JP3161737B2 - ＣＮＳ活性を有する４，５―ジヒドロナフト［１，２―ｃ］イソキサゾールおよびその誘導体 - Google Patents
ＣＮＳ活性を有する４，５―ジヒドロナフト［１，２―ｃ］イソキサゾールおよびその誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規化合物および独特の中枢神経系
活性を有する医薬としてのその用途に関する。
活性を有する医薬としてのその用途に関する。
本発明は4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ールおよびその誘導体並びに不安、精神疾患、精神分
裂、悪心、嘔吐および薬物依存症の制御の治療に有用で
あるうる式Ｉ （式中、Ａは水素、ヒドロキシ、 であり、 R1は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシもしく
はアミノ置換基で置換された１〜６個の炭素原子のアル
キル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアル
コキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、
または場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコ
キシで置換されたベンジルであり、 ｎは１または２の整数であり、 Ｚは窒素、CHまたはＣ（OH）であり、 ｍは１〜３の整数であり、そして Ｘは水素、ヒドロキシまたはアルコキシである） の化合物、または医薬上許容しうるその付加塩もしくは
存在しうる場合についてその幾何もしくは光学異性体も
しくはラセミ混合物のセロトニン５−HT3拮抗剤として
のその使用に関する。
ールおよびその誘導体並びに不安、精神疾患、精神分
裂、悪心、嘔吐および薬物依存症の制御の治療に有用で
あるうる式Ｉ （式中、Ａは水素、ヒドロキシ、 であり、 R1は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシもしく
はアミノ置換基で置換された１〜６個の炭素原子のアル
キル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアル
コキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、
または場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコ
キシで置換されたベンジルであり、 ｎは１または２の整数であり、 Ｚは窒素、CHまたはＣ（OH）であり、 ｍは１〜３の整数であり、そして Ｘは水素、ヒドロキシまたはアルコキシである） の化合物、または医薬上許容しうるその付加塩もしくは
存在しうる場合についてその幾何もしくは光学異性体も
しくはラセミ混合物のセロトニン５−HT3拮抗剤として
のその使用に関する。
また、本発明はこれらの化合物、医薬上許容しうるそ
の付加塩、および医薬上許容しうるその組成物を製造す
るための方法並びにセロトニン５−HT3拮抗剤として化
合物を使用する方法に関する。
の付加塩、および医薬上許容しうるその組成物を製造す
るための方法並びにセロトニン５−HT3拮抗剤として化
合物を使用する方法に関する。
明細書および特許請求の範囲を通して、与えられた化
学式または名称は立体および光学異性体が存在する場合
は、このような異性体をすべて包含するものである。さ
らに、与えられた化学式または名称は医薬上許容しうる
その付加塩を包含するものである。
学式または名称は立体および光学異性体が存在する場合
は、このような異性体をすべて包含するものである。さ
らに、与えられた化学式または名称は医薬上許容しうる
その付加塩を包含するものである。
本発明の実施態様においては、好ましいのは式（Ｉ）
（式中、Ａは であり、R1は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシ
もしくはアミノ置換基で置換された１〜６個の炭素原子
のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしく
はアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリ
ール、または場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは
アルコキシで置換されたベンジルであり、ｎは１または
２の整数であり、Ｚは窒素であり、ｍは１〜３の整数で
あり、そしてＸは水素、ヒドロキシまたはアルコキシで
ある）の化合物である。
（式中、Ａは であり、R1は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシ
もしくはアミノ置換基で置換された１〜６個の炭素原子
のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしく
はアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリ
ール、または場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは
アルコキシで置換されたベンジルであり、ｎは１または
２の整数であり、Ｚは窒素であり、ｍは１〜３の整数で
あり、そしてＸは水素、ヒドロキシまたはアルコキシで
ある）の化合物である。
さらに好ましいのは式（Ｉ）（式中、R1が水素または
１〜３個の炭素原子のアルキル基であり、ｎが１であ
り、Ｚが窒素であり、ｍが１または２であり、そしてＸ
が水素である）の化合物である。
１〜３個の炭素原子のアルキル基であり、ｎが１であ
り、Ｚが窒素であり、ｍが１または２であり、そしてＸ
が水素である）の化合物である。
本発明の新規化合物およびそれに至る中間体は以下に
示した反応順序によって製造することができる。置換基
Ｚ、ｍ、ｎおよびＸは一般に特記しない限り上記定義し
た通りである。
示した反応順序によって製造することができる。置換基
Ｚ、ｍ、ｎおよびＸは一般に特記しない限り上記定義し
た通りである。
製造スキームに従えば、ヒドロキシイソキサゾール３
は、GriffithおよびOlofsonの方法（Jerome S.Griffit
h,et al.,J.Chem.Soc.C,974（1971）and G.N.Barberお
よびR.A.Olofson,J.Org.Chem.43,3015（1978））に従っ
て溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）中で約25℃
からほぼ溶媒の還流温度で、約0.25〜約４時間で製造さ
れる。ヒドロキシイソキサゾール３は、Adembriらによ
って利用されている（G.Adembri and P.Tedeschi,Bull.
Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna 23,203（1965））のと類似
の方法で、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在
下で、オキシ塩化リン（ホスホラスオキシクロリド）で
処理して約100℃〜約200℃の温度で、約0.25〜約４時間
でクロロイソキサゾール４に変換される。中間体４を、
約100℃〜約200℃の温度で、適切な溶媒、例えばＮ−メ
チルピロリジノン中で加えられた塩基と共にまたは塩基
なしで適切な求核剤Ｈ−Ａ（式中、Ａは前記定義したと
おりである）を用いて処理して本発明の新規化合物１を
得る。
は、GriffithおよびOlofsonの方法（Jerome S.Griffit
h,et al.,J.Chem.Soc.C,974（1971）and G.N.Barberお
よびR.A.Olofson,J.Org.Chem.43,3015（1978））に従っ
て溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）中で約25℃
からほぼ溶媒の還流温度で、約0.25〜約４時間で製造さ
れる。ヒドロキシイソキサゾール３は、Adembriらによ
って利用されている（G.Adembri and P.Tedeschi,Bull.
Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna 23,203（1965））のと類似
の方法で、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在
下で、オキシ塩化リン（ホスホラスオキシクロリド）で
処理して約100℃〜約200℃の温度で、約0.25〜約４時間
でクロロイソキサゾール４に変換される。中間体４を、
約100℃〜約200℃の温度で、適切な溶媒、例えばＮ−メ
チルピロリジノン中で加えられた塩基と共にまたは塩基
なしで適切な求核剤Ｈ−Ａ（式中、Ａは前記定義したと
おりである）を用いて処理して本発明の新規化合物１を
得る。
これらの化合物は以下の代表的な実施例によって製造
することができる。実施例は説明するものであって、明
細書中に開示した本発明を限定するものとして解釈して
はならない。
することができる。実施例は説明するものであって、明
細書中に開示した本発明を限定するものとして解釈して
はならない。
実施例１ ３−クロロ−4,5−ジヒドロナフト−〔1,2−ｃ〕イソキ
サゾール オキシ塩基リン（10.84ml、116.3ミリモル）中の4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール−３−（3
aH）−オン（7.25g、38.77ミリモル）の撹拌された混合
物に、トリエチルアミン（5.40ml、38.77ミリモル）を
滴加した。添加が完了した後、混合物を撹拌しながら還
流下に加熱した。２時間後、出発物質が残っていないこ
とがTLCによってわかった（シリカ、酢酸エチル（EtOA
c））。混合物を室温に冷却し、300mlの氷水中に注ぎ、
そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4
上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固体をCH2Cl2
溶離剤を用いてシリカを通して濾過し、6.2gの粗生物を
得た。この粗生物を再少量のヘプタンから再結晶して、
薄層クロマトグラフィー（TLC）（シリカ、CH2Cl2、Rf
＝0.80）によって均質な針状結晶、融点57〜59℃を得
た。赤外線（IR）（CHCl3）、核磁気共鳴（NMR）（CDCl
3）および質量分析（M+＝205、EI、70eV）は構造と一致
していた。収量は5.417g（26.4ミリモル、68.16％）で
あった。
サゾール オキシ塩基リン（10.84ml、116.3ミリモル）中の4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール−３−（3
aH）−オン（7.25g、38.77ミリモル）の撹拌された混合
物に、トリエチルアミン（5.40ml、38.77ミリモル）を
滴加した。添加が完了した後、混合物を撹拌しながら還
流下に加熱した。２時間後、出発物質が残っていないこ
とがTLCによってわかった（シリカ、酢酸エチル（EtOA
c））。混合物を室温に冷却し、300mlの氷水中に注ぎ、
そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4
上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固体をCH2Cl2
溶離剤を用いてシリカを通して濾過し、6.2gの粗生物を
得た。この粗生物を再少量のヘプタンから再結晶して、
薄層クロマトグラフィー（TLC）（シリカ、CH2Cl2、Rf
＝0.80）によって均質な針状結晶、融点57〜59℃を得
た。赤外線（IR）（CHCl3）、核磁気共鳴（NMR）（CDCl
3）および質量分析（M+＝205、EI、70eV）は構造と一致
していた。収量は5.417g（26.4ミリモル、68.16％）で
あった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 64.25 64.02 Ｈ 3.92 3.86 Cl 17.24 Ｎ 6.81 6.77 Ｏ 7.78 実施例２ ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−4,5−ジヒド
ロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール ３−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキ
サゾール（2.65g、12.93ミリモル）、Ｎ−メチルピペラ
ジン（30ml、270.4ミリモル）およびK2CO3（3.57g、25.
87ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め15
0℃に加熱された油浴中にに降ろした。混合物を窒素の
許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点ではTLC（C
H2Cl2）は出発物質は残っていないことを示した。混合
物を加熱浴から取り出し、室温に冷ました。次いで、こ
れをヘプタン/H2O間で分配した。ヘプタン相を水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、固体
を得た。この粗生物をヘプタン／エーテル（Et2O）から
再結晶し、TLC（シリカ、CH3OH:EtOAc＝1:1、Rf＝0.3
9）によって均質な針状結晶、融点92〜94℃を得た。IR
（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝269、E
I、70eV）は構造と一致していた。収量は1.2555g（4.67
ミリモル、36.09％）であった。
ロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール ３−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキ
サゾール（2.65g、12.93ミリモル）、Ｎ−メチルピペラ
ジン（30ml、270.4ミリモル）およびK2CO3（3.57g、25.
87ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め15
0℃に加熱された油浴中にに降ろした。混合物を窒素の
許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点ではTLC（C
H2Cl2）は出発物質は残っていないことを示した。混合
物を加熱浴から取り出し、室温に冷ました。次いで、こ
れをヘプタン/H2O間で分配した。ヘプタン相を水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、固体
を得た。この粗生物をヘプタン／エーテル（Et2O）から
再結晶し、TLC（シリカ、CH3OH:EtOAc＝1:1、Rf＝0.3
9）によって均質な針状結晶、融点92〜94℃を得た。IR
（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝269、E
I、70eV）は構造と一致していた。収量は1.2555g（4.67
ミリモル、36.09％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 71.35 71.34 Ｈ 7.11 6.98 Ｎ 15.60 15.78 Ｏ 5.94 実施例３ ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 18mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、1
4.63ミリモル）、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジン（17.95ml、146.3ミリモル）およびK2CO3（4.1
g、29.3ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、
予め150℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒
素の許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点ではTL
C（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを示した。
混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、そしてH2
Oで希釈した。ヘプタンを添加して固体を沈殿させた。
固体を集め、ヘプタンおよびH2Oで洗浄し、真空下（0.1
mm）、85℃で一夜乾燥しTLC（シリカ、CH3OH:EtOAc＝1:
1、Rf＝0.67）によって均質な、融点137〜138℃の粗生
物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分析
（M+＝299、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は
2.603g（8.70ミリモル、59.47％）であった。
ル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 18mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、1
4.63ミリモル）、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジン（17.95ml、146.3ミリモル）およびK2CO3（4.1
g、29.3ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、
予め150℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒
素の許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点ではTL
C（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを示した。
混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、そしてH2
Oで希釈した。ヘプタンを添加して固体を沈殿させた。
固体を集め、ヘプタンおよびH2Oで洗浄し、真空下（0.1
mm）、85℃で一夜乾燥しTLC（シリカ、CH3OH:EtOAc＝1:
1、Rf＝0.67）によって均質な、融点137〜138℃の粗生
物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分析
（M+＝299、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は
2.603g（8.70ミリモル、59.47％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 68.21 68.12 Ｈ 7.07 7.01 Ｎ 14.04 14.14 Ｏ 10.69 実施例４ ３−（１−ホモピペラジニル）−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 16mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、1
4.63ミリモル）、ホモピペラジン（14.66g、146.3ミリ
モル）およびK2CO3（4.04g、29.3ミリモル）の窒素の許
で撹拌された混合物を、予め150℃に加熱された油浴中
に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら45分加熱
した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残って
いないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室
温に冷まし、H2Oで希釈し、そしてEt2Oで抽出した。Et2
OをMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。得られた粗固体をヘプタン/Et2Oから再結晶し、真
空下（0.1mm）、85℃で一夜乾燥しTLC（シリカ、CH3OH:
EtOAc＝1:1、Rf＝0.67）によって均質な、融点79〜81℃
の粗生物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質
量分析（M+＝269、EI、70eV）は構造と一致していた。
収量は1.969g（7.32ミリモル、50.03％）であった。
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 16mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、1
4.63ミリモル）、ホモピペラジン（14.66g、146.3ミリ
モル）およびK2CO3（4.04g、29.3ミリモル）の窒素の許
で撹拌された混合物を、予め150℃に加熱された油浴中
に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら45分加熱
した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残って
いないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室
温に冷まし、H2Oで希釈し、そしてEt2Oで抽出した。Et2
OをMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。得られた粗固体をヘプタン/Et2Oから再結晶し、真
空下（0.1mm）、85℃で一夜乾燥しTLC（シリカ、CH3OH:
EtOAc＝1:1、Rf＝0.67）によって均質な、融点79〜81℃
の粗生物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質
量分析（M+＝269、EI、70eV）は構造と一致していた。
収量は1.969g（7.32ミリモル、50.03％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 71.35 71.45 Ｈ 7.11 7.29 Ｎ 15.60 15.56 Ｏ 5.94 実施例５ ３−（１−ピペラジニル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール 40mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（5.0g、2
4.4ミリモル）、ピペラジン（34.2g、397.7ミリモル）
およびK2CO3（6.73g、48.7ミリモル）の窒素の許で撹拌
された混合物を、予め150℃に加熱された油浴中に降ろ
した。混合物を窒素の許で撹拌しながら45分加熱した。
その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っていない
ことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷
まし、そしてEt2Oで抽出した。この有機相をH2Oで２回
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮して粗固体を得た。固体を集め、ヘプタン/Et2Oから
再結晶し、真空下（0.1mm）、85℃で乾燥し、TLC（シリ
カ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.35）によって均質な、
融点97〜99℃の粗生物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl
3）および質量分析（M+＝255、EI、70eV）は構造と一致
していた。収量は3.372g（13.22ミリモル、54.19％）で
あった。
−ｃ〕イソキサゾール 40mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（5.0g、2
4.4ミリモル）、ピペラジン（34.2g、397.7ミリモル）
およびK2CO3（6.73g、48.7ミリモル）の窒素の許で撹拌
された混合物を、予め150℃に加熱された油浴中に降ろ
した。混合物を窒素の許で撹拌しながら45分加熱した。
その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っていない
ことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷
まし、そしてEt2Oで抽出した。この有機相をH2Oで２回
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮して粗固体を得た。固体を集め、ヘプタン/Et2Oから
再結晶し、真空下（0.1mm）、85℃で乾燥し、TLC（シリ
カ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.35）によって均質な、
融点97〜99℃の粗生物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl
3）および質量分析（M+＝255、EI、70eV）は構造と一致
していた。収量は3.372g（13.22ミリモル、54.19％）で
あった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 70.56 70.38 Ｈ 6.71 6.67 Ｎ 16.46 16.47 Ｏ 6.27 実施例６ ３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）4,5−ジヒド
ロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 18mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（2.0g、
9.75ミリモル）、１−ベンジルピペラジン（17ml、97.5
ミリモル）およびK2CO3（2.7g、19.5ミリモル）の撹拌
された混合物を窒素の許で、予め150℃に加熱された油
浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら２時
間加熱した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が
残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出
し、室温に冷まし、そしてヘプタンで抽出した。有機相
をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して
粗固体を得た。固体を集め、Et2Oで磨砕し、Et2Oから再
結晶し、真空下（0.1mm）、85℃で乾燥し、TLC（シリ
カ、EtOAc＝1:1、Rf＝0.80）によって均質な、融点164
〜166℃の粗生物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）お
よび質量分析（M+＝345、EI、70eV）は構造と一致して
いた。収量は1.219g（3.53ミリモル、36.24％）であっ
た。
ロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 18mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（2.0g、
9.75ミリモル）、１−ベンジルピペラジン（17ml、97.5
ミリモル）およびK2CO3（2.7g、19.5ミリモル）の撹拌
された混合物を窒素の許で、予め150℃に加熱された油
浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら２時
間加熱した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が
残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出
し、室温に冷まし、そしてヘプタンで抽出した。有機相
をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して
粗固体を得た。固体を集め、Et2Oで磨砕し、Et2Oから再
結晶し、真空下（0.1mm）、85℃で乾燥し、TLC（シリ
カ、EtOAc＝1:1、Rf＝0.80）によって均質な、融点164
〜166℃の粗生物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）お
よび質量分析（M+＝345、EI、70eV）は構造と一致して
いた。収量は1.219g（3.53ミリモル、36.24％）であっ
た。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 74.49 76.49 Ｈ 6.71 6.85 Ｎ 12.16 12.09 Ｏ 4.63 実施例７ ３−ヒドロキシ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 無水THF（150ml）中の７−メトキシα−トルエンオキ
シム（5.0g、26.18ミリモル）の機械撹拌された混合物
に窒素の許で、０℃でゆっくりとｎ−ブチル−リチウム
（ｎ−BuLi）（ヘキサン中の2.5M溶液、23.0ml、57.60
ミリモル）を添加した。混合物を０℃で30分撹拌し、次
いでCO2ガスを溶液中にバブリングした（この添加が進
行するにつれて、固体沈殿物が形成し始めた）。15分
後、CO2の添加を停止し、窒素の流れに戻した。粘稠な
混合物を撹拌し、１時間半で室温にゆっくり昇温させ、
次いで6NのH2SO4（150ml）をゆっくりと添加し、固体を
溶解した。TLCは微量の出発オキシムおよび所望の生成
物と単離されなかった中間体の混合物を示した。撹拌を
４時間続け、この時点で中間体は完全に生成物に変換し
た。混合物を徹底的にEtOAcで抽出した。有機画分を合
わせ、H2Oで１回洗浄し、塩水で１回洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、そして濾過した。真空下で濃縮すると固体の沈
殿が起こり、これを集めてEtOAcで磨砕し、真空下で乾
燥し、TLC（シリカ、CH3OH:EtOAc＝10:90、Rf＝0.46）
によって均質な、融点135〜138℃の固体として生成物を
得た。IR（KBr）、NMR（DMSO−d4）および質量分析（M+
＝217、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.049
6g（9.45ミリモル、36.08％）であった。
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 無水THF（150ml）中の７−メトキシα−トルエンオキ
シム（5.0g、26.18ミリモル）の機械撹拌された混合物
に窒素の許で、０℃でゆっくりとｎ−ブチル−リチウム
（ｎ−BuLi）（ヘキサン中の2.5M溶液、23.0ml、57.60
ミリモル）を添加した。混合物を０℃で30分撹拌し、次
いでCO2ガスを溶液中にバブリングした（この添加が進
行するにつれて、固体沈殿物が形成し始めた）。15分
後、CO2の添加を停止し、窒素の流れに戻した。粘稠な
混合物を撹拌し、１時間半で室温にゆっくり昇温させ、
次いで6NのH2SO4（150ml）をゆっくりと添加し、固体を
溶解した。TLCは微量の出発オキシムおよび所望の生成
物と単離されなかった中間体の混合物を示した。撹拌を
４時間続け、この時点で中間体は完全に生成物に変換し
た。混合物を徹底的にEtOAcで抽出した。有機画分を合
わせ、H2Oで１回洗浄し、塩水で１回洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、そして濾過した。真空下で濃縮すると固体の沈
殿が起こり、これを集めてEtOAcで磨砕し、真空下で乾
燥し、TLC（シリカ、CH3OH:EtOAc＝10:90、Rf＝0.46）
によって均質な、融点135〜138℃の固体として生成物を
得た。IR（KBr）、NMR（DMSO−d4）および質量分析（M+
＝217、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.049
6g（9.45ミリモル、36.08％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 66.35 66.02 Ｈ 5.10 5.03 Ｎ 6.45 6.22 Ｏ 22.10 実施例８ ３−クロロ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール オキシ塩基リン（12.8ml、137.3ミリモル）中の３−
ヒドロキシ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール（10.0g、46.08ミリモル）の撹拌
された溶液に、トリエチルアミン（6.42ml、46.08ミリ
モル）を滴加した。添加が完了した後、撹拌しながら、
混合物を還流下に加熱した。４時間後、出発物質が残っ
ていないことがTLCにより示された（シリカ、EtOAc）。
混合物を室温に冷却し、400mlの氷水に注ぎ、そしてヘ
プタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾
燥し、濾過しそして真空下に濃縮した。真空下にろ液を
濃縮すると固体の沈澱が起こった。固体をヘプタンで磨
砕し、真空下で乾燥し、TLC（シリカ、CH2Cl2、Rf＝0.4
5）によって均質な、融点55〜57℃の針状結晶として生
成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分
析（M+＝235、EI、70eV）は構造と一致していた。収量
は7.75g（32.98ミリモル、71.57％）であった。
−ｃ〕イソキサゾール オキシ塩基リン（12.8ml、137.3ミリモル）中の３−
ヒドロキシ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール（10.0g、46.08ミリモル）の撹拌
された溶液に、トリエチルアミン（6.42ml、46.08ミリ
モル）を滴加した。添加が完了した後、撹拌しながら、
混合物を還流下に加熱した。４時間後、出発物質が残っ
ていないことがTLCにより示された（シリカ、EtOAc）。
混合物を室温に冷却し、400mlの氷水に注ぎ、そしてヘ
プタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾
燥し、濾過しそして真空下に濃縮した。真空下にろ液を
濃縮すると固体の沈澱が起こった。固体をヘプタンで磨
砕し、真空下で乾燥し、TLC（シリカ、CH2Cl2、Rf＝0.4
5）によって均質な、融点55〜57℃の針状結晶として生
成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分
析（M+＝235、EI、70eV）は構造と一致していた。収量
は7.75g（32.98ミリモル、71.57％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 61.16 61.29 Ｈ 4.28 4.16 Cl 15.04 Ｎ 5.94 5.90 Ｏ 13.58 実施例９ ３−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−4,
5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 100mlのＮ−メチルピロリジノン中の４−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルピペリジン（5.05g、43.89ミリモル）の撹
拌された溶液混合物に窒素の許でNaH（油中の60％分散
体1.75g、43.89ミリモル）を添加した。混合物を室温で
15時間撹拌し、次いで15mlのＮ−メチルピロリジノン中
の３−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキ
サゾール（3.0g、14.63ミリモル）の溶液を一度に添加
した。撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴
中に降ろした。20分後、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残
っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出
し、室温に冷却した。次いで、ヘプタン/H2O間で分配し
た。ヘプタン相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮した。得られたこの粗油をEt2O
に取り、濾過し、エタノール性HClを添加してHCl塩を沈
澱させた。この塩をCH2Cl2/Et2Oから再結晶し、TLC（シ
リカ、CH2Cl2:EtOAc＝1:1、Rf＝0.02）によって均質
な、融点147〜150℃の固体として生成物を得た。IR（KB
r）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＋１＝285、CI、
メタン）は構造と一致していた。収量は1.2994g（4.05
ミリモル、36.09％）であった。
5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 100mlのＮ−メチルピロリジノン中の４−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルピペリジン（5.05g、43.89ミリモル）の撹
拌された溶液混合物に窒素の許でNaH（油中の60％分散
体1.75g、43.89ミリモル）を添加した。混合物を室温で
15時間撹拌し、次いで15mlのＮ−メチルピロリジノン中
の３−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキ
サゾール（3.0g、14.63ミリモル）の溶液を一度に添加
した。撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴
中に降ろした。20分後、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残
っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出
し、室温に冷却した。次いで、ヘプタン/H2O間で分配し
た。ヘプタン相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮した。得られたこの粗油をEt2O
に取り、濾過し、エタノール性HClを添加してHCl塩を沈
澱させた。この塩をCH2Cl2/Et2Oから再結晶し、TLC（シ
リカ、CH2Cl2:EtOAc＝1:1、Rf＝0.02）によって均質
な、融点147〜150℃の固体として生成物を得た。IR（KB
r）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＋１＝285、CI、
メタン）は構造と一致していた。収量は1.2994g（4.05
ミリモル、36.09％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 63.65 63.35 Ｈ 6.60 6.63 Cl 11.05 Ｎ 8.73 8.78 Ｏ 9.97 実施例10 ３−（１−ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒ
ドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 8.0mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８
−メトキイ4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.0g、8.51ミリモル）、ピペラジン（7.0g、80.6
ミリモル）およびK2CO3（2.4g、17.1ミリモル）の窒素
の許で撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴
中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら20分加
熱した。この時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っ
ていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、
室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、沈澱し
た固体を集め、そして真空下で乾燥して、TLC（シリ
カ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.37）によって均質な、
融点86〜88℃の純粋な生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR
（CDCl3）および質量分析（M+＝285、EI、70eV）は構造
と一致していた。収量は1.932g（6.78ミリモル、79.66
％）であった。
ドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 8.0mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８
−メトキイ4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.0g、8.51ミリモル）、ピペラジン（7.0g、80.6
ミリモル）およびK2CO3（2.4g、17.1ミリモル）の窒素
の許で撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴
中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら20分加
熱した。この時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っ
ていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、
室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、沈澱し
た固体を集め、そして真空下で乾燥して、TLC（シリ
カ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.37）によって均質な、
融点86〜88℃の純粋な生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR
（CDCl3）および質量分析（M+＝285、EI、70eV）は構造
と一致していた。収量は1.932g（6.78ミリモル、79.66
％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 67.35 66.99 Ｈ 6.71 6.77 Ｎ 14.73 14.53 Ｏ 11.21 実施例11 ３−（１−ホモピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 10.0mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８
−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサ
ゾール（2.66g、11.32ミリモル）、ホモピペラジン（1
1.40g、113.2ミリモル）およびK2CO3（3.13g、22.68ミ
リモル）の窒素の許で撹拌された混合物を150℃に予め
加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌
しながら20分加熱した。この時点で、TLC（CH2Cl2）は
出発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴
から取り出し、室温に冷却させ、H2Oで希釈し、固体を
沈澱させた。粗固体を乾燥させ、Et2Oから再結晶し、真
空下（0.1mm）95℃で乾燥して、TLC（シリカ、CH3OH:CH
2Cl2＝1:1、Rf＝0.18）によって均質な、融点106〜109
℃の純粋な生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）
および質量分析（M+＝299、EI、70eV）は構造と一致し
ていた。収量は1.7948g（6.00ミリモル、53.03％）であ
った。
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 10.0mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８
−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサ
ゾール（2.66g、11.32ミリモル）、ホモピペラジン（1
1.40g、113.2ミリモル）およびK2CO3（3.13g、22.68ミ
リモル）の窒素の許で撹拌された混合物を150℃に予め
加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌
しながら20分加熱した。この時点で、TLC（CH2Cl2）は
出発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴
から取り出し、室温に冷却させ、H2Oで希釈し、固体を
沈澱させた。粗固体を乾燥させ、Et2Oから再結晶し、真
空下（0.1mm）95℃で乾燥して、TLC（シリカ、CH3OH:CH
2Cl2＝1:1、Rf＝0.18）によって均質な、融点106〜109
℃の純粋な生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）
および質量分析（M+＝299、EI、70eV）は構造と一致し
ていた。収量は1.7948g（6.00ミリモル、53.03％）であ
った。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 68.21 68.24 Ｈ 7.07 7.11 Ｎ 14.04 14.00 Ｏ 10.69 実施例12 ３−（１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−
ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 6mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.0g、8.51ミリモル）、４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ジピペリジン（3.6g、17.02ミ
リモル）およびK2CO3（2.35g、17.02ミリモル）の窒素
の許で撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴
中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら１時間
加熱した。この時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残
っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出
し、室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、固
体を沈澱させ、これをEtOAcから再結晶し、真空下（0.1
mm）85℃で乾燥して、TLC（シリカ、ヘプタン:EtOAc＝
2:1、Rf＝0.263）によって均質な、融点174〜177℃の純
粋な生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および
質量分析（M+＝410、EI、70eV）は構造と一致してい
た。収量は2.3798g（5.60ミリモル、68.20％）であっ
た。
ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 6mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.0g、8.51ミリモル）、４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ジピペリジン（3.6g、17.02ミ
リモル）およびK2CO3（2.35g、17.02ミリモル）の窒素
の許で撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴
中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら１時間
加熱した。この時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残
っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出
し、室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、固
体を沈澱させ、これをEtOAcから再結晶し、真空下（0.1
mm）85℃で乾燥して、TLC（シリカ、ヘプタン:EtOAc＝
2:1、Rf＝0.263）によって均質な、融点174〜177℃の純
粋な生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および
質量分析（M+＝410、EI、70eV）は構造と一致してい
た。収量は2.3798g（5.60ミリモル、68.20％）であっ
た。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 67.23 67.24 Ｈ 5.64 5.75 Cl 8.63 Ｎ 6.82 8.78 Ｏ 11.68 実施例13 ３−〔（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）オキシ〕−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 10mlの（THF）中のトロピン（5.41g、38.31ミリモ
ル）の窒素の許で０℃で撹拌された混合物に、ゆっくり
とｎ−BuLi（ヘキサン中2.5M溶液、15.0ml、38.31ミリ
モル）を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせな
がら15分撹拌し、次いで30mlのＮ−メチルピロリジノン
中の３−クロロ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、12.76ミリモル）の
溶液を一度添加した。内部温度は99〜100℃に高まり、
そこで維持した。３時間後、TLC（CH2Cl2）は出発物質
が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り
出し、室温に冷却させた。次いで、ヘプタン/H2O間で分
配した。ヘプタン相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮したところ固化した。この粗固体
を再少量のヘプタンから再結晶し、真空下で乾燥し、TL
C（シリカ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.20）によって均
質な、融点102〜104℃の固体として生成物を得た。IR
（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＋＝341、
CI、メタン）は構造と一致していた。収量は1.3729g
（4.038ミリモル、31.64％）であった。
1〕オクト−３−イル）オキシ〕−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 10mlの（THF）中のトロピン（5.41g、38.31ミリモ
ル）の窒素の許で０℃で撹拌された混合物に、ゆっくり
とｎ−BuLi（ヘキサン中2.5M溶液、15.0ml、38.31ミリ
モル）を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせな
がら15分撹拌し、次いで30mlのＮ−メチルピロリジノン
中の３−クロロ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、12.76ミリモル）の
溶液を一度添加した。内部温度は99〜100℃に高まり、
そこで維持した。３時間後、TLC（CH2Cl2）は出発物質
が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り
出し、室温に冷却させた。次いで、ヘプタン/H2O間で分
配した。ヘプタン相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮したところ固化した。この粗固体
を再少量のヘプタンから再結晶し、真空下で乾燥し、TL
C（シリカ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.20）によって均
質な、融点102〜104℃の固体として生成物を得た。IR
（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＋＝341、
CI、メタン）は構造と一致していた。収量は1.3729g
（4.038ミリモル、31.64％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 70.57 70.47 Ｈ 7.11 7.25 Ｎ 8.23 8.14 Ｏ 14.10 実施例14 ３−〔（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）オキシ〕−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩半水和物 10mlのTLC中のトロピン（4.4g、31.16ミリモル）の窒
素の許で、０℃で撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−
BuLi（ヘキサン中2.5M溶液、12.47ml、31.16ミリモル）
を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせながら15
分撹拌し、次いで30mlのＮ−メチルピロリジノン中の３
−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.13g、10.39ミリモル）の溶液を一度に添加し
た。撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴中
に降ろした。内部温度は85℃に高まり、そこで維持し
た。３時間後、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っていな
いことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に
冷却させた。次いで、ヘプタン/H2O間で分配した。ヘプ
タン相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得たが、これは再
結晶できなかった。油状物をEt2Oに取り、エタノール性
HClを添加してHCl塩を沈澱させた。この粗固体をEt2O/C
H2Cl2から再結晶し、真空下85℃で再結晶し、TLC（シリ
カ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.14）によって均質な、
融点167〜170℃（約150℃で暗色になる）の固体として
生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量
分析（M+＋１＝311、CI、メタン）は構造と一致してい
た。分析およびNMRでは半水和物構造が確認された。収
量は1.268g（3.563ミリモル、34.29％）であった。
1〕オクト−３−イル）オキシ〕−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩半水和物 10mlのTLC中のトロピン（4.4g、31.16ミリモル）の窒
素の許で、０℃で撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−
BuLi（ヘキサン中2.5M溶液、12.47ml、31.16ミリモル）
を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせながら15
分撹拌し、次いで30mlのＮ−メチルピロリジノン中の３
−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.13g、10.39ミリモル）の溶液を一度に添加し
た。撹拌された混合物を150℃に予め加熱された油浴中
に降ろした。内部温度は85℃に高まり、そこで維持し
た。３時間後、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っていな
いことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に
冷却させた。次いで、ヘプタン/H2O間で分配した。ヘプ
タン相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得たが、これは再
結晶できなかった。油状物をEt2Oに取り、エタノール性
HClを添加してHCl塩を沈澱させた。この粗固体をEt2O/C
H2Cl2から再結晶し、真空下85℃で再結晶し、TLC（シリ
カ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.14）によって均質な、
融点167〜170℃（約150℃で暗色になる）の固体として
生成物を得た。IR（CHCl3）、NMR（CDCl3）および質量
分析（M+＋１＝311、CI、メタン）は構造と一致してい
た。分析およびNMRでは半水和物構造が確認された。収
量は1.268g（3.563ミリモル、34.29％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 64.12 64.25 Ｈ 6.90 6.77 Cl Ｎ 7.87 7.70 Ｏ 9.23 実施例15 ３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール
−３−イル）−ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 10mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.0g、8.51ミリモル）、４−（６−フルオロベン
ゾイソキサゾール−３−イル）−ピペリジン（2.8g、1
2.76ミリモル）およびK2CO3（2.35g、17.02ミリモル）
の窒素の許で撹拌された混合物を、予め150℃に加熱さ
れた油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しなが
ら90分加熱した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物
質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取
り出し、室温に冷ました。反応混合物をH2Oで希釈し、
沈澱した固体を集め、乾燥し、CH2Cl2に溶解し、そして
天然のアルミナを通して濾過した。所望の生成物を含む
画分を合わせ、濃縮し、そして得られた固体をEt2Oで磨
砕し、TLC（シリカ、ヘプタン:EtOAc＝2:1、Rf＝0.15）
によって均質な、融点181〜183℃の固体を得た。IR（CH
Cl3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝419、EI、70
eV）は構造と一致していた。収量は1.1318g（2.70ミリ
モル、31.70％）であった。
−３−イル）−ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 10mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.0g、8.51ミリモル）、４−（６−フルオロベン
ゾイソキサゾール−３−イル）−ピペリジン（2.8g、1
2.76ミリモル）およびK2CO3（2.35g、17.02ミリモル）
の窒素の許で撹拌された混合物を、予め150℃に加熱さ
れた油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しなが
ら90分加熱した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物
質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取
り出し、室温に冷ました。反応混合物をH2Oで希釈し、
沈澱した固体を集め、乾燥し、CH2Cl2に溶解し、そして
天然のアルミナを通して濾過した。所望の生成物を含む
画分を合わせ、濃縮し、そして得られた固体をEt2Oで磨
砕し、TLC（シリカ、ヘプタン:EtOAc＝2:1、Rf＝0.15）
によって均質な、融点181〜183℃の固体を得た。IR（CH
Cl3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝419、EI、70
eV）は構造と一致していた。収量は1.1318g（2.70ミリ
モル、31.70％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 68.72 68.47 Ｈ 5.29 5.28 Ｆ 4.53 Ｎ 10.02 9.97 Ｏ 11.44 実施例16 ３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニ
ル）ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナ
フト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 12mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.57g、10.9ミリモル）、４−（２−オキソ−１
−ベンゾイルイミダゾリニル）ピペリジン（4.74g、21.
8ミリモル）およびK2CO3（3.02g、21.8ミリモル）の窒
素の許で撹拌された混合物を、予め150℃に加熱された
油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら４
時間加熱した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質
が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り
出し室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、沈
澱した固体を集め、乾燥し、CH2Cl2、次いでCH2Cl2:Et2
O 1:1を用いて天然のアルミナを通して濾過した。所望
の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そしてその結果
得られた固体をEtOAcで磨砕し、真空下（0.1mmHg、85
℃）で乾燥し、TLC（シリカ、EtOAc、Rf＝0.38）によっ
て均質な、融点211〜214℃の固体を得た。IR（CHC
l3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝416、EI、70e
V）は構造と一致していた。収量は1.602g（3.85ミリモ
ル、33.33％）であった。
ル）ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナ
フト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール 12mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール（2.57g、10.9ミリモル）、４−（２−オキソ−１
−ベンゾイルイミダゾリニル）ピペリジン（4.74g、21.
8ミリモル）およびK2CO3（3.02g、21.8ミリモル）の窒
素の許で撹拌された混合物を、予め150℃に加熱された
油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら４
時間加熱した。その時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質
が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り
出し室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、沈
澱した固体を集め、乾燥し、CH2Cl2、次いでCH2Cl2:Et2
O 1:1を用いて天然のアルミナを通して濾過した。所望
の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そしてその結果
得られた固体をEtOAcで磨砕し、真空下（0.1mmHg、85
℃）で乾燥し、TLC（シリカ、EtOAc、Rf＝0.38）によっ
て均質な、融点211〜214℃の固体を得た。IR（CHC
l3）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝416、EI、70e
V）は構造と一致していた。収量は1.602g（3.85ミリモ
ル、33.33％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 69.21 68.88 Ｈ 5.81 5.90 Ｎ 13.45 13.10 Ｏ 11.52 実施例17 ３−〔（キヌクリジン−３−イル）オキシ〕−８−メト
キシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール
塩酸塩 10mlTHF中の３−キヌクリジノール（4.87g、38.28ミ
リモル）の窒素の許で０℃で撹拌された混合物にゆっく
りとｎ−BuLi（ヘキサン中2.5Mの溶液、15.32g、38.28
ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温させながら
10分撹拌し、次いで30mlのＮ−メチルピロリジノン中の
３−クロロ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、12.76ミリモル）を一度
に添加した。撹拌された混合物を150℃に予め加熱され
た油浴中に降ろした。内部温度は85℃に高まり、そこで
維持した。３時間後、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っ
ていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、
室温に冷却させた。次いで、これをヘプタン/H2O間で分
配した。ヘプタン相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得た。油状物をEt
2Oに取り、エタノール性HClを添加してHCl塩を沈澱させ
た。この固体を集め、真空下（0.1mmHg、85℃）で乾燥
させ、TLC（シリカ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.23）に
よって均質な、融点133〜136℃の固体として生成物を得
た。IR（KBr）、NMR（DMSO−d4）および質量分析（M+＋
１＝326、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は0.9
65g（2.39ミリモル、18.79％）であった。
キシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール
塩酸塩 10mlTHF中の３−キヌクリジノール（4.87g、38.28ミ
リモル）の窒素の許で０℃で撹拌された混合物にゆっく
りとｎ−BuLi（ヘキサン中2.5Mの溶液、15.32g、38.28
ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温させながら
10分撹拌し、次いで30mlのＮ−メチルピロリジノン中の
３−クロロ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール（3.0g、12.76ミリモル）を一度
に添加した。撹拌された混合物を150℃に予め加熱され
た油浴中に降ろした。内部温度は85℃に高まり、そこで
維持した。３時間後、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っ
ていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、
室温に冷却させた。次いで、これをヘプタン/H2O間で分
配した。ヘプタン相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得た。油状物をEt
2Oに取り、エタノール性HClを添加してHCl塩を沈澱させ
た。この固体を集め、真空下（0.1mmHg、85℃）で乾燥
させ、TLC（シリカ、CH3OH:CH2Cl2＝1:1、Rf＝0.23）に
よって均質な、融点133〜136℃の固体として生成物を得
た。IR（KBr）、NMR（DMSO−d4）および質量分析（M+＋
１＝326、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は0.9
65g（2.39ミリモル、18.79％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 62.89 62.91 Ｈ 6.39 6.28 Cl 9.77 Ｎ 7.72 7.51 Ｏ 13.23 実施例18 5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール−３−オール 無水THF（200ml）中の１−ベンズスベロンオキシム
（10.0g、57.1ミリモル）の窒素の許で、０℃で機械撹
拌された混合物に、ゆっくりとｎ−BuLi（ヘキサン中2.
5Mの溶液、50.3ml、125.62ミリモル）を添加した。混合
物を０℃で30分撹拌し、次いで溶液中にCO2ガスをバブ
リングした。15分後、CO2の添加を止め、窒素流れに戻
した。粘稠な混合物を撹拌し、１時間半の間にゆっくり
と室温に昇温するにまかせ、次いで6N H2SO4（220ml）
をゆっくりと添加し、固体を溶解させた。撹拌を18時間
続け、この時点でTLC（EtOAc）は出発オキシムおよび生
成物の混合物（出発オキシムはヘプタン:EtOAc 2:1の溶
離剤を用いると最も良く視認される）を示した。混合物
を分別ロートに注ぎ、有機相を取り出した。水性相をEt
OAcで抽出し、有機相とEtOAc抽出相を合わせ、H2Oで洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濾過した。真空下で濃
縮すると固体が沈澱し、これを集め、真空下で乾燥する
とTLC（シリカ、Et2O、Rf＝0.28）によって均質な、融
点165〜168℃の固体として生成物を得た。IR（KBr）、N
MR（DMSO−d4）および質量分析（M+＝201、EI、70eV）
は構造と一致していた。収量は3.0324g（15.09ミリモ
ル、26.42％）であった。
−ｃ〕イソキサゾール−３−オール 無水THF（200ml）中の１−ベンズスベロンオキシム
（10.0g、57.1ミリモル）の窒素の許で、０℃で機械撹
拌された混合物に、ゆっくりとｎ−BuLi（ヘキサン中2.
5Mの溶液、50.3ml、125.62ミリモル）を添加した。混合
物を０℃で30分撹拌し、次いで溶液中にCO2ガスをバブ
リングした。15分後、CO2の添加を止め、窒素流れに戻
した。粘稠な混合物を撹拌し、１時間半の間にゆっくり
と室温に昇温するにまかせ、次いで6N H2SO4（220ml）
をゆっくりと添加し、固体を溶解させた。撹拌を18時間
続け、この時点でTLC（EtOAc）は出発オキシムおよび生
成物の混合物（出発オキシムはヘプタン:EtOAc 2:1の溶
離剤を用いると最も良く視認される）を示した。混合物
を分別ロートに注ぎ、有機相を取り出した。水性相をEt
OAcで抽出し、有機相とEtOAc抽出相を合わせ、H2Oで洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濾過した。真空下で濃
縮すると固体が沈澱し、これを集め、真空下で乾燥する
とTLC（シリカ、Et2O、Rf＝0.28）によって均質な、融
点165〜168℃の固体として生成物を得た。IR（KBr）、N
MR（DMSO−d4）および質量分析（M+＝201、EI、70eV）
は構造と一致していた。収量は3.0324g（15.09ミリモ
ル、26.42％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 71.63 71.45 Ｈ 5.51 5.50 Ｎ 6.96 6.91 Ｏ 15.90 実施例19 ３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニ
ル）ピペリジニル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕
イソキサゾール半水和物 18mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.1g、1
5.12ミリモル）、４−（２−オキソ−１−ベンゾイルイ
ミダゾリニル）ピペリジン（8.2g、37.8ミリモル）およ
びK2CO3（4.2g、30.24ミリモル）の窒素の許で撹拌され
た混合物を、予め150℃に加熱された油浴中に降ろし
た。混合物を窒素の許で撹拌しながら90分加熱した。そ
の時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っていないこ
とを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却
させた。反応混合物をH2Oで希釈したところ、固体が沈
澱し、これを集め乾燥し、CH2Cl2に溶解し、そしてCH2C
l2、次いでCH2Cl2:Et2O 1:1を用いて天然のアルミナを
通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃
縮し、そして得られた固体をEtOAcから再結晶し、真空
下（0.1mmHg、110℃）で乾燥し、TLC（シリカ、EtOAc、
Rf＝0.54）によって均質な、融点229〜233℃の固体を得
た。IR（KBr）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝38
6、EI、70eV）は構造と一致していた。分析およびNMRで
は半水和物構造が確認された。収量は1.103g（2.79ミリ
モル、18.45％）であった。
ル）ピペリジニル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕
イソキサゾール半水和物 18mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−4,5
−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール（3.1g、1
5.12ミリモル）、４−（２−オキソ−１−ベンゾイルイ
ミダゾリニル）ピペリジン（8.2g、37.8ミリモル）およ
びK2CO3（4.2g、30.24ミリモル）の窒素の許で撹拌され
た混合物を、予め150℃に加熱された油浴中に降ろし
た。混合物を窒素の許で撹拌しながら90分加熱した。そ
の時点で、TLC（CH2Cl2）は出発物質が残っていないこ
とを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却
させた。反応混合物をH2Oで希釈したところ、固体が沈
澱し、これを集め乾燥し、CH2Cl2に溶解し、そしてCH2C
l2、次いでCH2Cl2:Et2O 1:1を用いて天然のアルミナを
通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃
縮し、そして得られた固体をEtOAcから再結晶し、真空
下（0.1mmHg、110℃）で乾燥し、TLC（シリカ、EtOAc、
Rf＝0.54）によって均質な、融点229〜233℃の固体を得
た。IR（KBr）、NMR（CDCl3）および質量分析（M+＝38
6、EI、70eV）は構造と一致していた。分析およびNMRで
は半水和物構造が確認された。収量は1.103g（2.79ミリ
モル、18.45％）であった。
元素分析： 計 算 値 実 測 値 Ｃ 69.82 70.25 Ｈ 5.86 5.64 Ｎ 14.17 14.22 Ｏ 8.28 好ましい医薬上許容しうる付加塩には、無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素
酸、並びに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸および蓚酸の塩が含まれ
る。
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素
酸、並びに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸および蓚酸の塩が含まれ
る。
本発明の活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤
または可食性の担体と共に投与することができる。これ
はゼラチンカプセル剤に封入するかまたは錠剤中に圧縮
することができる。経口治療投与の目的では、化合物は
賦形剤と共に配合され、錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、水、チューイ
ンガム等の形態で使用することができる。これらの製剤
には少なくとも0.5％の活性化合物を含むまたは構成し
なければならないが、これは特定の形態に依存して変化
することがあり、都合良くは単位の約４〜約75重量％で
ありうる。このような組成物中に存在する化合物の量は
活性化合物の適切な用量が得られると考えられる量であ
る。本発明の好ましい組成物および錠剤は経口用量単位
形態に約1.0〜約300mgの活性化合物が含まれるように製
造される。
または可食性の担体と共に投与することができる。これ
はゼラチンカプセル剤に封入するかまたは錠剤中に圧縮
することができる。経口治療投与の目的では、化合物は
賦形剤と共に配合され、錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、水、チューイ
ンガム等の形態で使用することができる。これらの製剤
には少なくとも0.5％の活性化合物を含むまたは構成し
なければならないが、これは特定の形態に依存して変化
することがあり、都合良くは単位の約４〜約75重量％で
ありうる。このような組成物中に存在する化合物の量は
活性化合物の適切な用量が得られると考えられる量であ
る。本発明の好ましい組成物および錠剤は経口用量単位
形態に約1.0〜約300mgの活性化合物が含まれるように製
造される。
また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は以下
の成分、結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカン
トガムまたはゼラチン、賦形剤、例えば澱粉または乳
糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲルTM、コーンス
ターチ等、滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテックス 、滑沢剤（glidant）、例えばコロイ
ド状二酸化珪素を含むことができ、そして甘味剤、例え
ば蔗糖もしくはサッカリンまたは甘味剤、例えばペパー
ミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料を
添加することができる。用量単位形態がカプセル剤の時
は、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば脂肪
油を含めることができる。他の用量単位形態は、用量単
位の物理的形態を改質する別の種々の物質、例えばコー
ティングを含むことができる。従って、錠剤または丸剤
は砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤で被
覆することができる。シロップ剤は、活性化合物に加え
て蔗糖、例えば甘味剤およびある種の保存料、色素およ
び着色料、香料を含むことができる。これらの種々の組
成物を製造するのに使用する物質は、医薬上純粋で、使
用する量において非毒性でなければならない。
の成分、結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカン
トガムまたはゼラチン、賦形剤、例えば澱粉または乳
糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲルTM、コーンス
ターチ等、滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテックス 、滑沢剤（glidant）、例えばコロイ
ド状二酸化珪素を含むことができ、そして甘味剤、例え
ば蔗糖もしくはサッカリンまたは甘味剤、例えばペパー
ミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料を
添加することができる。用量単位形態がカプセル剤の時
は、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば脂肪
油を含めることができる。他の用量単位形態は、用量単
位の物理的形態を改質する別の種々の物質、例えばコー
ティングを含むことができる。従って、錠剤または丸剤
は砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤で被
覆することができる。シロップ剤は、活性化合物に加え
て蔗糖、例えば甘味剤およびある種の保存料、色素およ
び着色料、香料を含むことができる。これらの種々の組
成物を製造するのに使用する物質は、医薬上純粋で、使
用する量において非毒性でなければならない。
非経口治療投与の目的では、本発明の活性化合物は溶
液または懸濁液中に配合することができる。これらの製
剤には、少なくとも0.1％の前記化合物が含まれるが、
その重量は約0.5〜30重量％で変化しうる。このような
組成物中の化合物の量は、活性化合物の適切な用量が得
られるような量である。本発明の好ましい組成物および
製剤は、非経口用量単位に約0.5〜約100mgの活性化合物
が含まれるように製造する。
液または懸濁液中に配合することができる。これらの製
剤には、少なくとも0.1％の前記化合物が含まれるが、
その重量は約0.5〜30重量％で変化しうる。このような
組成物中の化合物の量は、活性化合物の適切な用量が得
られるような量である。本発明の好ましい組成物および
製剤は、非経口用量単位に約0.5〜約100mgの活性化合物
が含まれるように製造する。
また、溶液または懸濁液は以下の成分、滅菌希釈剤例
えば注射用の水、塩水溶液、固定油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の
合成溶媒、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム、キレート化剤例えばEDTA、緩衝剤例
えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度（toni
city）を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロースを含むことができる。非経口製剤
は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくは
プラスチックでできた複数回用量のビン中に封入するこ
とができる。
えば注射用の水、塩水溶液、固定油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の
合成溶媒、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム、キレート化剤例えばEDTA、緩衝剤例
えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度（toni
city）を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロースを含むことができる。非経口製剤
は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくは
プラスチックでできた複数回用量のビン中に封入するこ
とができる。
本発明の化合物は、ラット鼻内皮質膜に結合する能力
の長所によって、不安、精神医学的疾患、悪心および嘔
吐の治療のための、冠状動脈の化学反射における５−HT
3拮抗剤として有用でありうる。
の長所によって、不安、精神医学的疾患、悪心および嘔
吐の治療のための、冠状動脈の化学反射における５−HT
3拮抗剤として有用でありうる。
ラット鼻内皮質膜への3H−GR 65630の結合 脳における5HT3結合部位に関する本発明の化合物の親
和性を測定するための研究を実施した。この研究すなわ
ち検定は、抗嘔吐作用、不安緩解または典型的ではない
抗精神病性のプロフィールを示す化合物の効力を予想す
るのに有用でありうる。
和性を測定するための研究を実施した。この研究すなわ
ち検定は、抗嘔吐作用、不安緩解または典型的ではない
抗精神病性のプロフィールを示す化合物の効力を予想す
るのに有用でありうる。
初めは、5HT3結合部位は末梢にのみ存在すると考えら
れていた。しかしながら、強くて選択性のある5HT3拮抗
剤、例えばGR 65630、Zacorpride ICS 205 903およびMD
L 72222（Bemesetron、C15H17C12NO2）が最近紹介され
るにつれ、結合研究からのデータは、脳の選ばれた領域
にも5HT3結合部位があることを示すようになった。最も
高レベルの5HT3結合部位は、大脳辺縁系およびドーパミ
ンを含む脳領域（鼻内皮質、小脳扁桃、核小体側位（nu
cleus accumbens）および結節状嗅神経）において検出
された（Kilpatrick,G.J.et al.Identification and di
stribution of 5HT3 receptors in rat brain using ra
dioligand binding.Nature 330:746〜748）。ドーパミ
ンの豊富な領域での選択的結合を有するのに加えて、5H
T3拮抗剤はある種の薬物濫用（ニコチンおよびモルヒ
ネ）と関連のある作用の影響を阻止し、そして不安緩解
活性の予想される作用試験では活性であると報告されて
いる。これらの選択的部位の結合結果および作用研究に
基づいて、5HT3拮抗剤はドーパミン活性過多と関連があ
ると考えられている疾患状態、すなわち精神分裂病、不
安および薬物濫用において治療上有益であると考えられ
る。
れていた。しかしながら、強くて選択性のある5HT3拮抗
剤、例えばGR 65630、Zacorpride ICS 205 903およびMD
L 72222（Bemesetron、C15H17C12NO2）が最近紹介され
るにつれ、結合研究からのデータは、脳の選ばれた領域
にも5HT3結合部位があることを示すようになった。最も
高レベルの5HT3結合部位は、大脳辺縁系およびドーパミ
ンを含む脳領域（鼻内皮質、小脳扁桃、核小体側位（nu
cleus accumbens）および結節状嗅神経）において検出
された（Kilpatrick,G.J.et al.Identification and di
stribution of 5HT3 receptors in rat brain using ra
dioligand binding.Nature 330:746〜748）。ドーパミ
ンの豊富な領域での選択的結合を有するのに加えて、5H
T3拮抗剤はある種の薬物濫用（ニコチンおよびモルヒ
ネ）と関連のある作用の影響を阻止し、そして不安緩解
活性の予想される作用試験では活性であると報告されて
いる。これらの選択的部位の結合結果および作用研究に
基づいて、5HT3拮抗剤はドーパミン活性過多と関連があ
ると考えられている疾患状態、すなわち精神分裂病、不
安および薬物濫用において治療上有益であると考えられ
る。
上記議論した検定に従って、以下のように0.05MのKre
bs−Hepse緩衝液、pH7.4を調製した。
bs−Hepse緩衝液、pH7.4を調製した。
11.92g Hepes 10.52g NaCl 0.373g KCl 0.277g CaCl2 0.244g MgCl2・6H2O 蒸留されたH2Oで1Lにし、5N NaOHでpHを7.4（４℃）
にする。
にする。
〔3H〕−GR 65630（87.0Ci/ミリモル）は、New Engla
nd Nuclearから得た。IC50測定については、各管に100
μｌ添加した時に、250μｌ検定において最終的な濃度
が0.4nMとなるように、〔3H〕−GR 65630をKrebs−Hepe
s緩衝液中1.0nMの濃度にした。
nd Nuclearから得た。IC50測定については、各管に100
μｌ添加した時に、250μｌ検定において最終的な濃度
が0.4nMとなるように、〔3H〕−GR 65630をKrebs−Hepe
s緩衝液中1.0nMの濃度にした。
GR 38032FはResearch Biochemical Inc.から得た。GR
38032FはKrebs−Hepes緩衝液中500μＭの濃度にした。
非特異結合を測定するために、50μｌのKrebs−Hepesを
各３管に添加した（250μｌ検定においては100μＭの最
終濃度を得た）。
38032FはKrebs−Hepes緩衝液中500μＭの濃度にした。
非特異結合を測定するために、50μｌのKrebs−Hepesを
各３管に添加した（250μｌ検定においては100μＭの最
終濃度を得た）。
ほとんどの検定について、50μｌの貯蔵溶液を適切な
溶媒中で調製し、続いて50μｌの薬剤を全250μｌの検
定液と合わせた時に、10-5〜10-9Mの最終濃度が得られ
るように、Krebs−Hepes緩衝液で希釈した。特徴とし
て、各検定では７つの濃度を使用することができるが、
しかしながら薬剤の効力に応じてそれよりも高いまたは
低い濃度を使用することができる。
溶媒中で調製し、続いて50μｌの薬剤を全250μｌの検
定液と合わせた時に、10-5〜10-9Mの最終濃度が得られ
るように、Krebs−Hepes緩衝液で希釈した。特徴とし
て、各検定では７つの濃度を使用することができるが、
しかしながら薬剤の効力に応じてそれよりも高いまたは
低い濃度を使用することができる。
組織調製時に、雄ウィスターラット（15〜200g）を断
頭し、鼻内皮質を除去し、秤量し、そして10体積の氷冷
された0.05MのKrebs−Hepes緩衝液、pH7.4中で均質化し
た。ホモジェネートを４℃で15分間48,000gで遠心分離
した。得られたペレットを、新しいKrebs−Hepes緩衝液
中で再均質化し、そして再び４℃で15分間48,000gで遠
心分離した。最終的なペレットを初期体積の氷冷された
Krebs−Hepes緩衝液に再懸濁した。こうして、検定液に
100μｌ添加して1.2〜1.6mg/mlの最終的な組織濃度を得
た。特異結合は、全結合配位子の約55〜65％であった。
頭し、鼻内皮質を除去し、秤量し、そして10体積の氷冷
された0.05MのKrebs−Hepes緩衝液、pH7.4中で均質化し
た。ホモジェネートを４℃で15分間48,000gで遠心分離
した。得られたペレットを、新しいKrebs−Hepes緩衝液
中で再均質化し、そして再び４℃で15分間48,000gで遠
心分離した。最終的なペレットを初期体積の氷冷された
Krebs−Hepes緩衝液に再懸濁した。こうして、検定液に
100μｌ添加して1.2〜1.6mg/mlの最終的な組織濃度を得
た。特異結合は、全結合配位子の約55〜65％であった。
検定の実施において、以下の体積を利用した。
100μｌの組織懸濁液 100μｌの〔3H〕−GR 65630および 50μｌのGR 38032F（結合のための媒体） または適切な薬物濃度 試料管を添加のために氷上に保持し、次いで渦状に
し、そして37℃で30分間連続的に震盪しながら培養し
た。培養期間の終わりに、培養物を5mlの氷冷されたKre
bs−Hepes緩衝液で希釈し、直ちにWhatman GF/Bフィル
ターを通して吸引濾過し、続いて氷冷されたKrebs−Hep
es緩衝液で２回5ml洗浄した。ろ液を乾燥し、10mlの液
体シンチレーションカクテル中で計測した。GR 65630の
特異結合は全結合と100μＭのGR 38032Fの存在下での結
合との間の差異として定義した。IC50値は、コンピュー
タから誘導された対数プロビット分析で得られる。
し、そして37℃で30分間連続的に震盪しながら培養し
た。培養期間の終わりに、培養物を5mlの氷冷されたKre
bs−Hepes緩衝液で希釈し、直ちにWhatman GF/Bフィル
ターを通して吸引濾過し、続いて氷冷されたKrebs−Hep
es緩衝液で２回5ml洗浄した。ろ液を乾燥し、10mlの液
体シンチレーションカクテル中で計測した。GR 65630の
特異結合は全結合と100μＭのGR 38032Fの存在下での結
合との間の差異として定義した。IC50値は、コンピュー
タから誘導された対数プロビット分析で得られる。
本発明の種々の化合物を上記検定にかけたが、5HT3レ
セプターに関する親和性の結果は以下の表Ｉに示され
る。
セプターに関する親和性の結果は以下の表Ｉに示され
る。
表 Ｉ 3 H-GR 65630の５-HT3レセプターの置き換えに関する親
和性 化合物 IC50,μＭ 実施例 ３ 0.868 実施例 ４ 0.083 実施例 ５ 0.056 オンダンセトロン（標準） 0.089 ICS 205 930（標準） 0.039 Bezold−Jarisch検定における5HT3拮抗剤の効果の測定 本検定は５−HT3拮抗剤としてのこれらの化合物の効
果を評価する。これは本検定では、インビボでの５−HT
3によって開始される冠状動脈の化学反射（Bezold−Jar
isch）において試験され、そして交感神経系の出力を抑
制し、心臓の迷走神経の活性を高め、深い徐脈および低
血圧に導くことを特徴としている。長期間にわたってこ
れらの化合物による動脈中の圧力および心拍応答を連続
的にモニターして得られた数値は、5HT3拮抗剤について
のそれらの効能を測定するのを可能にする。
和性 化合物 IC50,μＭ 実施例 ３ 0.868 実施例 ４ 0.083 実施例 ５ 0.056 オンダンセトロン（標準） 0.089 ICS 205 930（標準） 0.039 Bezold−Jarisch検定における5HT3拮抗剤の効果の測定 本検定は５−HT3拮抗剤としてのこれらの化合物の効
果を評価する。これは本検定では、インビボでの５−HT
3によって開始される冠状動脈の化学反射（Bezold−Jar
isch）において試験され、そして交感神経系の出力を抑
制し、心臓の迷走神経の活性を高め、深い徐脈および低
血圧に導くことを特徴としている。長期間にわたってこ
れらの化合物による動脈中の圧力および心拍応答を連続
的にモニターして得られた数値は、5HT3拮抗剤について
のそれらの効能を測定するのを可能にする。
カテーテルをテフロン管材料（内径0.38mm）に結合し
ているTygon管材料（長さ45cm、内径0.05mm）で作っ
た。機械的な結合は、Tygon管材料の広げた（エチレン
ジクロリド、３〜４分）先端にテフロン管材料（5mm）
を差し込むことによって行った。次いで、注射器をビニ
ル接着剤で密封し、カテーテルを冷たい滅菌溶液（Amer
se instrument germicide）中に浸し、埋め込む前に塩
水で完全に洗い流した。
ているTygon管材料（長さ45cm、内径0.05mm）で作っ
た。機械的な結合は、Tygon管材料の広げた（エチレン
ジクロリド、３〜４分）先端にテフロン管材料（5mm）
を差し込むことによって行った。次いで、注射器をビニ
ル接着剤で密封し、カテーテルを冷たい滅菌溶液（Amer
se instrument germicide）中に浸し、埋め込む前に塩
水で完全に洗い流した。
Long Evansラットにナトリウムペントバルビタール
（50mg/kg、i.p.）を用いて麻酔をかけた。ヘプラナイ
ズド塩水（hepranized sailine）（100U/ml）を満たし
たカテーテルを左大腿部動脈および静脈に挿入し、それ
ぞれ腹部大動脈および下位の静脈カワに通した。次い
で、カテーテルを下の筋肉に縫合し、自由な末端を皮下
に通し、頭骨の頭頂部を切開して体外に出した。次い
で、カテーテルを皮膚に縫合して固定し、切開した部分
にニトロフラゾン粉末をかけ、そして切開部分を３−Ｏ
の絹糸を用いて閉じた。カテーテルを塩水で洗い流し、
金属閉塞膜で密封した。毎日ヘプラナイズド塩水（100U
/mlの0.2ml）でフラッシングし、二つのカテーテルの開
通性を維持した。ラットは心臓血管データを取る前に、
48時間回復させた。
（50mg/kg、i.p.）を用いて麻酔をかけた。ヘプラナイ
ズド塩水（hepranized sailine）（100U/ml）を満たし
たカテーテルを左大腿部動脈および静脈に挿入し、それ
ぞれ腹部大動脈および下位の静脈カワに通した。次い
で、カテーテルを下の筋肉に縫合し、自由な末端を皮下
に通し、頭骨の頭頂部を切開して体外に出した。次い
で、カテーテルを皮膚に縫合して固定し、切開した部分
にニトロフラゾン粉末をかけ、そして切開部分を３−Ｏ
の絹糸を用いて閉じた。カテーテルを塩水で洗い流し、
金属閉塞膜で密封した。毎日ヘプラナイズド塩水（100U
/mlの0.2ml）でフラッシングし、二つのカテーテルの開
通性を維持した。ラットは心臓血管データを取る前に、
48時間回復させた。
麻酔をかけたラットモデルでは、カテーテルを体外に
出さずに、全身麻酔の影響下で急いでデータを集めた。
出さずに、全身麻酔の影響下で急いでデータを集めた。
動脈中の血圧（mmHg、収縮期／拡張期）および心拍数
（脈拍／分）の基準線データを記録し、ラットに５−HT
（３〜7.5μg/kg、i.v.）を注射した。５−HTの介入に
対する個々の応答を測定し、次いで化合物を１回でまた
は高めた用量範囲で投与した。服用後間隔をおいて再び
ラットに５−HTを投与し、最大応答を記録した。
（脈拍／分）の基準線データを記録し、ラットに５−HT
（３〜7.5μg/kg、i.v.）を注射した。５−HTの介入に
対する個々の応答を測定し、次いで化合物を１回でまた
は高めた用量範囲で投与した。服用後間隔をおいて再び
ラットに５−HTを投与し、最大応答を記録した。
本発明の幾つかの化合物を上記検定に従って試験し、
そして結果を以下の表IIに示す。
そして結果を以下の表IIに示す。
表IIに従えば、5HT3によって誘発された心拍数の最大
の減少（例えばBenzold−Jarisch反射）は投与後15〜60
分で起こった。
の減少（例えばBenzold−Jarisch反射）は投与後15〜60
分で起こった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/30 25/30 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 451/06 451/06 453/02 453/02 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 261/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】式 〔式中、Ａはヒドロキシ、 であり、R1は水素、場合によりヒドロキシ、C1〜C6アル
コキシもしくはアミノで置換された１〜６個の炭素原子
のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしく
はC1〜C6アルコキシで置換されたフェニル、ベンゾイソ
キサゾールもしくは２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリ
ニル、または場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは
C1〜C6アルコキシで置換されたベンジルであり、ｎは１
または２の整数であり、ＺはＮまたはＣ（OH）であり、
ｍは１〜３の整数であり、そしてＸは水素、ヒドロキシ
またはC1〜C6アルコキシである） の化合物、並びに医薬上許容しうるその塩および存在し
うる場合にはその幾何もしくは光学異性体、またはラセ
ミ混合物。 - 【請求項２】Ａが である請求項１の化合物。
- 【請求項３】Ａが である請求項１の化合物。
- 【請求項４】Ａが である請求項１の化合物。
- 【請求項５】Ａが である請求項１の化合物。
- 【請求項６】３−クロロ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−
ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する場合には異性体
およびラセミ混合物； ３−ヒドロキシ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する場合に
は異性体およびラセミ混合物； ３−クロロ−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する場合には異性
体およびラセミ混合物； または 5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール−３−オール、その塩、存在する
場合には異性体およびラセミ混合物 である請求項１の化合物。 - 【請求項７】３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その
塩、存在する場合には異性体およびラセミ混合物； ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾー
ル、その塩、存在する場合には異性体およびラセミ混合
物； ３−（１−ホモピペラジニル）−4,5−ジヒドロナフト
〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する場合に
は異性体およびラセミ混合物； ３−（１−ピペラジニル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2
−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する場合には異性
体およびラセミ混合物； ３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−4,5−ジヒ
ドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在
する場合には異性体およびラセミ混合物； ３−（１−ピペラジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒ
ドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在
する場合には異性体およびラセミ混合物； ３−（１−ホモピペラジニル）−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、
存在する場合には異性体およびラセミ混合物； ３−（１−（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒドロ
ナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する
場合には異性体およびラセミ混合物； ３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール
−３−イル）−ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−
ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、
存在する場合には異性体およびラセミ混合物； ３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニ
ル）−ピペリジニル）−８−メトキシ−4,5−ジヒドロ
ナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール、その塩、存在する
場合には異性体およびラセミ混合物；または ３−（１−（４−２−オキシ−１−ベンゾイミダゾリニ
ル）ピペリジニル）−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕
イソキサゾール半水和物、その塩、存在する場合には異
性体およびラセミ混合物 である請求項２の化合物。 - 【請求項８】３−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）
オキシ〕−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール、その塩、存在する場合には異性体およびラセミ混
合物である請求項３の化合物。 - 【請求項９】３−〔（エンド）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）オキシ〕−８−
メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕イソキサゾ
ール、その塩、存在する場合には異性体およびラセミ混
合物；または ３−〔（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−３−イル）オキシ〕−4,5−ジヒドロナフ
ト〔1,2−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩半水和物、その
塩、存在する場合には異性体およびラセミ混合物 である請求項４の化合物。 - 【請求項１０】３−〔キヌクリジン−３−イル）オキ
シ〕−８−メトキシ−4,5−ジヒドロナフト〔1,2−ｃ〕
イソキサゾール塩酸塩、その塩、存在する場合には異性
体およびラセミ混合物である請求項５の化合物。 - 【請求項１１】下記 の連続した反応工程からなる、式 （上記式中、Ｘ、Ａおよびｎは請求項１に記載の定義を
有する）の化合物の製造法。 - 【請求項１２】有効量の請求項１の化合物および医薬上
許容しうる担体からなる精神医学的疾患、悪心、嘔気お
よび薬剤使用制限の治療用医薬組成物。 - 【請求項１３】有効量の請求項１の化合物および医薬上
許容しうる担体からなる５−HT3拮抗剤の使用によって
改善される病気の治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58331996A | 1996-01-05 | 1996-01-05 | |
| US583,319 | 1996-01-05 | ||
| US08/583,319 | 1996-01-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11510816A JPH11510816A (ja) | 1999-09-21 |
| JP3161737B2 true JP3161737B2 (ja) | 2001-04-25 |
Family
ID=24332609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52519797A Expired - Fee Related JP3161737B2 (ja) | 1996-01-05 | 1996-12-12 | ＣＮＳ活性を有する４，５―ジヒドロナフト［１，２―ｃ］イソキサゾールおよびその誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3161737B2 (ja) |
| KR (1) | KR100308748B1 (ja) |
| CN (1) | CN1214046A (ja) |
| AR (1) | AR005347A1 (ja) |
| AU (1) | AU710059B2 (ja) |
| BR (1) | BR9612578A (ja) |
| CA (1) | CA2241845C (ja) |
| HU (1) | HUP9903706A3 (ja) |
| IL (1) | IL125197A0 (ja) |
| NO (1) | NO983100L (ja) |
| NZ (1) | NZ325587A (ja) |
| WO (1) | WO1997025317A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA9725B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102002633B1 (ko) | 2018-07-19 | 2019-07-22 | 김태효 | 완충이격부가 구비된 논슬립 발의류 |
| KR102429797B1 (ko) | 2019-12-31 | 2022-08-05 | 주식회사 제이패션 | 기능성 무재봉 덧신 및 이를 제조하는 제조방법 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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