JPH0710850B2 - アリールピペリジン誘導体 - Google Patents

アリールピペリジン誘導体

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JPH0710850B2
JPH0710850B2 JP1312235A JP31223589A JPH0710850B2 JP H0710850 B2 JPH0710850 B2 JP H0710850B2 JP 1312235 A JP1312235 A JP 1312235A JP 31223589 A JP31223589 A JP 31223589A JP H0710850 B2 JPH0710850 B2 JP H0710850B2
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naphthyl
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、薬化学及び化学療法の分野に携わる者にとっ
て興味ある新規にして有用なアリールピペリジン誘導体
類に関する。さらに具体的には、本発明は新規な一連
の、その医薬的に許容可能な酸付加塩を含む、N-アルキ
ル又はオキシアルキルアリールピペリジン化合物に関
し、これらはそのアルキル又はオキシアルキル側鎖にお
いてある種のアリール又は複素環類によってさらに置換
されている。これら特定化合物は、各種精神障害の制御
に神経安定剤として治療上有用である。 従来から、新規の改良された抗精神障害剤を得んとする
試みはいろいろなされてきた。その中には、N-アルキル
N-アリールピペラジン誘導体で、そのアルキル側鎖にお
いてさらに各種のアリール又は複素環類によって置換さ
れているものが、合成試験されている。例えば米国特許
第2,927,924号及び第3,170,926号には、この種目的に有
効な各種N-フェニルエチル‐Ｎ′‐アリールピペラジン
化合物が開示されており、さらに米国特許第4,558,060
号並びに欧州特許公開第279,598号（1988年４月24日）
及び第281,309号（1988年９月７日）には、対応のN-複
素環アルキル‐Ｎ′‐アリールピペラジン化合物が開示
されている。この他にもこの分野では各種アリールピペ
リジン誘導体類が合成試験されており、例えば米国特許
第4,458,076号及び欧州特許公開第196,132号のいずれに
も、一連のN-置換1,2-ベンゾイソチアゾール‐3-イルピ
ペリジン誘導体が教えられており、これらも抗精神障害
剤として有用だとされている。しかしながら、これら公
知例のいずれも従来入手できなかったN-アルキルアリー
ルピペリジン誘導体やその抗精神障害目的への使用につ
いては教示も示唆もない。 本発明者は、各種アリールピペリジン化合物のある種の
新規N-アルキル又はオキシアルキル誘導体類が各種精神
障害の制御に精神安定剤として治療上有用であることを
見出だした。さらに具体的には、本発明の新規化合物は
式： を有する、N-置換アリールピペリジン類及びその医薬的
に許容可能な酸付加塩であって、式中、Arはメトキシフ
ェニル若しくはナフチルであり； ｎは２乃至４でそれを含む整数であり； Ｘは直接結合であり；そして Ｒは2-アミノ‐4-チアゾリルフェニル、5-オキシンドリ
ル、2-メチル‐4-オキソ‐4H-ピリド［1,2a］ピリミジ
ン‐3-イル又は1,8,8-トリメチル‐2,4-ジオキソ‐アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン‐3-イルである。この新規
化合物は、ドーパミン‐２拮抗物質で、加えて動物のハ
ルドール（ブチロフェノン系強力精神安定剤）起因の強
硬症を阻止する機能を有する。このため、これら薬剤は
哺乳動物における各種精神障害の治療に特に有害な副作
用を伴わずして有用である。 本発明で特に興味深い化合物としては、上記式Ｉにおい
てArが2-メトキシフェニル又は1-ナフチルであるもので
ある。 上記に関連して本発明の典型的で好ましい特に興味ある
化合物としては、4-
【４‐｛２‐［４‐（２‐メトキシ
フェニル）‐１‐ピペリジニル］エチル｝フェニル】チ
アゾール‐2-アミン、4-
【４‐｛４‐［４‐（２‐メト
キシフェニル）‐１‐ピペリジニル］‐ｎ‐ブチル｝フ
ェニル】チアゾール‐2-アミン、3-｛4-［4-（2-メトキ
シフェニル）‐1-ピペリジニル］‐n-ブチル｝‐1,8,8-
トリメチル‐3-アザビシクロ［3.2.1］オクタン‐2,4-
ジオン、5-｛2-［4-（2-メトキシフェニル）‐1-ピペリ
ジニル］エチル｝オキシンドール及び3-｛2-［4-（1-ナ
フチル）‐1-ピペリジニル］エチル｝‐2-メチル‐4H-
ピリド［1,2a］ピリミジン‐4-オンがそれぞれ挙げられ
る。 本発明の範疇には、医薬的に許容可能な担体又は稀釈剤
と、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な酸付加塩
であって、Ar、ｎ、Ｘ及びＲがそれぞれ上記に定義した
ものであるものの治療有効量とから成る、治療を要する
哺乳動物の精神障害に有効な、各種新規医薬組成物も含
まれる。 本発明の新規化合物合成に用いられる操作によれば、Ar
が上記に定義したものである式IIのアリールピペリジン
化合物： を、少なくともモル等量の式： Ｑ（CH2）nXR ［式中、Ｒ、Ｘ及びｎはそれぞれ既に定義したものであ
り、Ｑはp-トルエンスルホニルオキシ（p-トシロキシ）
又は塩素若しくは臭素のようなハロゲン等の「解離基」
である］ のアラルキル（若しくはアリールオキシアルキル）又は
複素環アルキルエーテル乃至は対応するハライドと反応
させる。この反応は、通常反応不活性の極性有機溶媒中
で、好ましくは実質上無水の条件下で、酸副生物を中和
するに適した標準的塩基の少なくとも等量の存在下に行
なう。この点において好ましく使用される反応不活性の
極性有機溶媒には、ジオキサン及びテトラハイドロフラ
ン等の環状エーテル、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、n-ブタノール及びイソアミルアルコール等
の低級（C1〜C5）アルカノール、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等の低級アルキルケ
トン、ジメチル及びジエチルスルホオキサイド等の低級
ジアルキルスルホオキサイド、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジエチルホルムア
ミド等のN,N-ジアルキル低級アルカノアミドに至るもの
までが含まれる。反応系として特に便利なものとして
は、アセトン又はメチルイソブチルケトンを溶媒とし、
炭酸カリウム若しくはナトリウムを塩基とし、要すれば
３モル等量、乃至はそれ以上の沃化ナトリウムを反応速
度向上剤として加えたものである。標準的塩基の使用量
は、前述のとおり反応から副生する生成酸を中和するに
十分なものとすべきである。試薬RX（CH2）nQを過剰に
することは反応にとって通常必須ではないが、比較的短
時間のうちに反応平衡を完結させる側に移す意図でこの
種の過剰がしばしば採用される。この点で留意すべきこ
ととして、Ｑの種類によっても（例えばCl＞Br）反応速
度が多少左右されることがある。 一般に、反応は約50℃から約150℃の温度で、約２から
約24時間の間、行なわれる。反応圧力は特に問題ではな
く、例えば約0.5から約２気圧が一般に使用され、好し
くは環境圧力（即ち１気圧）かその付近の圧力が用いら
れる。アセトン又はメチルイソブチルケトンを溶媒と
し、炭酸カリウム若しくはナトリウムを塩基とすると、
上記目的に反応混合物の還流温度が特に便利である。本
反応に際しては、薄層クロマトグラフィーを通じ、反応
を完結するに十分な反応時間を定め、同時に不要の副生
物生成量を増加させ収率を低下させるような、不必要な
加熱や余分の反応時間を避けるようにする。反応が完結
したら、所望のN-アルキル又はオキシアルキル置換アリ
ールピペリジン最終生成物を反応混合物から単離し、常
法で精製する。 本反応で試薬として用いたＱ（CH2）nXRのエーテル誘導
体又はハライドは、その大部分が公知のものであるか、
容易に入手可能な出発物質から有機化学の標準的合成法
（例えば、製造例Ｐ−Ｓ参照）により、当業者にとって
は問題なく合成できるものであることを指摘しておく。 本発明の上記操作で必要なアリールピペリジン出発物質
（即ち、構造式IIの有機アミン塩基性化合物）はその大
部分が新規化合物であるが、入手容易な有機物質から出
発して多段の反応操作により便利に合成される。例え
ば、式IIのN-置換アリールピペリジン化合物は、公知の
臭化アリールから次記３段階で見事に合成できる。
（１）後者をマグネシウムとグリニヤール反応してグリ
ニヤール試薬（ArMgBr）を生成させ、直後に同試薬を1-
ベンジル‐3-ピペリドン又は1-ベンジル‐4-ピペリドン
で処理して、対応する1-ベンジル‐3-ヒドロキシ‐3-ア
リール‐又は1-ベンジル‐4-ヒドロキシ‐3-アリール‐
ピペリジンとし（例えば、製造例Ａ−Ｄ参照）、次いで
（２）後者の型の化合物を脱水素化し、冷三弗化酢酸中
でトリエチルシランで処理して（例えば、製造例Ｆ−Ｊ
参照）対応の1-ベンジル‐3,4-デヒドロ‐３（４）‐ア
リールピペリジンとし、さらに最後に（３）上記3,4-デ
ヒドロ化合物を、酸媒体中での接触水素化により水素化
分解して所望のアリールピペリジンとする（例えば、製
造例Ｋ−Ｏ参照）。このようにして、1-ブロモナフタリ
ンは、1-ベンジル‐4-ヒドロキシ‐4-（1-ナフチル）ピ
ペリジン及び1-ベンジル‐3,4-デヒドロ‐4-（1-ナフチ
ル）ピペリジンを経て、4-（1-ナフチル）ピペリジンへ
と容易に変換される。 本発明のN-置換アリールピペリジンは塩基性化合物であ
るからして、各種無機及び有機酸と塩を作ることができ
る。この種の塩は動物投与用として医薬的に許容可能の
はずであるものの、現実にはN-置換アリールピペリジン
塩基性化合物を反応混合物から医薬的に許容できぬ塩と
して一旦単離し、これをアルカリ性試薬で処理して後者
を再び遊離塩基性化合物に戻し、その後に該遊離塩基を
医薬的に許容可能な酸付加塩に変換する。 本発明に係るN-置換アリールピペリジン塩基性化合物の
酸付加塩は、塩基性化合物をほぼ等量の所定鉱酸又は有
機酸と、水性媒体又は適する有機溶媒、例えばメタノー
ル又はエタノール中で処理すれば、容易に得られる。溶
媒を注意深く留去すれば、所望の固体塩を得るのは容易
である。 上記した本発明に係るN-置換アリールピペリジン塩基性
化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩の合成に使用され
る酸は、無毒の酸付加塩を与えるものであって、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩
若しくは重硫酸塩、燐酸塩若しくは酸性燐酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、枸櫞酸塩若しくは酸性枸櫞酸塩、酒石酸塩
若しくは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモール酸塩
［即ち、1,1′‐メチレン−ビス（2-ヒドロキシ‐3-ナ
フトエ酸塩）］等の、薬理的に許容可能なアニオンを含
む塩が挙げられる。 本発明の新規N-置換アリールピペリジン化合物は、その
ドーパミン‐２（D2）拮抗物質として作用する性能の故
に、すべて動物の各種精神障害の制御のための精神安定
剤としての治療用途に適用可能（換言すれば、これらは
抗精神障害剤である）である。加えて、これらはラット
におけるハルドール起因の強硬症を阻止する機能を有す
る。このため、これら薬剤はヒトを含む哺乳動物に対し
て特に有害な副作用を伴わない精神障害治療剤として作
用するものである。さらにまた、本発明の化合物の精神
安定活性は、ヒト患者の精神障害治療に格別有用であ
る。例えば、これら化合物は分裂病タイプの精神障害の
治療、中でも不安症、興奮症、緊張、過渡の粗暴症及び
社会的及び／又は情緒的離脱症等の、この種精神病患者
を扱う際にしばしば遭遇する症状及び病態を阻止乃至軽
減するのに格別有用である。 本発明で開示したN-置換アリールピペリジン化合物は、
経口又は非経口のいずれの経路によっても投与すること
ができる。一般にこれら化合物は、日量約5.0mgから約5
00mgまでの用量で投与するのが最適であるが、治療され
る患者の体重や体調さらには選択された医薬投与経路に
応じて必然的に調節が必要となろう。しかしながら、日
量体重kg当り約0.07mgから約0.7mgの範囲の用量が最も
好ましく用いられる。それにもかかわらず、被治療動物
の種や当該医薬の個体ごとの感受性、さらには選択され
た剤型や投与の所定時間及び間隔といった要因に応じ
て、変動がそれでも起こり得る。上記範囲の下限よりも
低い用量で十分過ぎる位のこともあるし、他の例では特
に有害な副作用をもたらすことなくさらに高い用量とす
ることができる。もっともこのような高用量のときに
は、まず一日を通して少量ずつに分けて複数回投与とす
べきである。 本発明のN-置換アリールピペリジン化合物は、前示の二
つの投与経路により単独でも、医薬的に許容可能な担体
と共にでも投与でき、この種の投与に際しては単回投与
又は複数回投与とすることができる。さらに具体的に
は、本発明の新規治療剤は多種の異なった剤型で投与す
ることができる。即ち、これらは各種の医薬的に許容可
能な不活性担体と錠剤、カプセル剤、菱形錠剤、トロー
チ剤、硬飴剤、粉剤、噴霧剤、座薬、ゼリー剤、水性懸
濁液、注射液、エリキシル剤、シロップ剤等々の形にす
ることができる。この種の担体としては、個体稀釈剤乃
至充填剤、滅菌水性媒体及び各種無毒有機溶媒等が含ま
れる。さらに経口の医薬組成物にあっては、適宜甘味づ
けや着香することもできる。一般に、本発明の治療有効
成分はこの各種剤型において重量で約5.0％から約70％
の濃度範囲で存在する。 経口投与のためには、微結晶セルロース、枸櫞酸ナトリ
ウム、燐酸二カルシウム及びグリシジンといった各種成
分を含む錠剤が、とうもろこし、馬鈴薯若しくはタピオ
カ澱粉、アルギン酸及びある種のケイ酸複塩等の崩壊
剤、さらにはポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及
びアカシアといった顆粒結合剤と共に用いられる。さら
にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクといった潤滑剤も、錠剤化の目的に極めて有
用である。同様の固体組成物を、ゼラチンカプセルに充
填するようにすることもできる。この点で好ましい物質
には、乳糖やミルクシュガー、さらに高分子量ポリエチ
レングリコールもまた含まれる。経口投与のための水性
懸濁液やエリキシル剤が望ましい場合には、活性成分を
各種甘味剤、香料、着色剤又は染料と、さらに必要に応
じ乳化剤及び／又は懸濁剤を加え、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン及びこれらの類似混合
物糖の稀釈剤と共に用いることができる。 非経口適用に際しては、上記N-置換アリールピペリジン
のごま油或いはピーナッツ油、又は水性プロピレングリ
コールの溶液として用いることができる。水性溶液は必
要に応じ適宜緩衝（好ましくはpH＞８）すべきであり、
稀釈はまず等張にされる。このようにした水性溶液は、
静脈注射に適する。油性溶液は、関節内、筋肉間及び皮
下注射処理に適する。これらすべての滅菌状況下の溶液
調製は、陶業者によく知られた標準的製薬技術により容
易になすことができる。 各種精神障害の制御のための精神安定剤としての本発明
の化合物の抗精神障害効果は、主としてラットの脳に３
［Ｈ］‐N-プロピルノラポモルフィン（ドーパミン‐２
受容体）が摂取されるのを抑制する性能を、インビトロ
で評価することによって測定される。この方法は標準の
３［Ｈ］‐N-プロピルノラポモルフィン結合性能試験
で、放射能量が液体シンチレーションカウンターで定量
される。このようにして、各化合物は上記ドーパミン‐
２受容体に基づく放射能の量を減ずる能力という項目に
より評価される。 製造例 Ａ 還流コンデンサー及び滴下ロートを具備した100mlの三
首丸底反応フラスコを、窒素雰囲気下で火炎乾燥した。
このフラスコに無水エーテル35ml、1,2−ジブロモエタ
ン２滴，ヨウ素1.0mg及びマグネシウム片1.2g（0.05モ
ル）を加えた。次に、エーテル性混合物を激しく撹拌し
ながら、１−ブロモナフタレン6.68ml（0.048モル）を
滴下した。この段階が終了したら、（反応が発熱性であ
るため既に温まっている）得られた反応混合物を2.5時
間、撹拌しながら39℃に維持し、次に氷浴で５℃に冷却
した。この時点で、テトラヒドロフラン10mlに溶解した
１−ベンジル−４−ピペリドン（Aldrich Chemical Com
pany Inc.ミルウォーキー，ウィスコンシンから入手）
6.49ml（0.030モル）からなる溶液を滴下しながら得ら
れた濃厚な茶色の懸濁液を更に（５℃）撹拌した。添加
完了御、氷浴を取り除き、最終的な反応混合物を室温
（約20℃）で３時間撹拌した。反応混合物を次に冷却し
た飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、得られた水性
懸濁液をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を合せ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し減圧下で蒸発
すると、粗生成物15gからなる残留油が得られた。次
に、これを微粉シリカゲル200gのカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（1:1容量比）で溶
出すると淡褐色の油状の純粋な１−ベンジル−４−ヒド
ロキシ−４−（４−ナフチル）ピペリジン7.21g（76
％）が最終的に得られた。純生成物を核磁気共鳴データ
で同定した： NMR（CDCl3）δ7.0〜8.0（m,12H）,3.50（s,2H）,2.0〜
3.0（m,9H）。 製造例 Ｂ １−ブロモナフタレンの代りに出発物質として１−ブロ
モ−３−トリフルオロメチルベンゼンを使用し、製造例
Ａと同じモル比で製造例Ａの手順を繰り返した。この特
定例では、対応の最終生成物として１−ベンジル−４−
ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペリジン（収率90％）が得られた。純生成物を核磁気
共鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ7.0〜8.0（m,9H）,3.60（s,2H）,1.8〜
3.0（m,9H）。 製造例 Ｃ １−ブロモナフタレンの代りに出発物質として１−ブロ
モ−２−メトキシベンゼン（ｏ−ブロモアニソール）を
使用し、製造例Ａと同じモル比で製造例Ａの手順を繰り
返した。この特定例では、対応の最終生成物として１−
ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペリジン（収率80％）が得られた。純生成物を核
磁気共鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ6.8〜7.6（m,9H）,3.85（s,3H）,3.58
（s,2H）,1.8〜2.9（m,9H）。 製造例 Ｄ １−ベンジル−４−ピペリドンの代りに出発物質として
１−ベンジル−３−ピペリドンを使用し、製造例Ａと同
じモル比で製造例Ａの手順を繰り返した。この特定例で
は対応の最終生成物として１−ベンジル−３−ヒドロキ
シ−３−（１−ナフチル）−ピペリジン（収率54％）が
得られた。純生成物を核磁気共鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ8.80（m,1H）,7.80（m,2H）,7.20〜7.60
（m,9H）,4.40（br s,1H）,3.69（dd,2H）,3.25（d,1
H）,3.00（d,1H）,1.8〜2.6（m,6H）。 製造例 Ｅ 各々の出発物質として１−ブロモ−２−メトキシベンゼ
ン（ｏ−ブロモアニソール）と１−ベンジル−３−ピペ
リドンを使用し、製造例Ａと同じモル比で製造例Ａを繰
り返した。この特定例では、対応の最終生成物として１
−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ニル）ピペリジン（収率73％）が得られた。純生成物を
核磁気共鳴データが同定した： NMR（CDCl3）δ6.8〜7.6（m,9H）,3.78（s,3H）,3.50
（s,2H）,1.8〜2.9（m,9H）。 製造例 Ｆ トリフルオロ酢酸40mlに溶解した5.0g（0.0158モル）の
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
−ピペリジン（製造例Ａの生成物）溶液を良く撹拌し、
トリエチルシラン5.1ml（0.032モル）を滴下した。窒素
雰囲気下に維持しながら、反応混合物を５〜10℃で１時
間撹拌した。この段階が終了したら、冷混合物を氷上に
注ぎ、1N水酸化ナトリウム水溶液で得られた水性混合物
のpHを9.0に調製し、塩基性となった水性混合物を酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、水洗し、
無水硫酸ナトリウム上で脱水した。過により脱水剤を
除き、減圧蒸発で溶媒を留去すると、黄色の油が残っ
た。この油を微粉シリカゲル75gのクロマトグラフィー
にかけ、クロロホルムで溶出した。適当な画分を合せた
後、真空下で蒸発させると最後に無色油状の純粋な１−
ベンジル−3,4−デヒドロ−４−（１−ナフチル）ピペ
リジン4.2g（88％）が得られた。この純生成物を核磁気
共鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ7.2〜8.1（m,12H）,5.75（br s,1H）,3.
75（s,2H）,3.25（m,2H）,2.80（t,2H）,2.58（m,2
H）。 製造例 Ｇ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに出発物質として１−ベンジル−４−
ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペリジン（製造例Ｂの生成物）を使用し、製造例Ｆと
同じモル比で製造例Ｆの手順を繰り返す。この特定例で
は、対応の最終生成物として１−ベンジル−3,4−デヒ
ドロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジンが得られる。 製造例 Ｈ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３
−（１−ナフチル）−ピペリジン（製造例Ｄの生成物）
を使用し、製造例Ｆと同じモル比で製造例Ｆの手順を繰
り返した。この特定例では、対応の最終生成物として１
−ベンジル−3,4−デヒドロ−３−（１−ナフチル）ピ
ペリジン（収率89％）が得られた。純生成物を核磁気共
鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ8.05（m,1H）,7.6〜7.8（m,2H）,7.1〜
7.5（m,9H）,5.8（br s,1H）,3.65（s,2H）,3.25（d,2
H）,2.72（t,2H）,2.40（m,2H）。 製造例 Ｉ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４
−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（製造例Ｃの生
成物）を使用し、製造例Ｆと同じモル比で製造例Ｆの手
順を繰り返した。この特定例では、対応の最終生成物と
し１−ベンジル−3,4−デヒドロ−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペリジン（収率78％）が得られた。純生成
物を核磁気共鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ6.8〜7.8（m,9H）,5.75（br s,1H）,3.8
0（s,3H）,3.65（s,2H）,3.15（m,2H）,2.60（m,4H）。 製造例 Ｊ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３
−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（製造例Ｅの生
成物）を使用し、製造例Ｆと同じモル比で製造例Ｆの手
順を繰り返した。この特定例では、対応の最終生成物と
して１−ベンジル−3,4−デヒドロ−３−（２−メトキ
シフェニル）ピペリジン（収率66％）が得られた。純生
成物を核磁気共鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ6.6〜7.4（m,9H）,5.75（br s,1H）,3.6
2（s,3H）,3.58（s,2H）,3.20（m,2H）,2.0〜2.6（m,4
H）。 製造例 Ｋ エタノール80ml中に溶解した１−ベンジル−3,4−デヒ
ドロ−４−（１−ナフチル）ピペリジン（製造例Ｆの生
成物）5.7g（0.018モル）からなる溶液に、ギ酸40ml及
び10％炭担持パラジウム触媒2gを加えた。次に、窒素雰
囲気下、室温（約20℃）で８日間、得られた反応混合物
を撹拌した。得られた混合物を過し、液を等量の水
に加えた。濃水酸化ナトリウム水溶液で水性混合物のpH
を9.0に調製してから、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を合わせて水洗し、無水硫酸ナトリウム上で
脱水した。過して脱水剤を、減圧蒸発で溶媒を除去す
ると、最終的に無色の油が残った。これを微粉シリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、クロ
ロホルム／メタノール（10:1容量比）で溶出した。この
方法で、最終的に純粋な４−（１−ナフチル）ピペリジ
ン3.2g（80％）が得られた。純生成物を核磁気共鳴デー
タで同定した： NMR（CDCl3）δ7.2〜8.35（m,7H）,2.6〜3.8（m,5H）,
2.55（br s,1H）,1.5〜2.2（m,4H）。 製造例 Ｌ １−ベンジル−3,4−デヒドロ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに出発物質として１−ベンジル−3,4
−デヒドロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペリジン（製造例Ｇの生成物）を使用し、製造例Ｋと
同じモル比で製造例Ｋの手順を繰り返した。この特定例
では、対応の最終生成物として４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペリジンが得られる。 製造例 Ｍ １−ベンジル−3,4−デヒドロ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに出発物質として１−ベンジル−3,4
−デヒドロ−３−（１−ナフチル）ピペリジン（製造例
Ｈの生成物）を使用して、製造例Ｋと同じモル比で製造
例Ｋの手順を繰り返した。この特定例では、対応の最終
生成物として３−（１−ナフチル）ピペリジン（収率40
％）が得られた。純生成物を核磁気共鳴データで同定し
た： NMR（CDCl3）δ8.15（d,1H）,7.80（d,1H）,7.65（d,1
H）,7.15〜7.55（m,4H）,1.6〜3.8（m,10H）。 製造例 Ｎ １−ベンジル−3,4−デヒドロ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに出発物質として１−ベンジル−3,4
−デヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン
（製造例Ｉの生成物）を使用して、製造例Ｋと同じモル
比で製造例Ｋの手順を繰り返した。この特定例では、対
応の最終生成物として４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペリジン（収率18％）が得られた。純生成物を核磁気共
鳴データで同定した： NMR（CDCl3）δ6.8〜7.4（m,4H）,3.60（s,3H）,1.40〜
3.6（m,10H）。 製造例 Ｏ １−ベンジル−3,4−デヒドロ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに出発物質として１−ベンジル−3,4
−デヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン
（製造例Ｊの生成物）を使用し、製造例Ｋと同じモル比
で製造例Ｋの手順を繰り返した。この特定例では、対応
の最終生成物として３−（２−メトキシフェニル）ピペ
リジン（収率32％）が得られた。純生成物を核磁気共鳴
データで同定した： NMR（CDCl3）δ7.0〜7.6（m,4H）,4.05（s,3H）,1.6〜
3.8（m,10H）。 製造例 Ｐ 還流コンデンサーと窒素導入管とを具備した250mlの丸
底反応フラスコに、塩化アルミニウム30.7g（0.230モ
ル）、二硫化炭素150ml及び塩化クロロアセチル3.8ml
（0.048モル）を加えた。撹拌を開始し、次に、撹拌混
合物にオキシンドール5.0g（0.037モル）を15分間に亘
り少量ずつ加えた。反応混合物を更に10分間撹拌した
後、２時間還流した。この段階が終了したら温かい反応
混合物を室温（約20℃）まで冷却し、砕氷の上に注いだ
後、得られた水性混合物を激しく撹拌した。この時間で
形成された薄茶色の沈澱を吸引過により回収水洗し、
恒量となるまで空気乾燥した。この方法で最終的には純
粋な５−クロロアセチオキシドール7.76g（97％）が得
られた。純生成物を各磁気共鳴データで同定した： NMR（DMSO-d6）δ3.40（s,2H）,5.05（s,2H）,6.8〜7.9
（m,3H））。 製造例 Ｑ 還流コンデンサーと窒素導入管とを具備した100mlの丸
底反応フラスコに、５−クロロアセチルオキシンドール
（製造例Ｐの生成物）5.0g（0.0239モル）とトリフルオ
ロ酢酸18.5mlを入れた。撹拌を開始し、発熱を避けるた
め外から常に冷却しながら、撹拌溶液にトリエチルシラ
ン8.77ml（0.0549モル）を加えた。最終の反応混合物を
室温（約20℃）で16時間撹拌した。この段階が終了した
ら、撹拌しながら氷水上に混合物を注ぎ入れ、得られた
薄茶色の沈澱を吸引過により水性混合物から回収し、
水とヘキサンで良く洗い、恒量となるまで空気乾燥し
た。この方法で最終的に、純粋な５−（２−クロロエチ
ル）オキシドール（融点168〜170℃）が3.0g（64％）得
られた。純生成物を質量スペクトル分析と核磁気共鳴デ
ータで更に同定した： 質量スペクトル,m/e 195/197（30/11,親）,147（18）,1
46（100）,118（48）,91（13）,77（11）； NMR（DMSO-d6）δ3.00（t,2H）,3.48（s,2H）,3.82（t,
2H）,6.7〜7.2（m,3H）。 製造例 Ｒ ディーン・スターク・トラップ，還流コンデンサー及び
窒素導入管を具備した125mlの丸底反応フラスコに、無
水ｄ−樟脳酸5.35g（0.029モル）,4−ヒドロキシ−ｎ−
ブチルアミン2.49（0.028モル）及びトルエン60mlを入
れた。得られた反応混合物を20時間還流し、その間生成
する縮合水を除去した。この段階が終了したら、反応混
合物を室温（約20℃）まで冷却し、減圧濃縮して油と
し、これを酢酸エチルに溶解させた。この溶液を５％塩
酸水溶液,5％水酸化ナトリウム水溶液及び最後に食塩水
で洗った後に、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。過
して脱水剤を、減圧蒸発で溶媒を除去した後に、最終的
に油状残渣の形で純粋な３−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブ
チル）−1,8,8−トリメチル−３−アザビシクロ［3,2,
1］−オクタン−2,4−ジオン6.0g（85％）が得られた。
純生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで
同定した： 質量スペクトル（％）,254（18）,253（18,親）,236（2
3）,235（37）,226（17）,223（47）,222（23）,220（2
1）,209（13）,208（14）,206（29）,195（33）,194（1
00）,182（76）,181（22）,166（24）,138（31）,137
（31）,136（15）,124（17）,123（18）,112（35）,111
（15）,110（28）,109（86）,108（10）,105（912）,98
（27）,97（12）,96（34）,95（55）,93（11）,91（1
4）； NMR（CDCl3）δ0.87（12個のs,6H）,1.11（s,3H）,1.3
〜1.5（m,4H）,1.65〜1.95（m,4H）,2.54（s,1H）,3.3
〜3.7（m,4H）。 製造例 Ｓ 窒素導入管を具備した250mlの丸底反応フラスコに、３
−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）−1,8,8−トリメチ
ル−３−アザビシクロ［3,2,1］−オクタン−2,4−ジオ
ン（製造例Ｒの生成物）5.35g（0.0211モル），塩化４
−トシル4.43g,炭酸カリウム5.84g（0.0422モル）及び
ピリジン70mlを入れた。得られた反応混合物を、最初は
０℃で最後には室温（約20℃）で、５時間撹拌した。こ
の段階が終了したら、反応混合物を水に注ぎ入れ、得ら
れた水性溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を
水，硫酸第二銅溶液，炭酸ナトリウム溶液、再度水そし
て食塩水で順時洗った後、無水硫酸ナトリウム上で脱水
させた。過して脱水剤を、減圧蒸発で溶媒を除去した
後に、最終的に残留油の形で純粋な３−（４−トシルオ
キシ−ｎ−ブチル）−1,8,8−トリメチル−３−アザビ
シクロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン5.3g（62％）が
得られた。純生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共
鳴データで同定した： 質量スペクトル（％）,409（10）,408（31）,407（11,
親）,252（21）,237（24）,236（100）,235（88）,226
（10）,220（20）,207（44）,206（81）,194（40）,182
（12）,173（10）,166（14）,155（20）,138（11）,137
（14）,136（11）,112（11）,110（13）,109（49）,108
（12）,107（11）,96（14）,95（37）,93（12）,91（8
1）： NMR（CDCl3）δ0.87（２個のs,6H）,1.11（s,3H）,1.3
〜1.5,（m,4H）,1.65〜1.95（m,4H）,2.4（s,3H）,2.54
（s,1H）,3.5〜3.7（m,2H）,3.9〜4.1（m,2H）,7.2〜7.
8（m,4H）。 実施例１ 20mlのメチルイソブチルケトン中に全て分散している、
４−（１−ナフチル）ピペリジン（製造例ｋの生成物）
180mg（0.00018モル）、３−（２−クロロエチル）−２
−メチル−4H−ピリド［1,2a］ピリミジン−４−オン
（欧州特許出願第196,132号に記載されているように合
成）190mg（0.00085モル）、炭酸ナトリウム220mg（0.0
022モル）及びヨウ化ナトリウム100mgからなる混合物を
30分間還流した。得られた反応混合物を室温（約20℃）
まで冷却し、（攪拌しながら）等量の水に加えた。この
ようにして得た水溶液を酢酸エチルで抽出した後に有機
抽出物を合せ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、過し
た。過により脱水剤を、減圧蒸発で溶媒を除去した
後、最終的に粗生成物として褐色の残留油が得られた。
これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／メタノール（10:1容量比）で溶出すると、最終的
に純粋なN-置換ピペリジン塩基性誘導体、すなわち、３
−｛２−［４−（１−ナフチル）−ピペリジニル］エチ
ル｝−２−エチル−4H−ピリド［1,2a］−ピリミジン−
４−オン280mg（83％）が得られた。純粋な塩基性生成
物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで固定し
た：質量スペクトル、m/e 397.1（親ピーク）； NMR（DCCl3）δ8.90（d,1H）,7〜8.10（M,10H）,2.55
（s,3H）,1.8〜3.2（m,13H）。 酢酸エチル5.0ml中の上記塩基性最終生成物に、酢酸エ
チル中の１当量のHClを滴下して処理すると、白色の沈
殿が得られ、これを吸引過して集めると塩酸塩280mg
が得られた。 実施例２ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリド
［1,2a］ピリミジン−４−オンの代りに４−［４−（２
−クロロエチル）フェニル］−２−アミノチアゾール
（欧州特許出願第279,598号に初めて臭化水素酸塩とし
て報告された）を反応体として使用して、実施例１と同
じモル比で実施例１の手順を繰り返した。この特定例で
は、対応の最終生成物４−
【４｛２−［４−（１−ナフ
チル）ピペリジニル］エチル］フェニル】−チアゾール
−２−アミン（収率59％）が得られ、これも又塩酸塩に
変換した。純粋な塩基生成物を質量スペクトル分析及び
核磁気共鳴データで同定した：質量スペクトル、m/e 41
3.2（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ8.12（d,1H）,7.85（d,1H）,7.7-7.8
（m,3H）,7.4-7.6（m,3H）,7.2-7.35（m,3H）,6.67（s,
1H）,5.28（s,2H）,3.35（m,1H）,3.05（d,2H）,2.90
（m,2H）,2.72（m,2H）,2.35（m,2H）,1.9-2.2（m,4
H）。 実施例３ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリド−
［1,2a］ピリミジン−４−オンの代りに８−（４−クロ
ロ−ｎ−ブチル）−８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9
−ジオン（米国特許第3,717,634号に記載の通りに合
成）を反応体として使用して、実施例１と同じモル比で
実施例１の手順を繰り返した。この特定例では、体温の
最終生成物８−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピ
ペリジニル］ブチル｝−８−アザスピロ［4,5］−デカ
ン7,9−ジオン（収率33％）が得られ、これも塩酸塩に
変換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及
び核磁気共鳴データで同定した質量スペクトル、m/e 43
2.3（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ8.07（d,1H）,7.85（d,1H）,7.68（d,1
H）,7.3-7.5（m,4H）,2.58（s,4H）,1.4-3.8（m,25
H）。 実施例４ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリド−
［1,2a］−ピリミジン−４−オンの代りに５−（２−ク
ロロエチル）オキシンドール（製造例Ｑの生成物）を反
応体として使用して、実施例１と同じモル比で実施例１
の手順を繰り返した。この特定例では、対応の最終産物
５−｛２−［４−（１−ナフチル）−１−ピペリジニ
ル］エチル｝−オキシンドール（収率39％）が得られ、
これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質量ス
ペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定した：質量ス
ペクトル、m/e 369.2（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ8.90（br s,1H）,8.15（d,1H）,7.85
（d,1H）,7.70（d,1H）,7.35-7.55（m,4H）,7.08（s,1
H）,7.05（d,1H）,6.78（d,1H）,3.55（s,2H）,1.9-3.4
（m,13H）。 実施例５ 各出発物質として３−（１−ナフチル）ピペリジン（製
造例Ｍの生成物）及び５−（２−クロロエチル）オキシ
ンドール（製造例Ｑの生成物）を使用して、実施例１と
同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。本例では、
対応の最終生成物５−｛２−［３−（１−ナフチル）−
１−ピペリジニル］エチル｝−オキシドール（収率43
％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性
生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同
定した質量スペクトル、m/e 371.1.; NMR（CDCl3）δ8.25（br s,1H）、8.15（d,1H）,7.82
（d,1H）,7.68（d,1H）,7.3-7.5（m,4H）,7.04（s,1
H）,6.95（d,1H）,6.70（d,1H）,3.70（m,1H）,3.45
（s,2H）,3.25（d,1H）,3.15（d,1H）,1.80-2.80（m,10
H）。 実施例６ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリド−
［1,2a］ピリミジン−４−オン代りに３−（４−トシル
オキシ−ｎ−ブチル）−1,8,8−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン（製造例Ｓの
生成物）を反応体として使用して、実施例１と同じモル
比で実施例１の手順を繰り返した。本例では最終生成物
３−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペリジニ
ル］−ｎ−ブチル｝−1,8,8−トリメチル−３−アザビ
シクロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン（収率70％）が
得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物
を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定し
た：質量スペクトル、m/e 446.1（親ピーク）;NMR（CDC
l3）δ8.05（d,1H）,7.80（d,1H）,7.68（d,1H）,7.3-
7.52（m,4H）,1.15（s,3H）,0.95（s,3H）,0.93（s,3
H）,1.2-3.8（m,22H）。 実施例７ 各出発物質として３−（１−ナフチル）ピペリジン（製
造例Ｍの生成物）及び３−（４−トシルオキシ−ｎ−ブ
チル）−1,8,8−トリメチル−３−アザビシクロ［3,2,
1］オクタン−2,4−ジオン（製造例Ｓの生成物）を使用
して、実施例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り換
えした。本例では、対応の最終生成物３−｛４−［３−
（１−ナフチル）−１−ピペリジニル］−ｎ−ブチル｝
−1,8,8−トリメチル−３−アザビシクロ［3,2,1］オク
タン−2,4−ジオン（収率20％）が得られ、これも塩酸
塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分
析及び各磁気共鳴データで同定した：質量スペクトル、
m/e 446.2（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ8.15（d,1H）,7.75（d,1H）,7.65（d,1
H）7.30-7.55（m,4H）,1.15（s,3H）,0.95（s,6H）,1.2
-3.7（m,22H）。 実施例８ 各出発物質として４−フェニルピペリジン（Aldrich Ch
emical Company Inc.,ミルウォーキー、ウィスコンシン
から入手）及び塩化２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エ
チルを使用して、実施例１と同じモル比で実施例１の手
順を繰り返した。本例では、対応の参集生成物４−［２
−（４−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］フェノ
ール（収率22％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。 C19H23NO・HClについての計算値:C,71.79;H,7.61;N,4.4
1。測定値C,71.63;H,7.42;N,4.13。 実施例９ 各出発物質として４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペリジン（製造例Ｌの生成物）及び塩化２−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）エチルを使用して、実施例１と
同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。本例では、
対応の最終生成物４−｛２−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペリジニル］エチル｝フェノール
（収率65％）が得られこれも塩酸塩に変換した。純粋な
塩基性生成物を各磁気共鳴データで同定した:NMR（CDCl
3）δ6.8〜7.6（m,8H）,0.6〜4.0（m,14H）。塩酸塩は2
07〜210℃で溶融した。更に、元素分析で同定した。 C20H22F3NO・HClについての計算値:C,62.25;H,6.01;N,
3.63。測定値:C,62.01;H,5.92;n,3.58。 実施例10 各出発物質として４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペリジン（製造例Ｌの生成物）と塩化２−フェノ
キシエチルを使用して、実施例１と同じモル比で実施例
１の手順を繰り返した。本例では、対応の最終生成物１
−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペリジニル］エチルオキシ｝ベンゼン（収率28
％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性
生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同
定した：質量スペクトル、m/e 349（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ6.8-7.6（m,9H）,3.8-4.3（m,3H）,1.6-
3.4（m,10H）。 実施例11 各出発物質として４−（２−メチルフェニル）ピペリジ
ン（製造例Ｎの生成物）と４−［４−（２−クロロエチ
ル）フェニル］−２−アミノチアゾール（欧州特許出願
第279,598号に初めて臭化水素酸塩として報告された）
を使用して、実施例１と同じモル比で実施例１の手順を
繰り返した。本例では、対応の最終生成物４−
【４−
｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジ
ニル］エチル｝フェニル】チアゾール−２−アミン（収
率22％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋は塩
基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データ
で同定した：質量スペクトル、m/e 392.2（親ピーク）;
NMR（CDCl3）δ7.65（d,1H）,6.8-7.3（m,7H）,6.65
（s,1H）,5.16（d,2H）,3.80（s,3H）,1.7-3.2（m,13
H）。 実施例12 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｏの生成物）と４−［４−（２−クロロエ
チル）フェニル］−２−アミノチアゾール（欧州特許出
願第279,598号に臭化水素酸塩として初めて報告され
た）を使用して、実施例１と同じモル比で実施例１の手
順を繰り返した。本例では、対応の最終生成物４−
【４
−｛２−［３−（２−メチトシフェニル）−１−ピペリ
ジニルコエチル｝フェニル】チアゾール−２−アミン
（収率31％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋
な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴デ
ータで同定した：質量スペクトル、m/e 392.9（親ピー
ク）;NMR（CDCl3）δ6.60（d,1H）,7.1-7.2（m,5H）,6.
8-6.9（m,2H）,6.80（s,1H）,5.0（s,2H）,3.76（s,3
H）,1.6-3.6（m,13H）。 実施例13 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｏの生成物）及び４−［（４−クロロ−ｎ
−ブチル）フェニル］−２−アミノチアゾール（欧州特
許出願第279,5980号に臭化水素酸塩として初めて報告さ
れた）を使用して、実施例１と同じモル比で実施例１の
手順を繰り返した。本例では、応答の最終生成物４−
【４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペリジニル］ｎ−ブチル｝フェニル】チアゾール−２−
アミン（収率45％）が得られ、これも塩酸塩に変換し
た。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁
気共鳴データで同定した：質量スペクトル、m/e 421.1
（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ6.80（d,1H）,7.05-7.2（m,5H）,6.85
（m,2H）,6.60（s,1H）,4.92（s,2H）,3.75（s,3H）,1.
4-3.4（m,17H）。 実施例14 各出発物質として４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｎの生成物）と４−［４−（４−クロロ−
ｎ−ブチル）フェニル］−２−アミノチアゾール（欧州
特許出願第279,598号に臭化水素酸塩として初めて報告
された）を使用して、実施例１と同じモル比で実施例１
の手順を繰り返した。本例では、対応の最終生成物４−
【４−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペリジニル］−ｎ−ブチル｝フェニル】チアゾール−２
−アミン（収率44％）が得られ、これも塩酸塩に変換し
た。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁
気共鳴データで同定した：質量スペクトル、m/e 421.3
（親ピーク）； NMR（CDCl3）δ7.75（d,1H）,7.25（m,2H）,6.90（m,4
H）,6.85（s,1H）,5.0（br s,2H）,3.85（s,3H）,1.8-
3.6（m,17H）。 実施例15 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｏの生成物）と８−［４−クロロ−ｎ−ブ
チル）−８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン
（米国特許第3,717,634号に記載の通りに合成）を使用
して、実施例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返
した。本例では、対応の最終生成物８−｛４［３−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］−ｎ−ブチ
ル｝−８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン（収
率32％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩
基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データ
で同定した：質量スペクトル、m/e 412.3（親ピーク）;
NMR（CDCl3）δ7.15（m,2H）,6.85（m,4H）,3.81（s,1
H）,2.58（s,4H）,1.6-3.8（m,25H）。 実施例16 各出発物質として４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｎの生成物）と５−（２−クロロエチル）
オキシンドール（製造例Ｑの生成物）を使用して、実施
例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。本例
では、対応の最終生成物５−｛２−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペリジニル］エチル｝オキシンド
ール（収率55％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。
純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共
鳴データで同定した：質量スペクトル、m/e 351.1（親
ピーク）;NMR（CDCl3）δ6.75-7.25（m,7H）,3.81（s,3
H）,3.50（s,2H）,1.8-3.2（m,14H）。 実施例17 各出発物質として４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｎの生成物）及び３−（４−トリルオキシ
−ｎ−ブチル）−1,8,8−トリメチル−３−アザビシク
ロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン（製造例Ｓの生成
物）を使用して、実施例１と同じモル比で製造例１の手
順を繰り返した。本例では、対応の最終生成物３−｛４
−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニ
ル］−ｎ−ブチル｝−1,8,8−トリメチル−３−アザビ
シクロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン（収率92％）が
得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物
を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定し
た：質量スペクトル、m/e 426.2（親ピーク）;NMR（CDC
l3）δ7.25（m,2H）,6.95（m,2H）,3.85（s,3H）,3.72
（m,1H）1.7-3.2（m,21H）,1.24（s,3H）,1.01（s,6
H）。 実施例18 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｏの生成物）及び３−（４−トシルオキシ
−ｎ−ブチル）−1,8,8−トリメチル−３−アザビシク
ロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン（製造例Ｓの生成
物）を使用して、実施例１と同じモル比で実施例１の手
順を繰り返した。本例では、対応の最終生物３−｛４−
［３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］
−ｎ−ブチル｝−1,8,8−トリメチル−３−アザビシク
ロ［3,2,1］オクタン−2,4−ジオン（収率38％）が得ら
れ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質
量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定した：質
量スペクトル、m/e 426.6（親ピーク）;NMR（CDCl3）δ
7.12（m,2H）,6.58（m,2H）,3.78（s,3H）,1.15（s,3
H）,0.95（s,6H）,1.3-3.7（m,22H）。 実施例19 K.FuxeらがEuropean Journal of Pharmacology第100巻1
27頁（1984）に記載した一般的手法により、標準的な３
［Ｈ］−Ｎ−プロピルノラポモルフィン結合性能試験に
基づき、実施例１〜18の各々のＮ−置換アリールピペリ
ジン化合物のラットでの抗精神障害活性を調べた。 この方法では、断頭したラットから手早く脳を取りだ
し、脳尾（caudate）及び中辺縁（mesolimbic）部分を
脳から切断してラット１匹当り平均約150〜180mgの材料
を得た。次に1.0mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）及
び0.01％アスコルビン酸も含んでいる。pH7.5の氷冷し
た15mMのTris（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシ
メチル−1,3−プロパンジオールであるトロメタミン）
塩酸緩衝液40容と混合して、上記材料をホモゲナイズし
た。次に、ホモゲネートを35,000×Ｇで10分間遠心分離
にかけた。上澄液を傾瀉し、得られたペレットを40容の
新鮮な氷冷Tris−EDTA緩衝液に再懸濁してホモゲナイズ
してから37℃で10分間インキュベートした。得られたホ
モネゲートを再び35,000×Ｇでもう10分間遠心分離した
後、上澄液を傾瀉した。この方法で得たペレットを再び
Tris−EDTA緩衝得に再懸濁し、遠心分離と傾瀉の手順を
繰り返してから、最終ペレットを11.25mg/mlの濃度でも
う１度15mM Tris−EDTA緩衝液に再懸濁した。これによ
り組織調製の全製造段階が完了した。 次のような放射性配位子結合法、すなわち、２個ずつ組
にした管に組織調製物を先ず加え、核管が最終的に組織
懸濁液800μ（最終濃度9.0mg/ml）、放射性標識配位
子としての３［Ｈ］−Ｎ−、ノラポモルフィン100μ
（最終濃度0.32mM）及びテスト化合物又は緩衝液（最終
濃度の10倍で）100μを含有するようにしてインキュ
ベーション反応を開始した。次に、最終反応混合物を攪
拌（sortex）し、25℃の水溶を使用して30分間、その温
度でインキュベートした。非常に強力な神経弛緩剤であ
る（＋）−ブタクラモール2.0μＭによるテストによ
り、非特異的な結合を規定した。反応段階が完了した
ら、管を真空下でファイバーフィルターに通して急速に
過し、次に核管毎に氷冷15mM Tris−EDTA緩衝液5ml
で２回すすぐことによってインキュベーションを終結さ
せた。このようにして得たフィルターを次にAquasol 2
（液体シンチレーションカウンター用品についてのNew
England Nuclear Corporation、ボストン、マサチュー
セットの登録商標）10mlに付け、攪拌、そして放射能を
除くように室温に一晩（約18時間）放置した。β−カウ
ンターを53％計数効率で使用して液体シンチレーション
計数により放射能量を測定した。その後、標準的な統計
手法によりIC50を算定した。これを基にして、３［Ｈ］
−Ｎ−プロピルノラポモルフィンより生じた放射能量を
減少させる各テスト化合物の能力は、IC50値としてnM単
位で得られる。 この方法で、実施例１〜18で最終生成物として報告され
た式ＩのＮ−置換アリールピペリジン化合物を全てアッ
セイし、前記のテスト用量で、ドーパミン−２受容体部
位で３［Ｈ］−Ｎ−プロピルノラポモルフィン結合を阻
止しうることが判明した。この方法で得た結果を次の表
に示す。表中、各化合物の結合アッセイを前記のIC50値
で報告している。 化 合 物 IC50（nM） 実施例 1の化合物 113.9 実施例 2の化合物 196.4 実施例 3の化合物 238.6 実施例 4の化合物 184.6 実施例 5の化合物 168.6 実施例 6の化合物 169.0 実施例 7の化合物 1109.5 実施例 8の化合物 362.0 実施例 9の化合物 601.0 実施例10の化合物 210.0 実施例11の化合物 36.3 実施例12の化合物 149.3 実施例13の化合物 246.5 実施例14の化合物 51.6 実施例15の化合物 531.3 実施例16の化合物 52.2 実施例17の化合物 51.5 実施例18の化合物 678.7
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ Ａ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式： 【式中、Ａｒはメトキシフェニル若しくはナフチルであ
    り； ｎは２乃至４でそれを含む整数であり； Ｘは直接結合であり；そして Ｒは2-アミノ‐4-チアゾリルフェニル、5-オキシンドリ
    ル、2-メチル‐4-オキソ‐4H-ピリド［1,2a］ピリミジ
    ン‐3-イル又は1,8,8-トリメチル‐2,4-ジオキソ‐3-ア
    ザビシクロ［3.2.1］オクタン‐3-イルである。】 で表わされるN-置換アリールピペリジン化合物又はその
    医薬的に許容できる酸付加塩。
  2. 【請求項２】Arがピペリジン環の3-位に結合している請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Arがピペリジン環の4-位に結合している請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Arが2-メトキシフェニルであり、ｎが２又
    は４であり、かつＲが4-（2-アミノ‐4-チアゾリル）フ
    ェニルである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Arが2-メトキシフェニル又は1-ナフチルで
    あり、ｎが２であり、かつＲが5-オキシンドリルである
    請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】Arが2-メトキシフェニルであり、ｎが４で
    あり、かつＲが1,8,8-トリメチル‐2,4-ジオキソ‐3-ア
    ザビシクロ［3.2.1］オクタン‐3-イルである請求項３
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】Arが1-ナフチルであり、ｎが２であり、か
    つＲが2-メチル‐4-オキソ‐4H-ピリド［1,2a］ピリミ
    ジン‐3-イルである請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】医薬的に許容可能な担体又は稀釈剤と、請
    求項１記載の化合物の抗精神障害有効量とから成る、経
    口又は非経口投与に適する抗精神障害性医薬組成物。
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