SU1099845A3 - Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров - Google Patents
Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров Download PDFInfo
- Publication number
- SU1099845A3 SU1099845A3 SU823409919A SU3409919A SU1099845A3 SU 1099845 A3 SU1099845 A3 SU 1099845A3 SU 823409919 A SU823409919 A SU 823409919A SU 3409919 A SU3409919 A SU 3409919A SU 1099845 A3 SU1099845 A3 SU 1099845A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- parts
- water
- fluorophenyl
- mixture
- hours
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Способ получени производных 1-
Description
Изобретение относитс к способ получени новых производных 1(4арилциклогексил ) пиперидина общей формулы
О
НС
1
V-N-RI X
.....- «at-K ™
Аг
1
Аг
Af
фенил или 4-фторфеЕ-аилf 2-тиенил, 2-пиридики,7. i 1 - низший ал кил, циане (низший) алкил,бензил. амкно(низший) ешкил или радикал формулы
X Cj,(NH),r.C-CY)
п О или целое число от 1 до З; Р О или Ij
У - атом кислорода или серы атом кислорода или группа
.N(
где R
атом водорода или низший
1 алкил р фенил Tft О или 1; ,
2 атом водорода, или низший алкил, при условии, когда - атом кислорода а каждый из тир обозначает 1, тогда 2 отличен от водорода г или при условии, когда р 1,, то 11 отлично от О,
или их солей с кислотами, ..-ьти их ст реоизомеров, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами.
Указанные соединени могут бнлть использованы в медицине.
Известно взаимодействие алкилгалгенидов или сульфонилоксипроизводны с аминами. Реакцию обычно провод т в среде инертного органического расворител в присутствии акцептора кислоты при нагревании ij ..
Известен способ получени близ ки по структуре производных 1-(4 ,, 4-ди-фенилциклогексил ) пиперидинов, обла- дающих транквилизирующим действием,,. а также производных 4-циано-4 фени,;1 циклогексанаминов, обладагащих спазмолитическим и нейролептическим свойством 2 .
Цель изобретени разработка способа получени новых производных 1- 4-арилциклогексил) -пиперидина, которые обладают противорвогной и психотропной активностью.
Поставленна цель достигаетс способом получени производных 1-(4арилцикгюгексил ) пиперидина приведенНой общей формулы 1 или их солей с кислотами, или их стереоизомеров,. заключающимс в том, что соединение Общей формулы
:мс /
,
Аг
Аг
Где Af имеет указанные значени , подвергают Бза:1модействию с соединением общей, йормулы
Ч, W(О
. т-де R, им;ест указанные значени ,
атом галогена или сульфонил:оксигруппа . например метршсульфонилокс;- - или 4-метилфенилсульфокилоксигруппа ,
среде инертного органического растворитблл ; такого как ароматический у гле водород,, низший алканол, кет он, гфостой эфир, V ,,к -диметилформамид или нитробензол,- при нагревании от 30 до 100 С Б прис ТстЕии основани и цел€;вой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли с :ислотой, или в виде стереоизомеров. Соедкиеник общей фор1У1улы 1 могут быть гфеврашены Б терапевтически активные кислые сшдитивные соли путем обработки их соответствующей кислотой , например неорганической, такой как сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна и др., или органической кислотой, такой как уксусна , пропагюва ,, 2-оксиуксускаЯг 2-оксипропанова , 2-оксопропанова , пропандикарбонова , бутандикарбонова , /Z/- 2- бу такарб онова , /Е / 2-бу тандикарбоноза , 2-оксибутандикарбонова , 2 3-диоксибутандикарбонова , 2-окси1 ,2, 3-пропантр;- карбонова , бензойна .3-фенил 2 -пропенова , oi -оксибензолуксуска , метс1нсульфокислота, этан-сульфокислота , безолсульфокислота, 4-мегкшбензолсульфокислота, циклогексансульфаминова , 2-оксибензойна , 4-ам:ино-2-оксибензойна и другие кислоты.
-юходнтгле соединени общей формуль U -изЕестны или их получагот известными способами.
П р и м е р 1,Приготовление промежуточнг ьх соединений.
75 -:, .;ткл-4 оксо-1-пиперидинкарбО :с1-Шс1т:: и 50 ч. 4-фторбензоламина добазл ют по капл м к 220 ч, уксусной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем в нее добавл ют по капл м раствор 23 ч. цианида катри в 63 ч. воды при комнатной температуре (экзотермическа реакци ) . После завершени процесса добавл ют вч-орую порцию 2 ч. цианида натри , и всю смесь перемешивают в течение ночи. Реакцио нук смесь влиаают в смесь 440 ч. воды, 440 ч. раствора гидроокиси аммони и 525 ч. трихлорметана. Трихлорметановую фазу
отдел ют и водный слой экстрагируют трихлорметаном. Соединенные органические слои промывают водой, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 127,5 ч. этил-4-циано(4фторфеНИЛаминов-1-пиперидинкарбоксилата после выпаривани . 127,5 ч. этил-4-циа но-4-( 4-фторфениламино) -1пиперидинкарбоксилата добавл ют по капл м к 360 ч. концентрированной серной кислоты экзотермическа реак ци , температура повышаетс до 50°С) После завершени добавлени всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в измельченный лед и добавл ют 250 ч. воды. Реакционную смесь подщелачивают раствором гидроокиси натри при 40-50°С, в результате чего происходит осаждение продукта . Продукт отфильтровывают, промыва ют водой и затем он поглощаетс кип щим трихлорметаном. Последний дважды промывают водой, высушивают и выпаривают , в результате чего получают 82,1 ч. сырого 4-карбамоил-4-(4фторфениламино )-1-пиперидикарбоксилата .
2 ч. образца выкристаллизовывают из абсолютного этанола, в результате чего получают 1 ч. этил-4-карбамоиламино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл, 187°С.
К раствору 6,9 ч. параформальдегида в 100 ч. N ,N-диметилформамида добавл ют отдельными порци ми 46,3ч этил-4-карбомоил-4-(фторфениламино) 1-пиперидинкарбоксилата . Всю смесь перемииивают и нагревают с обратным холодильником при кипении в течение 20 ч. Затем отгон ют 50 ч. растворител (т-ра отгонки 142-152°с). Добав л ют вторую порцию 1 ч.параформальдегида в 50 ч. N ,Я-диметилформамида, и перемешивание и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 48 ч. N ,-Диметилформамид
отгон ют до остаточного объема примерно 50 ч, и дистилл т выливают в воду. Воду декантируют, и осадок экстрагируют трихлорметацом. Экстрак промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривани смешивают (с растиранием ) с 2,2-окси-бис-пропаном, в результате чего получают 17,5 ч. этил1- (,4-фторфенил) -4-ОКСО-1, 3, 8-триазаспиро (4,5) -декан-8-карбоксилат, т.пл. 153°С.
Пример 2.К перемешанной и охлажденной (до температуры ниже С) смеси 16 ч, этил-1-(4-фторфенил)-4оксо-1 , 3, 8-триазаспиро (4, 51 -декан-8карбоксилата , 200 ч. диметилсульфоксида и 20U ч. бензола добавл ют 3,Ь ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри . После перемешивани в течение одного часа при температуре ниже 5°С добавл ют по капл м 10 ч. иодометана при данной температуре. После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в воду, и образующиес слои раздел ют. Водную фазу экстрагируют толуолом. Экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 14,7 ч. (88%) этил-1-(4-фторфенил)-3-метил4-ОКСО-1 ,3,8-триазоспиро 4,5 -декан8-карбоксилата в виде остаточного продукта выпаривани .
Аналогичным образом приготавливают этил-1-(4-фторфеннл)-4-оксо-3 (фенилметил)-1,3,8-триазоспиро (4,6) декан-8-карбоксилат.
П р и м е р 3. Смес ь 14,7 ч. этил-1- ( 4-фторфенил) -З-метил-4-оксо1 ,3,В-триазаспиро(4,5)декан-8-карбоксилата , 16 ч. гидроокиси натри и 160 ч. 1-бутанола перемешивают и нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционую смесь выпаривают и осадок после выпаривани раствор ют в воде. Про|цукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают фильтруют и выпаривают. Остаток перекристализовываетс из смеси 2,2окси-бис-пропана с метаном, в результате чего получают 2,7 ч. (23%) 1-(4-фторметил)-З-метил-1,3,8-триазаспиро (4,5)декан-4-она.
Аналогичным образом получают 1- (4-фторфенил) -1, 3 ,8-триазаспиро (4,5) -декан-4-он и 1 - 4-фторфенил -3 (.фенилметил)-1, 3, 8-триазаспиро 4,5 декан-4-он в виде моноглоргидрата т.пл. 185°С.
П р и м е р 4. Смесь 221 ч. 2-фторбензолацетонитрила, 700 ч. 30%-ного раствора метилата натри и 900 ч. димет ил бензола перемиииваиот в течение 5 мин. Затем добавл ют по капл м 309 ч. метил-2-пропаноата (экзотермическа реакци , температура повышаетс до ). После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Метанол отгон ют до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет . После охлаждени добавл ют по капл м 1000 ч. 6 н.раствора сол ной кислоты и всю смесь перемешивают при одновременном кип чении с обратным холодильником в течение 5 мин. При охлаждении слои раздел ютс . Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривани перемешивают и кип т т с :Обратным холодильником в течение 4 ч вместе с 500 ч. уксусной кислоты, 500 ч. воды и 500 ч. раствора сол ной кислоты. После охлаждени продукт экстрагируют трехлорметаном. Экстракт промывают пос-педонательно водой, разбавленным раствором гидрата окиси натри и снова водой до нейтрализации, высушивают, фильтруют и вьшаривают. Остаток выпаривани выкристаллизовывают из 2-пропанолар в результате чего получают 134,5 ч. 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила , . 91,8С.
Аналогично получают 4-оксо-1-(4фенилметоксифенил -1-циклогексанкарбонитрил в виде остатка выпаривани и 4-бензалил-4 (4 фторфенил)циклогексанон в виде остатка выпаривани .
П р и м е р 5. Смесь 65 ч. 4-оксо1- (4-фенилметоксифенил)-1-циклогекса карбонила, 15,7 ч, 1,2-этандиола, 0,2 ,ч, 4-метилбензолсульфокислоты и 360 ч. метилбензола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи в аппарате с водоотделением . Реакционную смесь охлаждают. последовательно промывают водой, 5%-ным раствором гидрата окиси натри и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривани перекристаллизовывают из 2-пропансхла , в резуль-тате чего получают 33,5 ч. (47%) 8-4-(фенипметоксифенил 1,4-диоксаспиро (4,5) декан-В-карбонитрила .
Аналогично получают 8-(1,3-бензодиоксап-5-ил )-1, 4-диоксаспиро(4,51 декан-8-карбонитрил и 8-{4-фторфенил) 1, 4-диоксаспиро (,4, 5) -декан-8-карбонитрил; т.пл. 96,б°С.
. П р и м е р 6. Смесь 283,5 ч. Ь { 4-метоксифенил) 1, 4-диоксаспиро (4,5)-декан-6-карбонитрила, 168 ч, . гидрата окиси кали и 1100 ч,..
1,2-энадиала перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и фильтруют. Фильтрат подкисл ют концентрированным раствором сол ной кислоты и продукт, экстрагируют трихлорметаном. Экстрак промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпа--ривани суспензируют в 21-пропаноле. Продукт Фильтруют и высушивают в результате чего получают 245 ч. (83,8%) 8-(4-метоксифенил-1,4-диоксаспиро (4,5)декан-8-карбоновой кислоты.
Аналогично получают 8-(4-фторфенил )-1,4-диоксаспиро(4,5) -декан-8карбоновую кислоту.
Пример. К перемешенному раствору металата натри , предварительно приготовленному из 1,3 ч. натри в 160 ч метанола, добавл ют 13 ч, 1-(4-фторфенил)-4-оксоцикло гексанкарбоновой кислоты, и всю смесь перемешивают и кип т т с обрат .ным холодильником в течение 1 ч.
После охлаждени до комнатной температуры добавл ют по капл м 22,8 ч. йодометана. После пркращени добавлени всю смесь кип т т с обратным холодильником, и перемешивание продолжают в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь выпаривают , и остаточный продукт выпаривани раствор ют в трихлорметане. Органическую фазу промывают последовательно водой, 5%-ным раствором гидрата .окиси натри и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривани очищают, пропуска через хроматографическую колонку , заполненную силикагелем, использу три; лорметан в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент .выпаривают, в результате чего получают 5 ч. (Зб%) метил-1-(4-фторфенил4-оксоциклогексанкарбоксилата в виде масл нистого осадка.
Аналогично получают бутил-1-(4фторфенил )-4-оксициклогексанкарбоксилат .
Пример 8. Смесь 245 ч. 8-(4метоксифенил )-ly 4-диоксаспиро(4,5)декан-8-карбоноБОй кислоты, 150 ч. хлористого тионш ш и 1350 ч. бензола перемешивают сначала в течение 30 мин при комнатной температуре и затем в течение 4. ч. при кипении с обратный холодильником. Реакционную смесь выпаривают, в результате чего получают 275 ч. 8-(4-метоксифенил)1 ,4-диоксаспиро (4,5) -декан-3-карбонилхлорида .
Аналогично псшучают В-(4-фторфенил ) 1,4-диоксаспиро (4,5)-декан-8карбонштхлорид ,
Пример9. В перемешанную смесь из 24В ч. метил-З-метил-4оксо-1-пиперидинкарбоксилата в 660 ч уксусной кислоты добавл ют 150 ч. i4-фторбензоламина, и всю массу перемешивают в течение 30 мин. После охлаждени с помощью лед ной бани по капл м при комнатной температуре добавл ют раствор из 69 ч. цианида натри в . воды. По завершении этой операции продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение суток.
Твердый продукт отфильтровывают и промывают 2,2-окси-бис-пропаном и петролейным эфиром, а результате чего получают 230 ч. метил-4-циано4 Д4-фторфенил) амино -З-метил-1-пиперидинкарбоксилата , т.пл. 90 С.
К 1880 ч, концентрированной серно кислоты добавл ют порци ми 320 ч. метил-4-циан-4- И-фторфенил) аминоТ З-метил-1-пиперидинкарбоксилата , и температуре дают достичь 50°С.
По завершении этой операции продолжают перемешивание, сначала в течение 5 ч, при , а затем в
течение ночи, при этом смеси дают охладитьс до комнатной температуры. Реакционную смесь вьлливают на измельченный лед, подщелоченный концентрированным раствором гидроокиси аммони , лри температуре ниже 40°С, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают , фильтруют и выпаривают. Полутвердый продукт кип т т в 400 ч. ацетона.
После охлаждени до комнатной температуры нерастворенный продукт .отфильтровывают (фильтрат убирают) и кип т т в 400 ч. ацетонитрила. После охлаждени до комнатной температуры продукт отфильтровывают и кип т т в 1200 ч. 2-пропанапа. Нерас воренную часть отфильтровывают и убирают. После охлаждени фильтрата продукт осаждают. Отфильтровывают и высушивают его, в результате чего получают 21,3 ч. В-метил-4-(аминокарбонил ) -4-(. 4-фторфенил) амино -3метил-1-пиперидинкарбоксилата , т.пл. 223,5°С.
Из фильтрата, который был убран, осаждают продукт. Его отфильтровывают и кристаллизуют из 160 ч. ацетонитрила , в результате чего получают 20.5 ч. А-метил-4-(аминокарбонил) 4- (4-фторфенил) амино -З-метил-1пиперилинкарбоксилата , т.пл. 189,5°С
Пример 10. Смесь из 22,3 ч. А-метил-4-(аминокарбонил)-4(4-фторфенил )амино -З-метил-1-пиперидинкарбоксилата , 86 ч. 40%-ного раствора формальдегида и 47 ч. К ,N -диметилформамида перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 . дней. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в толуоле и воде. Толуольную фазу отдел ют , промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают 27 ч. А-метил1- (4-фторфенил)-3-(оксиметил -б-меТЙЛ-4-ОКСО-1 ,3,8-триазаспиро(4,5) декан-8-карбоксилата в виде масл нистого остатка.
Подобным образом получают В-метнл . 1-(4-фторфенил) -3-(оксиметил -6метил-4-oKco-l , 3, 8-триазаспиро 4,5 декан-3-карбоксилат в виде масл нистого остатка. I.....
П р и м е р 11. Смесь из 27 ч. А-метил-1- (4-фторфенил) -3 окси-. метил -6-метил-4-оксо-1 ,.3, 8-триазаспиро 4,5 декан-8-карбоксш1ата, 43 ч. гидроокиси кали и 276 ч. 2-пропанапа перемешивают и нагревают .с обратным холодильником в течение 5,50 ч. Реакционную смесь выпаривают Остаток раствор ют в 250 ч. воды. Затем 2-пропанол выпаривают. Водный раствор перемешивают при 80°С в течение 30 мин при атмосферном давлёНИИ . Массу охлаждают до комнатной температуры, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают последовательно водой и разбавленным раствором сол ной кислоты и сливают с остатка. Водокислую фазу отдел ют, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натри , и продукт снова экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Из 12 ч. ацетонит ,рила выкристаллизовывают масл нистый остаток, в результате чего получают
ч
, 7,8 ч. А-1-(4-фторфенил -б-метил , 3 ,8-триазаспиро 4 ,5 декан-4-она, т.пл. 156°С.
Аналогично получают В-1- (4-фторфениJз -6-метил-1, 3 , 8-триазаспиро 4, 5 декан-4-он, т.пл. 172,б°С.
Пример12. К перемешанной и охлажденной(с0°С) смеси 49,5 ч, 40%-ного раствора N-метилметанамина, 93 ч. карбоната натри и 1000 ч. воды добавл ют по капл м раствор 124 ч. 8-(метоксифенил)-1,4-диоксаспиро (4,5) декан-8-карбонилхлорида в 675 ч. метилбензола. После прекращени добавлени перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Слои расдел тот, и органическую фазу промывают водой, высушивают , фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 128 ч. ( 100%) 8- (4-метоксифенил)- N,N димeтил-1 , 4-диоксаспиро (4,5) -декан-8карбоксамида .
Пример 13. К 120 ч. абсолютного этанола добавл ют по капл м раствор 102 ч. 8-(4-фторфенил)-2,4диоксаспиро (4,5} -декан-8-карбонилхлорида в 27, ч. толуола при одновременном охлаждении. После прекращени добавлени всю реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при кипении . Реакционную смесь охлаждают, прог лвают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 95 ч. (90,6%) этил-Ь-(4фторфенил )-,4-диоксаспиро(4/5) декан6-карбоксилата . 1
Пример 14. К перемешанной
смеси 7,3 ч. магни и 350 ч. 1,1окси-бис-этана добавл ют по капл м 43 ч. йодистого метила в атмосфере азота. Реакци протекает при кипении на вод ной бане. После нагревани с обратным холодильником в течение 30 мин добавл ют бензол 1,1-окси|бис-этан отгон ют до тех пор, пока (температура отгон емого продукта не достигнет 74°С. Затем добавл ют раствор 26 ч. 8-(4-фторфенил -1,4-диокса спиро (4, 5)-декан-3-карбонитрила в 45 бензола. Всю смесь перемешивают и нагревают при кипении в течение ночи После охлаждени до комнатной температуры добавл ют по капл м раствор 39 ч. сол ной кислоты в 100 ч. воды (сильно экзотермическа реакци ). После прекращени добавлени переме шквание и кип чение продолжают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и слои раздел ют. Водную фазу экстрагируют толуолом. Соедине ные органические фазы прог-мвают водой , высушивают, Фильтруют и выпари вают. Остаток выпаривани очищают в хроматографической колонке, напол ненной силикагелем, использу в качестве элюента трихлорметан. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают . Масл нистый остаток перемешивают со 150 ч. б н. раствора сол ной кислоты и 150 ч. уксусной кислоты. Всю смесь перемешивают в течение 24 ч, при кипении. После охлаждени продукт экстрагируют трихлорметаном Экстракт промывают водой, высушивают фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривани очищают в хроматографической колонке, заполненной силикагелем , использу трихлорметан в качестве элюента. Чистую фракцию собирают элюент выпаривают, в результате чего получают 3,5 ч. (15%) 4-ацетил-4 (4-фторфенил) -циклогексанона в виде масл нистого остатка. Пример 15. к перемешанной гор чей ) смеси 101 ч, натри и 450 ч. толуола добавл ют по капл м раствор 189 ч. 8-(4-фторфенил)-1,4диоксаспиро (4,5)-декан-8-карбонитрил в 450 ч. толуола и 100 ч, абсолютног этанола (температура остаетс равной примерно 90с). Последовательно по капл м добавл ют 260 ч. абсолютного этанола и 160 ч, метанола. После прекращени добавлени перемешивание продолжают в течение ночи при комнат ной температуре. Реакционную смесь вливают в смесь лед-вода, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстрак промывают последовательно 5%-ным раствором сол ной кислоты, 5%-ным раствором бикарбоната натри и водой высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 167 ч. 8- (4-фторфенил) -1, 4-диоксаспиро (4,ь) декана, т.пл, 60°С. Аналогичным образом получают 8-(1,3-бензодиоксап-5-ил-1,4 диоксаспиро (4 ,5) декан. I . При,мер 16. К перемешанной и нагретой бЗ-с смеси 60 ч. 50%-ного раствора амида натри в диметилбензоле и 315 ч. толуола добавл ют в виде отдельных порций 33,5 Чо (фенилметокси фенил -1,4-диоксаспиро (4,5) декан-Ь-карбонитрила. После пре кращени добавлени перемешивание продолжают в течение 24 ч при кипении . Реакционную смесь охлаждают, добавл ют по капл м примерно 16 ч. и всю смесь вливают в смесь лед-вода 1родукт экстрагируют трихлорметаном/ Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают , в результате чего получают 27 ч. (87%) 8-{4-(фенилметокси) фенил -1,4-диоксаспиро (4,5) -лекана. Пример 17. Смесь 40 ч. В- (4-фторфенил -If 4-диоксаспиро(4,5)декан-В-карбоновой кислоты, 100 ч. 6 н. раствора сол ной кис.аоты и 100 ч. уксусной кислоты перемешивают и нагревают при кипении в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и продукт экстрагируют трихлорметаном . Экстракт промывают три раза водой , высушивают, фильтруют, в результате чего получают 17 ч. (50%) 1-(4фторфенил )-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты. Пример 18. Смесь 95 ч. этил8 (4-фторфенш1) -1, 4-диоксаспиро (4,5) декан-3--карбоксилата, 66 ч. уксусной кислоты, 34 ч. воды и 180 ч. .тетрагидрофурана перемешивают и нагревают при кипении в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, вливают в воду, и продукт экстрагируют трихлорметаном . Экстракт промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натри и снова водой, высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток выривани отгон ют, в результате чего получают 1.1,3 ч. (13,9%) этил1- (4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбоксйлата , т.кип. (при давлении 2 мм.рт.ст.) 175-185°С. Пример 19. Смесь 160 ч. 8- (4-фторфенил) :-1, 4-дйоксаспиро (4,5)декана , 72 ч, сол ной кислоты, 800 ч. этанола и 800 ч., воды перемешивают и нагревают при кипении в течение 2 ч.30 мин. Затем добавл ют по капл м 72 ч. серной кислоты. После прекращени добавлени реакционную массу перемешивают при кипении еще в течение 1 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду, и продукт экстрагируют трихлорметаном . Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривани фракционируют, в результате чего получают 68,5 ч. 4-(4-фторфенил) циклогексанона, т.кип. (при давлении 1 мм рт.ст.) . Аналогично получают (фенилметокси фeнилJ-1-циклогексанон как остаток выпаривани ; 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил )-1-циклогексанон, т.пл. 102°С; и 1-(4-мектосифенил)N , -диметил-4-оксо-1-циклогексанкарбоксамид . Пример 20. К перемешанной смеси 75 ч. 4-(4-метоксифенил)циклогексанала и 1000 ч. пиридина добавл ют по капл м 62 ч. метансульфонилхлорида (экзотермическа реакци , температура повышаетс до ). После прекращени добавлени всю смесь нагревают до 6Ь°С, и перемешивают в течение 2 ч с одновременным охлаждением смеси до комнатной темпе ратуры. Реакционную смесь выпаривают и к полученному остатку добавл ют 1000 ч. воды. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтру ют и выпаривают. Остаток после выпаривани перекристаллизовывают из 2-пропанала, в результате чего получают 80,5 ч. 4-(4-метоксифенил)-ЦИКлогексилметансульфоната ,« Пример 21, Смесь 7ч.. 4-фенилциклогексанона, 8,8 ч, 1- (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол--2она , 0,3 ч. 4-метилбенэосульфокислоты и 225 ч. толуола перемешивают и нагревают при кип чении в течение 40 ч с использованием водоотделител . Реакционную смесь охлаждают, и, растворитель отгон ют в вакууме, в результате чего получают 15 ч, 1-(4-фенил-1-циклогексенил)-4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-она . Аналогично, использу эквивашентные количества соответствуюпшх исход ных материалов, получают 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-венэ«имидазал-1-ил -1-пиперидинил1-1- (4фторфенил -3-циклогексен-1-кар6онитрил; . 1-(4-хлорфенил)-4-(4,2-дигидро-2оксо-1Н-бензимидазол-1-ил )- (1-пипери динил)-3-циклогексан-1-карбонитрил$ 1- (4-хлорфенил) и,3-дигидро 2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинилУ- N,N -диметил-3-циклогексен карбоксамид; 1, 3-дигидро-1-{ 1- 4--(4- фенилметокси фенш1-1-циклогексёнилЗ -4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-рн ; (2,5-дигидро-2-оксо-1Н-6енз|имидазол-1-ил -1-пиперидинилJ-l- (4мeтoкcифeнил )- N,М-диметил-3-циклогексанкарбоксамид , П р и м е р 22. Смесь 5 ч. 4-оксо 1-фенил-1-циклогексанкарбонитрнпа, 5,8ч, 1-фенил-1, 3, 8-триазаспиро(4,5 декан-4-она, 0,1 ч, 4-метилбензолсул фокислоты и 225 ч, толуола перемешивают и нагревают при кипении в течении ночи с использованием водоотдели тел . Реакционную смесь охлаждают и выпаривают, в результате чего получа ют 10,35 ч, 4- 4-oкco-l-фeншl-l,3,8тpиaзacпиpo (4, 5) -дец-3-ил -1-фенилЗ-циклогексен-1- карбонитрила . I Осуществл процесс аналогичным образом и использу эквивалентные .количества соответствующих исходных материалов, получают 1-фенил-3- (4-фенил-1-циклогексенил -1 ,3,8-триазаспиро (4,5 -декан4-Ьн; 4- 4-окс6-1-фенил-1,3,8-триазаспи ро (4,5 -дец-8-ил И,М-диметил-1-фенил З-циклргексан-1-карбоксамид; 1- (4-хлорфенил) -4- 4-оксо-1-фенил1 ,3, 8-триазаспиро 4 ,5) -дец-8-ил -3циклогексен-1-карбонитрил} 1- (4-фторфенил)-4- 4-оксо-1-фенил1 ,3, 8-триазаспиро (4 ,5 -дец-8-илЗ -3циклогексан-1-карбонитрил; 1- (4-метоксифенил -4- 1.4-оксо-1-фенил-1 , 3, 8-триазаспиро (4,5-дец)-8-иЛ З-циклогексен-1-карбонитрил . Пример 23. Получение конечных соединений. Смесь 4,5 ч. /В/-1-{4-фторфенил) (4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8триазоспиро (4, 5) декан-8-ил -циклогексанкарбонитрила , 2,5 ч, 2-броютропа|На , 2,25 ч. гидрата окиси кали и. lOO ч. диметилсульфоксида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и раствор ют в трихлорметане. Раствор сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -окси-бис-пропана и метанола с получением 1,3 ч.(26%-ный выход /В/-1- (4-фторфенкл)-4-(1 фторфенил)3-11-метилэтил )-4-оксо-1,3,8-триазоспиро (4,5)дек-8-ил -циклогексанкарбонитрипа с т,пл. 157,. Аналогичным путем получают соединени общей формулы -v)-N-R, Og свойства которых приведены в табл. 1, Аналогично получают соединени -сЬТ х .т-1 свойства которых приведены в табл. 2. Соединени формулы 1, их соли с кислотой или их герметически активные изомерные формы обладают психотропным и противорвотным действи ми, что доказано экспериментгшьными данными при испьггани х на крысах с введением в организм одновременно апоморфнна, триптамина и норэпинефрина и при испытании на собаках с введением апоморфина, Испытание на крысах с введением одновременно апоморфина (АРО), триптамина (TRVl и норэпинефрина ( NOP), Экспериментальные животные взрослые мужские особи крыс весом г. После суточного голодани осуществл ют подкожную инъекцию 1 мл/100 г) водного раствора исследуемого соединени (врем ноль) , помещают этих крыс в отдельные клетк дл наблюдени . Через 30 мин врем 30 мин) осуществл ют внутривенную инъекцию хлор идрата апоморфина {доз 1,25 мг/кг) и в течение одного часа наблюдают наличие или отсутствие вызванных апоморфином симптомов: воз бужденность и стереотипное жевание. По прошествии этого часа (общее врем 90 мин) осуществл ют внутривенную инъекцию триптамииа (TRy) дозой 40 мг/кг и отмечают вызванные трипта мином двусторонние тонические судороги .. Через 2 ч после первоначальной инъекции (врем 120 мин) осуществл ют внутривенную инъекцию норэпикеф рина (NOR) дозой 1,25 мг/кЗг и вы вл ют возможный смертельный исход по прошествии 60 мин. В табл. 3-5 даютс значени EDjo дл р да исследуемых соединений. Величина EDjo- это доза данного соединени , котора защищает 50% животных от влений, вызванных апоморфином, триптамином или норэпинефрином.
Таблица Испытание на собаках с введениемв организм апоморфина (АРО). Соединени , перечисленные в табл. 3-5 ввод т путем подкожной инъекции в организм собак различными дозами. По праиествии одного часа собакам ввод т стандартную дозу .(о,31 мг/кг) апоморфина путем подкожной инъекции. В табл. 3-Ь даютс значени 050дл р да исследуемых соединений. В данном случае величина ЕП - это доза исследуемого соединени , котора защищает 50% животных от вызванной апоморфином рвоты. Соединени , приведенные в таблицах 3-5, иллюстрируют противорвотные и психотропные свойства соединений, соответствующих формуле 1 . Аг. I Предлагаемые соединени обладают ротиворвотной и психотропной активностью .
CHjCN н.СдН, н., СНJ-CHj-N Н-СООС 2Н 5 , CH -CO-NHg CHj-CO- N -СН, CHj-CO- N(CH,)j Осно НС Осно 64-273 70-285
Таблица2
СН2 -СН(СН) -CN
Продолжение табл. i
транс 180,1
Основание
гГ fl
а s: Ч о
4}
н
R.
Ar. OH HCg COOCjH, 4-f-C H нее (CH,)j4-OCH -C H Hce-H o Основание COOCjHj
Таблицам
W 1,25
Claims (2)
- Способ получения производных1—(4-арилцйклогексил)пиперидина где Аг - фенил или 4-фторфенил,
- 2-тиенил, 2-пиридинил;И, - низший алкил, циано(низший) алкил, бензил, амино (низший^ алкил или радикал формулыX -CnH2r,-(NH’)p-C-(x'^-R1 где h =0 или целое число 1-3; р =0 или 1;X - атом кислорода или серы;\ - атом кислорода или группа Νζ3 , где Яз - атом водорода или низший алкил, фенил;m =0 или 1;Rj - атом водорода или низший алкил, при условии когдаТ атом кислорода, а каждый из символов тир обозначает1, тогда Rz отличен от водорода или при условии, когда р=1, топ отлично от 0, или их солей с кислотами, или их стереоизомеров, отличающийс я тем, что соединение общей формулыSU .„1099845 где Ап имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыR,-W, где К, имеет указанные значения;W - атом галогена или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилокси- или 4-метилфеннлсульфонилокси группа, в среде инертного органического растворителя, такого как ароматический углеводород, низший алкил, кетон, простой эфир, N ,N -диметипформамид или нитробензол, при нагревании от 30 до 100°С в присутствии основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой, или в виде стереоизомеров.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19914280A | 1980-10-22 | 1980-10-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1099845A3 true SU1099845A3 (ru) | 1984-06-23 |
Family
ID=22736399
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813254454A SU1095878A3 (ru) | 1980-10-22 | 1981-03-09 | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм |
SU823409919A SU1099845A3 (ru) | 1980-10-22 | 1982-03-29 | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813254454A SU1095878A3 (ru) | 1980-10-22 | 1981-03-09 | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (2) | SU1095878A3 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6071925A (en) * | 1997-01-30 | 2000-06-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives |
-
1981
- 1981-03-09 SU SU813254454A patent/SU1095878A3/ru active
-
1982
- 1982-03-29 SU SU823409919A patent/SU1099845A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент US М 4076821, кл. 424-263, (с 07 D 401/04) опублик. 1978. 2. Патент US № 3759974, кл.260.465, опублик. 1973. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6071925A (en) * | 1997-01-30 | 2000-06-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1095878A3 (ru) | 1984-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0037265B1 (en) | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives | |
EP0414289B1 (en) | Spirocyclic antipsychotic agents | |
EP0086422B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
EP0040639B1 (en) | Isoxazole derivatives | |
DE69431069T2 (de) | Cyclische amidderivate als neurokinin a antagonisten | |
JPH0710850B2 (ja) | アリールピペリジン誘導体 | |
EP1228059A1 (de) | Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
RU2169147C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ И КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ 5-HT1А, И/ИЛИ α1, И/ИЛИ α2A, И/ИЛИ α2D, И/ИЛИ D2 РЕЦЕПТОРЫ | |
CA1132988A (en) | N-¬3-(4-fluorobenzoyl)propyl|spiro¬dihydro- benzofuranpiperidine and -pyrrolidine|s, derivatives thereof, process for their manufacture and their use as medicaments | |
SU1093251A3 (ru) | Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
DE69736890T2 (de) | Kondensierte heterozyklische verbindungen und ihre pharmazeutische anwendung | |
JPH10508585A (ja) | 三環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらの5ht1d受容体拮抗薬としての使用 | |
SU1099845A3 (ru) | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров | |
CN101563323B (zh) | 螺-哌啶衍生物 | |
US4458075A (en) | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
US4521537A (en) | Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents | |
DE69812980T2 (de) | (4-piperidinyl)-1h-2-benzopyran derivate verwendbar als antipsychotische mittel | |
PL79446B1 (en) | Organic compounds[au4589772a] | |
US6004982A (en) | 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents | |
US4778892A (en) | Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
US4524207A (en) | Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s | |
EP0102034B1 (en) | Spiro(2h-1,4-benzodioxepin-3(5h)4'-piperidine and 3'-pyrrolidino) compounds, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
US5068231A (en) | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides | |
US4598152A (en) | 6-fluoro-3-[3-(oxoheterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
US4910311A (en) | 3-7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents |