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм.