JP3521214B2 - ４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体とその製造方法並びにドーパミン拮抗剤 - Google Patents

４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体とその製造方法並びにドーパミン拮抗剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】ドーパミンＤ３及びＤ４受容
体に対して選択的活性を有する４，５−ジヒドロイソオ
キサゾリルアルキルピペラジン誘導体、および還元剤の
存在下で還元性アミノ化反応を利用した該化合物の製造
方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ドーパミンは、人間をはじめ動物の脳に
存在する神経伝達物質である。また、ドーパミン拮抗剤
は、ドーパミンドーパミン受容体との結合を阻害する抗
精神病薬として精神分裂病等の精神疾患を治療するのに
使用されている。
【０００３】最近の文献によると、Ｇ−蛋白質を通じて
作用しているドーパミン受容体はいくつかの形態が存在
し、ドーパミン受容体の拮抗剤は１つのドーパミン受容
体を他の受容体より優先的に阻害する。ドーパミン受容
体は、アデニリルシクラーゼ（Ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙ
ｃｌａｓｅ）の活性を誘導するＤ１受容体とこれを阻害
するＤ２受容体があることが見いだされ、その後、５つ
のドーパミン受容体があり、Ｄ１群（Ｄ１とＤ５）とＤ
２群（Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４）に大別されることがわかっ
た。
【０００４】精神疾患は中枢ドーパミン性神経系と関係
があり、中枢シナプス後受容体（Ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔ
ｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗剤とシナプス前受容体
（Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、 Ａｕ
ｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）効能剤が抗精神病薬物として使
用される。特に、Ｄ２群受容体拮抗剤であるハロペリド
ール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）などの典型的な抗精神
病薬物はドーパミン性拮抗剤であり、長期間にわたって
治療する時に錘体外副作用（Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄ
ａｌ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ、ＥＰＳ）がある。こ
の副作用は、中枢ドーパミン受容体に対して長期間阻害
していたことによる過敏性反応であり、不随意運動（晩
発性運動障害）と脳下垂体ドーパミン受容体の阻害によ
る過プロラクチン血症（Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎ
ａｅｍｉａ）と類似なものである。その反面、Ｄ３及び
Ｄ４受容体に選択的に作用する拮抗剤は、錘体外副作用
と晩発性運動障害（Ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓ
ｉａ）等のような副作用がないことが知られている。
【０００５】従って、精神分裂症（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ
ｅｎｉａ）等の精神疾患を治療することにおいて、副作
用がない薬物、即ちドーパミンＤ３及びＤ４受容体に選
択的に作用する化合物の開発が非常に重要である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、精神疾患を治療するに有用な新規の化合物、特にド
ーパミンＤ３及びＤ４受容体に対して選択的に作用する
化合物の開発、その製造方法及びそれを有効成分として
含むドーパミン性拮抗剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような研究の一環と
して、本発明者は、ドーパミンＤ３及びＤ４受容体に対
して選択的に作用する化合物の検討を行った結果、４，
５−ジヒドロイソオキサゾりルアルキルピペラジン誘導
体がドーパミンＤ３及びＤ４受容体に対する選択的な拮
抗作用が優れたことを見出して本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、下記化学式にて示さ
れる化合物（１）〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、
Ｃ２−６のアルケニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメ
チル基、フェニルメチル基、ジフェニルメチル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、アミノ基、Ｃ１−６のアル
キルアミノ基、カルボニル基、Ｃ３−８のシクロアルキ
ル基、あるいはＣ３−８のヘテロ環基から選ばれた一種
（この時、ベンゼン環はハロゲン原子、Ｃ １−６のアル
キル基及びＣ １−６のアルコキシ基の中から選ばれた置
換基が１つ以上置換されていてもよい）であり；Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキ
シ基、Ｃ２−６のアルケニル基、ヒドロキシ基、ヒドロ
キシメチル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ
基、Ｃ１−６のアルキルアミノ基、カルボニル基、Ｃ
３−８のシクロアルキル基、あるいはＣ３−８のヘテロ
環基であり；Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、Ｃ１−６のアルコキシ基、アリール基、フェネチル
基、フェノキシフェニル基、ピリミジル基、ヘテロ環基
から選ばれた一種（この時、ベンゼン環はハロゲン原
子、ニトロ基、Ｃ １−６のアルキル基及びＣ １−６のア
ルコキシ基の中から選ばれた置換基が１つ以上置換され
ていてもよい）であり；ＸはＣＨあるいは窒素原子であ
り；ｎは３あるいは４である。〕、およびその薬学的に
許容される塩から選ばれた一種であることを特徴とする
４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン
誘導体、その製造法、およびこれらを含むドーパミン拮
抗剤である。
【０００９】
【化４】
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、ドーパミンＤ３及びＤ
４受容体に対して生理活性を有する、上記化学式で表さ
れる４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラ
ジン誘導体及びこれらの薬学的に許容可能な塩に関す
る。
【００１１】本発明の４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ルアルキルピペラジン誘導体は、キラル中心を有するこ
とができ、ラセミ体、あるいはすべての可能な異性体、
異性体混合物を包含する。
【００１２】さらに、本発明の４，５−ジヒドロイソオ
キサゾリルアルキルピペラジン誘導体は、放射性原子を
含む誘道体を含み、これらの放射性化合物は生体研究分
野に有用である。
【００１３】また、本発明の４，５−ジヒドロイソオキ
サゾリルアルキルピペラジン誘導体は、当該技術分野で
通常的な方法により薬学的に許容される塩を包含する。
塩の例を挙げると、塩酸、臭素酸、硫酸、アミド硫酸、
硝酸のような毒性のない無機酸との塩、あるいはプロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸のような毒性のない有機酸との塩、あるい
は４級アンモニウム塩がある。
【００１４】本発明の４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ルアルキルピペラジン誘導体において、その置換基につ
いて以下詳細に説明する。
【００１５】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６にお
けるアルキル基は、直鎖あるいは分岐の炭素鎖であり、
具体的な例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が
挙げられる。シクロアルキル基の具体的な例としては、
シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。アルコ
キシ基は酸素に連結された炭素のアルキル基である。ア
ルキルアミノ基は窒素原子を通じて炭素原子が連結され
たアルキル基を示す。アリール基は６個以上の原子を有
する１つの環、１０個の原子を有する２つの環、あるい
は隣接の炭素原子に二重結合で共鳴の安定化された状態
として芳香属の環すべて含む。具体的な例としては、フ
ェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにこのアリール
基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、フェノ
キシ等の置換体を持つことができる。ヘテロアリール基
は５〜６個の原子を有する単一環の芳香属基、あるいは
８〜１０個の原子を有する二重環の芳香属基をすべて含
む。また、Ｎ、Ｏ、Ｓ等のヘテロ原子を１つ以上含み、
具体的な例としては、ピロール、ピリジン、オキサゾー
ル、チアゾール、オキサジンが挙げられる。ヘテロ環基
は飽和あるいは不飽和の安定な５〜７個の原子からなっ
たヘテロ環基であり、Ｎ、Ｏ、Ｓからなった１〜３個の
ヘテロ原子及び炭素原子から構成される。上記のヘテロ
環基の具体的な例としては、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、トリ
アゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノ
サリン、フタルラジン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オ
キサジアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、ある
いはこれらの水素化された誘導体であるピペリジン、ピ
ロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、あるいは
塩基性窒素原子のＮ−オキシド誘導体が挙げられる。そ
のほか、ハロゲン原子、アルキル基、アミン基、アルキ
ルアミノ基のような置換体を有することができる。
【００１６】化合物（１）で表される化合物において、
好ましくは、Ｒ１はヒドロキシ基、フェニルメチル基、
ジフェニルメチル基、フェニル基、ピリミジル基からの
一種であり、この時にベンゼン環にはハロゲン原子、Ｃ
１−６のアルキル基及びＣ１−６のアルコキシ基の中か
ら選ばれた置換基が１つ以上に置換されていてもよい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子である。Ｒ６はフェ
ニル基、フェネチル基、フェノキシフェニル基、チエニ
ル基からの一種であり、この時にベンゼン環はハロゲン
原子、ニトロ基、Ｃ１−６のアルキル基及びＣ１−６の
アルコキシ基から選ばれた置換基が１つ以上に置換され
ていてもよい。ＸはＣＨあるいは窒素原子であり、ｎは
３あるいは４である。
【００１７】化合物（１）で表される化合物において、
より好ましくはＲ１はヒドロキシ基、ジフェニルメチル
基、フェニル基、２−メチルフェニル基、２−メチルフ
ェニル基、３−メトキシフェニル基、２−エトキシフェ
ニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニ
ル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、
２−ピリミジル基、４−クロロジフェニルメチル基、
４，４’−ジフルオロ ジフェニルメチル基からの一種
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子であり、
Ｒ６はフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ニト
ロフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−フ
ェノキシフェニル基、フェネチル基、２−チエニル基か
らの一種であり、Ｘは窒素原子であり、ｎは３あるいは
４である。
【００１８】４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアルキ
ルピペラジン誘導体の好ましい化合物を具体的に挙げる
と次の通りである。 １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（３−ニトロ
フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−［３−（３−フェニル−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロピ
ル］ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（３−フェノ
キシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝−４−
フェニルピペラジン； １−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
ル｝−４−フェニルピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（３
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
ル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（２
−チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（３
−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサ
ゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（３
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（３
−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサ
ゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（２−クロロフェニル）−４−［３−（３−フェニ
ル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プ
ロピル］ピペラジン； ２−（４−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
プロピル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン； ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（３−フェニ
ル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プ
ロピル］ピペリジン−４−オール； １−［３−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール−５−イル）プロピル］−４−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン； １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−
｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジ
ン； １−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
ル｝−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−エトキシフェニル）−４−｛３−［３−（２
−チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛４−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］ブチル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛４−［３−（３−ニトロ
フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
イル］ブチル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛４−［３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］ブチル｝ピペラジン； １−フェニル−４−［４−（３−フェニル−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチル］ピペラジ
ン； １−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛４−［３−（３
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］ブチル｝ピペラジン； １−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチ
ル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛４−［３−（２
−チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］ブチル｝ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−［４−（３−フェニル
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチ
ル］ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−［４−（３−スチリル
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチ
ル］ピペラジン； １−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（２−
チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
イル］ブチル｝ピペラジン； １−［４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール−５−イル）ブチル］−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン； １−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチ
ル｝−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン；ま
た、これらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】本発明は、化合物（１）で表される４，５
−ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体
の製造方法を含み、その製造方法は次の反応式〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは上記
に定義したものと同じである。〕で示される。
【００２０】
【化５】
【００２１】本発明のイソオキサゾリルアルキルピペラ
ジン誘導体は、アミン化合物（２）アルデヒド化合物
（３）から、還元剤の存在下で還元性アミノ化反応を行
って製造することができる。
【００２２】反応は、窒素雰囲気下、室温で行う。反応
にはモレキュラーシーブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅ
ｖｅ、４Ａ、ｂｅａｄｓ、４〜８ｍｅｓｈ）を使用し、
出発物質の反応性が低い場合には、反応系に添加剤とし
て１〜３当量の氷酢酸を添加するとよい。アミン化合物
（２）とアルデヒド化合物（３）の縮合により生成した
イミンを還元させるための還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４等が使用可能であ
り、その使用量は２〜１０当量、好ましくは２〜３当量
である。反応溶媒は通常の有機溶媒が使用でき、具体的
な例としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロ
エタン、アセトニトリル、塩化メチレンがある。本発明
の実施例では塩化メチレンを主に使用した。反応時間は
３〜２４時間、好ましくは１２〜１４時間である。反応
の進行は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により追跡す
ることができる。反応が終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液を加え、適当な有機溶媒を用いて抽出する。抽出溶媒
の例としては、塩化メチレン、エチルエーテル、酢酸エ
チルが挙げられ、好ましい抽出溶媒は塩化メチレンであ
る。
【００２３】また、塩の製造は、公知の方法により製造
される。塩酸塩の例として説明すると、上記の抽出溶媒
を蒸発させた後の残留物を少量のエチルエーテルに溶解
し、これに約１〜１０当量の塩化水素のエチルエーテル
溶液を添加すれば、目的化合物の塩酸塩が析出する。塩
化水素溶液に使用される有機溶媒の例としてはエチルエ
ーテル、、クロロホルム、塩化メチレン、メタノール、
酢酸エチル、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、好
ましくはエチルエーテルである。この時、析出した塩
は、遠心分離機や簡単なウールを使用してのろ過により
分離することができ、分離後エチルエーテルで２〜３回
洗浄してから乾燥し、高純度の塩酸塩が得られる。
【００２４】本発明による製造方法の出発物質として使
用されるアミン化合物（２）、アルデヒド化合物（３）
はいずれも公知の方法により製造される。アルデヒド化
合物（３）について、その合成過程を例示すれば次の反
応式〔式中、Ｒ６及びｎは上記の化学式１から定義した
ものと同じである。〕で示される。
【００２５】
【化６】
【００２６】本発明のイソオキサゾリルアルキルピペラ
ジン誘導体は、精神疾患の治療に有効である。従って、
本発明は、化合物（１）を有効成分として含むドーパミ
ン性拮抗剤を包含している。
【００２７】ドーパミン性拮抗剤は、化合物（１）に毒
性のない薬学的に許される担体、補強剤及び賦形剤等を
添加して、製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ
剤、液剤、懸濁剤等のような経口投与用製剤として製剤
化される。また、化合物（１）の人体に対する投与用量
は、患者の年齢、重量、性別、投与形態、健康状態及び
疾患の程度に従って異なるが、体重７０ｋｇの成人患者
を基準とすれば、一般的に１日０．０１〜４００ｍｇで
あり、１日１回、あるいは数回に分割投与することもで
きる。
【００２８】
【実施例】本発明を次の実施例に基づいてさらに詳細に
説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるもの
ではない。
【００２９】１．〔原料・アミン化合物、アルデヒド化
合物の製造〕 １−１） （３，４−ジメトキシフェニル）ヒドロキシ
イミノメタンの合成： エチルアルコール／水（１／１（ｖ／ｖ））溶液６０ｍ
ｌに３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．００
ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を溶解し、これにＨ２ＮＯＨ
・ＨＣｌ（０．５４ｇ，７．８２３ｍｍｏｌ）を加え
た。０℃でＮａ２ＣＯ３（０．８３ｇ，７．８２３ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加え、６０〜６５℃にて１時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧で溶媒を除去して
１．０５ｇの目的化合物を得た。（収率：９６．４％）
【００３０】１−２） ３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパン−１−オールの合成： （３，４−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）
メタン（１．０５ｇ，５．８０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲
気下、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、Ｎ−クロ
ロコハク酸イミド（０．９３ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）及
びピリジン（４６．９μｌ，０．５８０ｍｍｏｌ）を加
え、６０℃で３０分間反応させた。室温に冷却させた
後、４−ペンテン−１−オール（０．９０ｍｌ，８．７
０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ
て加えた。トリエチルアミン（０．９７ｍｌ，６．９６
１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した液
を徐々に加え、５０℃で１時間反応させた。反応終了
後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出した。上記の有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水
し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝
１／２（ｖ／ｖ））で精製して１．３８ｇの目的化合物
を得た。（収率：９０．６％）
【００３１】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）；δ１．８２（ｂｒ，４Ｈ），２．９５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），３．７０（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６
Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），
７．００（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）
【００３２】１−３） ３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパナルの合成： ピリジニウムクロロクロム酸塩（２．２４９ｇ，１０．
４３５ｍｍｏｌ）と７０〜２３０ｍｅｓｈのＳｉＯ
２（２．７４８ｇ）を塩化メチレン２５ｍｌに加え、３
−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロパン−１−オ
ール（１．３７４ｇ，５．２１７ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン２ｍｌに溶解させて加え、６時間反応させた。反応
終了後、反応混合物にジエチルエーテル１０ｍｌを加
え、セルライトでろ過した。溶媒を除去し、カラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１，
（ｖ／ｖ））で精製して０．７２ｇの目的化合物を得
た。（収率：５１．６％）。
【００３３】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．９９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２
Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝
７．Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４，
７５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０２
（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，
１Ｈ）
【００３４】２．〔４，５−ジヒドロイソオキサゾリル
アルキルピペラジン誘導体の合成〕 ２−１） １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−
（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジンの合成： よく乾燥した塩化メチレン２ｍｌに、１−（ジフェニル
メチル）ピペラジン（２１．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏ
ｌ）と３−［３−（４−フルオロフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロパナル（２
０．５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を正確にいれ、約３
分の後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２．７ｍｇ，０．２
４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応中に発生する水を除去す
るために、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）を入
れて約１２時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸ナト
リウム水溶液を加え、ジエチルエーテル２０ｍｌで抽出
した。上記の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧で除去した。ジエチルエーテル１ｍｌで反応
混合物を溶解させた後に、ＨＣｌ−エーテル溶液を徐々
に滴下した。析出した塩酸塩をろ過して分離した。ジエ
チルエーテルで数回洗浄し、減圧で乾燥させて２２．６
ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６５．７％）
【００３５】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４４（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｍ，５
Ｈ），２．４４（ｂｒ，１０Ｈ），２．９４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），
７．２３（ｍ，８Ｈ），７．５０（ｄ，４Ｈ），７．６
５（ｍ，２Ｈ）
【００３６】２−２） １−ジフェニルメチル−４−
｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジン
の合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
プロパナル（２１．９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、１
−（ジフェニルメチル）ピペラジン（２０．３ｍｇ，
０．０８０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅ
ａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１．１ｍｇ，
０．２４１ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させた。
上と同様な方法により２０．７ｍｇの目的化合物を得
た。（収率：４８．４％）
【００３７】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６８（ｂｒ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，
９Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２２（ｓ，１Ｈ），
４．７５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．４
１（ｄ，７Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ）
【００３８】２−３） １−ジフェニルメチル−４−
｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピ
ペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパナル（２０．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏ
ｌ）、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（１９．９
４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ
（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．
２ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応
させた。上と同様な方法により２８．４ｍｇの目的化合
物を得た。（収率：７２．０％）
【００３９】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．４３（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ，４
Ｈ），２．５２（ｂｒ，８Ｈ），２．９７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），
４．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０
１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，７Ｈ），７．４３
（ｄ，５Ｈ）
【００４０】２−４） １−ジフェニルメチル−４−
［３−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール−５−イル）プロピル］ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパナル（１
９．１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニル
メチル）ピペラジン（２０．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏ
ｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．４ｍｇ，０．２３７ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より３７．１ｍｇの目的化合物を得た。（収率：９６．
８％）
【００４１】１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７１（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ，１
０Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２３（ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，７Ｈ），７．４
２（ｄ，４Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．０３
（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，
１Ｈ）
【００４２】２−５） １−ジフェニルメチル−４−
｛３−［３−（３−フェノキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラ
ジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３−フェノキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イ
ル］プロパノール（２７．１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏ
ｌ）、１−ジフェニルメチルピペラジン（２０．０ｍ
ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５
ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．０ｍ
ｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させ
た。上と同様な方法により２０．２ｍｇの目的化合物を
得た。（収率：５３．３％）
【００４３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．３０（ｂｒ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ，
５Ｈ），２．５６（ｂｒ，８Ｈ），２．９４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．３７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），
７．２３（ｂｒｍ，１９Ｈ）
【００４４】２−６） １−｛３−［３−（３−ニトロ
フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
イル］プロピル｝−４−フェニルピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに，３−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
プロパナル（３３．７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、１
−フェニルピペラジン（２０．０ｍｇ，０．１２３ｍｍ
ｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮ
ａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８．４ｍｇ，０．３６９ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より２８．４ｍｇの目的化合物を得た。（収率：５８．
４％）
【００４５】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．８５（ｂｒ，４Ｈ），２．６９（ｂｒ，
８Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７１（ｍ，２Ｈ），
４．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２
８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，
１Ｈ）
【００４６】２−７） １−｛３−［３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］プロピル｝−４−フェニルピペラジンの
合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパナル（３６．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏ
ｌ）、１−フェニルピペラジン（２０．０ｍｇ，０．１
２３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ｂｅａｄｓ）
及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８．４ｍｇ，０．３６９
ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な
方法により４５．５ｍｇの目的化合物を得た。（収率：
９０．１％）
【００４７】１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３） δ１．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４６（ｔ，２
Ｈ），２．６２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２０
（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．
２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，６Ｈ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８７（ｍ，４Ｈ），７．０
２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０
（ｓ，１Ｈ）
【００４８】２−８） １−（２−メトキシフェニル）
−４−｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペ
ラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
プロパナル（２３．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２
０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシー
ブ（５ ｂｅａｄｓ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．
５ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え
て約１２時間反応させた。上と同様な方法により３１．
２ｍｇの目的化合物を得た。（収率：７８．６％）
【００４９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７８（ｂｒ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２
Ｈ），２．７３（ｄ，４Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１２（ｓ，
４Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝１０．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９１
（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｔ，
１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１
Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）
【００５０】２−９） １−｛３−［３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル−５−イル］プロピル｝−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパナル（２５．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸
塩（２０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラ
ーシーブ（５ ｂｅａｄｓ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）
３（５５．５ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より２２．７ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６０．
０％）
【００５１】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７６（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｔ，２
Ｈ），２．７３（ｄ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１３（ｓ，
３Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３
（ｓ，６Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，
６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
【００５２】２−１０） １−（２−メトキシフェニ
ル）−４−｛３−［３−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラ
ジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−（２−チエニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパ
ナル（２１．６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．０ｍ
ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５
ｂｅａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．５ｍｇ，
０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えて約１２
時間反応させた。上と同様な方法により３１．０ｍｇの
目的化合物を得た。（収率：９２．３％）
【００５３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２
Ｈ），２．７１（ｄ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１２（ｓ，
４Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝１０．２Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７７
（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｍ，
１Ｈ）
【００５４】２−１１） １−（４−フルオロフェニ
ル）−４−｛３−［３−（３−フェノキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
ル｝ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−（２−フェノキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イ
ル）プロパナル（３８．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏ
ｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（２
０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシー
ブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７
０．５ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間
反応させた。上と同様な方法により２８．７ｍｇの目的
化合物を得た。（収率：５６．３％）
【００５５】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２４（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ，４
Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ，３
Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），３．１４（ｂｒ，４Ｈ），３．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），
４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，７Ｈ），７．３
４（ｍ，６Ｈ）
【００５６】２−１２） １−（２−フルオロフェニ
ル）−４−｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝
ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
プロパナル（３０．３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、１
−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（２０．０ｍ
ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５
ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０．５ｍ
ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させ
た。上と同様な方法により２０．８ｍｇの目的化合物を
得た。（収率：５０．３％）
【００５７】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７８（ｂｒ，４Ｈ），２．５３（ｔ，２
Ｈ），２．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．９６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１７
（ｂｒ，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９０（ｍ，１Ｈ），
７．０１（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１
０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４３
（ｓ，１Ｈ）
【００５８】２−１３） １−（２−フルオロフェニ
ル）−４−｛３−［３−（３−フェノキシフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
ル｝ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３−フェノキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イ
ル］プロパナル（３８．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（２
０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシー
ブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７
０．５ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間
反応させた。上と同様な方法により３５．５ｍｇの目的
化合物を得た。（収率：７０．１％）
【００５９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７６（ｂｒ，６Ｈ），２．５１（ｔ，１
Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１５（ｓ，
４Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５
（ｍ，７Ｈ），７．３７（ｔ，５Ｈ）
【００６０】２−１４） １−（２−クロロフェニル）
−４−［３−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール−５−イル）プロピル］ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパナル（２
０．７ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ
フェニル）ピペラジン・塩酸塩２０．０ｍｇ，０．０８
６ｍｍｏｌ），モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄ
ｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４．５ｍｇ，０．２５
７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．
９μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応
させた。上と同様な方法により２５．８ｍｇの目的化合
物を得た。（収率：８７．２％）
【００６１】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．４９（ｔ，１
Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１２（ｂ
ｒ，４Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．５３（ｔ，２Ｈ），４．
８１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１７
（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，
２Ｈ）
【００６２】２−１５） ２−（４−｛３−［３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジン−１
−イル）ピリミジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパナル（２４．９ｍｇ，０．０９２ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン・２塩酸塩
（２０．０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、モレキュラー
シーブ（５ ｂｅａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５
３．６ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル
エチルアミン（５３．９μＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を
加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法により２
３．６ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６８．２％）
【００６３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，
６Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０
Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８６（ｔ，４Ｈ），
３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），６．４
９（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０３
（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，
２Ｈ）
【００６４】２−１６） ４−（４−クロロフェニル）
−１−［３−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−オ
ールの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパナル（２
２．７ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン（２０．０ｍｇ，０．０９４ ｍ
ｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及び
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０．０ｍｇ，０．２８３ｍｍ
ｏｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法
により１９．２ｍｇの目的化合物を得た。（収率：５
１．１％）
【００６５】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７６（ｂｒ，６Ｈ），２．１１（ｂｒ，
２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，３
Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．７９（ｍ，１Ｈ），７．
３２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，５Ｈ），７．６６
（ｓ，２Ｈ）
【００６６】２−１７） １−［３−（３−フェニル−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロピ
ル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパナル（２
７．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、１−（ｏ−トリ
ル）ピペラジン（２０．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏ
ｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．１ｍｇ，０．３４０ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より３０．１ｍｇの目的化合物を得た。（収率：７３．
１％）
【００６７】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７７（ｂｒ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ，３
Ｈ），３．００（ｂｒ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），
７．１９（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ，４Ｈ），７．
６８（ｂｒ，３Ｈ）
【００６８】２−１８） １−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−４−｛３−［３−（３−ニトロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イ
ル］プロピル｝ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
プロパナル（１９．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、１
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
（２０．４ｍｇ， ０．０７０ｍｍｏｌ）、モレキュラ
ーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
（４５．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加えて約１２
時間反応させた。上と同様な方法により２３．８ｍｇの
目的化合物を得た。（収率：６４．７％）
【００６９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．７２（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ，８
Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．
７７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．８６
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，４Ｈ），７．３３（ｔ，
４Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１
Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ）
【００７０】２−１９） １−｛３−［３−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール−５−イル］プロピル｝−４−（２−エトキシフェ
ニル）ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに，３−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］プロパナル（２２．９６ｍｇ，０．０９０ｍｍ
ｏｌ），１−（２−エトキシフェニル）ピペラジン・塩
酸塩（２０．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、モレキュ
ラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
（５２．４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（２６．９５μＬ，０．０８２ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より２２．９ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６８．
２％）
【００７１】１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２６（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３
Ｈ），１．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．２７（ｔ，２
Ｈ），２．６１（ｄ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１４（ｓ，
６Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝１０．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．１１
（ｔ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，
６Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
【００７２】２−２０） １−（２−エトキシフェニ
ル）−４−｛３−［３−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラ
ジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、３−（３−（２−チエニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパ
ナル（２０．４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、１−（２
−エトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．０ｍ
ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５
ｂｅａｄｓ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２．４ｍｇ，
０．２４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（２６．９５μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えて約１
２時間反応させた。上と同様な方法により２３．６ｍｇ
の目的化合物を得た。（収率：７９．７％）
【００７３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２３（ｔ，１Ｈ），１．４７（ｔ，３
Ｈ），１．７８（ｂｒ，５Ｈ），２．４９（ｔ，１
Ｈ），２．７０（ｂｒ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１５
（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ），４．
７９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），７．０７
（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，
１Ｈ）
【００７４】２−２１） １−ジフェニルメチル−４−
｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝ピペラジン
の合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イ
ル］ブタナル（２７．０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、
１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（２６．３ｍｇ，
０．１０４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅ
ａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６．３ｍｇ，
０．３１３ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させた。
上と同様な方法により３２．０ｍｇの目的化合物を得
た。（収率：６５．１％）
【００７５】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６３（ｂｒ，６Ｈ），２．４３（ｂｒ，
８Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．２５（ｓ，１Ｈ），
４．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，７Ｈ），７．２
９（ｄ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ）
【００７６】２−２２） １−ジフェニルメチル−４−
｛４−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝ピペラジンの
合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
ブタナル（３０．０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、１−
（ジフェニルメチル）ピペラジン（２６．２ｍｇ，０．
１０４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄ
ｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６．１ｍｇ，０．３
１２ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同
様な方法により２８．４ｍｇの目的化合物を得た。（収
率：５４．８％）
【００７７】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６４（ｂｒ，８Ｈ），２．４４（ｂｒ，
８Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．２５（ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，６Ｈ），７．４
３（ｄ，４Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，
１Ｈ）
【００７８】２−２３） １−ジフェニルメチル−４−
｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝ピペ
ラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］ブタナル（３１．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏ
ｌ）、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（２５．６
ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５
ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．６ｍ
ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応させ
た。上と同様な方法により３５．７ｍｇの目的化合物を
得た。（収率：６８．４％）
【００７９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６５（ｂｒ，７Ｈ），２．２８（ｂｒ，
８Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），
４．２３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．８
５（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２６
（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｂｒ，５Ｈ）
【００８０】２−２４） １−フェニル−４−［４−
（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
５−イル）ブチル］ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブタナル（２
９．４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペ
ラジン（２０．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、モレキ
ュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）３（７８．４ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加えて
約１２時間反応させた。上と同様な方法により３５．７
ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６８．４％）
【００８１】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６４（ｂｒ，６Ｈ），２．４８（ｔ，２
Ｈ），２．６７（ｂｒ，４Ｈ），２．９９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２５
（ｂｒ，４Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），
６．９２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．４
２（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ）
【００８２】２−２５） １−｛４−［３−（４−フル
オロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
５−イル］ブチル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンの合成： ３ｍｌの塩化メチレンに４−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イ
ル］ブタナル（２２．６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２
０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシー
ブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５
５．６ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル
エチルアミン（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を
加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法により２
２．８ｍｇの目的化合物を得た。（収率：７０．４％）
【００８３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２３（ｔ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ，７
Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ），
２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８７
（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，
６Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）
【００８４】２−２６） １−（２−メトキシフェニ
ル）−４−｛４−［３−（３−ニトロフェニル）−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝ピ
ペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（３−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
ブタナル（２５．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．
０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ
（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．
６ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル
アミン（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えて
約１２時間反応させた。上と同様な方法により１８．３
ｍｇの目的化合物を得た。（収率：４４．６％）
【００８５】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ，６
Ｈ），２．１４（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ，３
Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），３．１２（ｂｒ，４Ｈ），３．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），
３．８７（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９
３（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，
１Ｈ）
【００８６】２−２７） １−｛４−［３−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール−５−イル］ブチル｝−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］ブタナル（２６．７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸
塩（２０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラ
ーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
（５５．６ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より２６．５ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６２．
５％）
【００８７】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６４（ｂｒ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２
Ｈ），２．６９（ｂｒ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１２
（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．
９１（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．９５
（ｂｒ ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）
【００８８】２−２８） １−（２−メトキシフェニ
ル）−４−｛４−［３−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝ピペラジ
ンの合成： ３ｍｌの塩化メチレンに４−［３−（２−チエニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブタナ
ル（２１．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．０ｍ
ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５
ｂｅａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．６ｍｇ，
０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えて約１２
時間反応させた。上と同様な方法により１８．３ｍｇの
目的化合物を得た。（収率：４８．９％）
【００８９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６４（ｂｒ，５
Ｈ），２．４７（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），
２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ），３．１３（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，
４Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
【００９０】２−２９） １−（２−メトキシフェニ
ル）−［４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール−５−イル）ブチル］ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブタナル（２
０．９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．０ｍｇ，０．
０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ｂｅａｄ
ｓ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．６ｍｇ，０．２６
２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．
９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間反応
させた。上と同様な方法により２５．５ｍｇの目的化合
物を得た。（収率：６９．２％）
【００９１】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．６３（ｂｒ，８Ｈ），２．４８（ｔ，２
Ｈ），２．７２（ｄ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１２（ｓ，
３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７６
（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，
３Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ）
【００９２】２−３０） １−（２−メトキシフェニ
ル）−［４−（３−スチリル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール−５−イル）ブチル］ピペラジンの合成： ３ｍｌの塩化メチレンに４−［３−（２−フェニルビニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
ブタナル（２３．４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．
０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ
（５ ｂｅａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．６
ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチル
アミン（２６．９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えて
約１２時間反応させた。上と同様な方法により２８．７
ｍｇの目的化合物を得た。（収率：７３．２％）
【００９３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２３（ｔ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ，６
Ｈ），２．４７（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ），
２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），３．１３（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８７
（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，
４Ｈ），７．３９（ｂｒ ｍ，５Ｈ）
【００９４】２−３１） １−（２−クロロフェニル）
−４−｛４−［３−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝ピペラジンの
合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（２−チエニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブタナ
ル（２０．５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、１−（２−
クロロフェニル）ピペラジン・塩酸塩（２０．０ｍｇ，
０．０８５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅ
ａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４．５ｍｇ，０．
２５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２
６．９μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて約１２時間
反応させた。上と同様な方法により２４．７ｍｇの目的
化合物を得た。（収率：８０．５％）
【００９５】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２２（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ，２
Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ，４
Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），３．１０（ｂｒ，４Ｈ），３．４２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），
３．４５（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），７．０
１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），７．６８
（ｍ，２Ｈ）
【００９６】２−３２） １−［４−（３−フェニル−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチ
ル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−（３−フェニル−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブタナル（２
７．１ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、１−（ｏ−トリ
ル）ピペラジン（２０．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏ
ｌ）、モレキュラーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）及びＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．１ｍｇ，０．３４０ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より２６．５ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６７．
３％）
【００９７】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．５９（ｂｒ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３
Ｈ），２．５０（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，３
Ｈ），２．９９（ｂｒ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），４．７６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），
７．１９（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ，３Ｈ），７．
０７（ｂｒ，３Ｈ）
【００９８】２−３３） １−｛４−［３−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール−５−イル］ブチル｝−４−（２−エトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成： 塩化メチレン３ｍｌに、４−［３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
−イル］ブタナル（２５．１ｍｇ， ０．０９０ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジン・塩酸
塩（２０．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、モレキュラ
ーシーブ（５ ｂｅａｄｓ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）
３（５２．４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（２６．９μＬ，０．０８２ｍｍｏ
ｌ）を加えて約１２時間反応させた。上と同様な方法に
より２３．１ｍｇの目的化合物を得た。（収率：６６．
７％）
【００９９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３） δ１．２４（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｑ，２
Ｈ），１．７４（ｂｒ，８Ｈ），２．４３（ｔ，１
Ｈ），２．６４（ｂｒ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１５
（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．
７４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，６Ｈ），７．４１
（ｓ，１Ｈ）
【０１００】３．〔製剤化〕 本発明による上記の化合物（１）は、目的に従って各種
の形態として製剤化が可能である。次に、いくつかの製
剤化方法を例示するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。
【０１０１】３−１） 錠剤（直接加圧） 活性成分５．０ｍｇをふるいに通過させた後に、乳糖１
４．１ｍｇのクロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｈｏｂｉｄｏ
ｎｅ）ＵＳＮＦ０．８ｍｇ、およびステアリン酸マグネ
シウム０．１ｍｇを混合・加圧して錠剤を製造した。
【０１０２】３−２） 錠剤（湿式組立て） 活性成分５．０ｍｇをふるいに通過させた後、乳糖１
６．０ｍｇ，澱粉４．０ｍｇを混合した。ポリソルベー
ト（Ｐｏｌｙｓｏｌｂａｔｅ）８００．３ｍｇを純水に
溶解させた溶液を適当量添加して微粒化させた。乾燥し
て微粒をふるい分けした後に、コロイダルシリカ２．７
ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇを混合
し、微粒を加圧して錠剤を製造した。
【０１０３】３−３：粉末とカプセル剤 活性成分５．０ｍｇをふるいに通過させた後に、乳糖１
４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、ステ
アリン酸マグネシウム０．２ｍｇを混合し、適当な装置
により硬質のＮｏ．５ゼラチンカプセルに入れた。
【０１０４】３−４） 注射剤 活性成分１００ｍｇ、マンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２
ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２６ｍｇ、蒸留水２９７４ｍｇ
から注射剤を製造した。
【０１０５】４．〔ドーパミン受容体に対する結合親和
度評価〕 ドーパミン受容体に対する各薬物の効果と受容体−配位
子の相互関係を調べるために、放射性同位元素を持つ配
位子を使用して受容体と反応させた後、ガラスウールフ
ィルターでろ過して結合されなかった残留の配位子を除
去した。続いて、洗浄してフィルタ板に残存する同位元
素の量を測定して受容体に対する配位子の結合反応を定
量し、これを利用して薬物効果を決定した。
【０１０６】評価方法は、−７０℃で冷凍保管された受
容体のパーティションを、各評価に使用する緩衝液に懸
濁し、蛋白質の含量をＤＣ蛋白質分析キット（バイオ−
ラド社）により確認した後に、各受容体毎に最適な濃度
として調整した。この時、受容体の含量として識別され
る蛋白質濃度の設定は基礎評価を通じて決定したもので
ある。その後、適当な容量に分注して−７０℃で冷凍保
管した。本評価において、すべての試料は二回行い、評
価に必要な緩衝液として、それぞれの受容体が最適な条
件下で結合することがでできる各緩衝液を使用した。ま
た、反応での最終容量は０．２５ｍｌであり、これにホ
ット配位子５０μｌとテスト化合物１０μｌが含まれる
ようにした。１００μｌの受容体懸濁液を添加して２７
℃で３０〜６０分間反応させた。まず、テスト化合物の
受容体に対する親和力（Ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉ
ｔｙ）を２つの濃度（１μＭ、１０μＭ）で求め、著し
い効果を示した薬物に対して２段階としてより低い濃度
で効果を測定し、次いで、高い親和力を持った化合物に
対して、ＩＣ５０値を算出した。比較として、ハロペリ
ドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）を用いた。
【０１０７】１時間培養した後に、ワーラックガラスウ
ールフィルタ板（Ｗａｌｌａｃ ｇｌａｓｓｆｉｂｅｒ
ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）ＧＦ／Ｃを利用してイノテク細
胞収穫機システム（Ｉｎｏｔｅｃｈ ｃｅｌｌ ｈａｒ
ｖｅｓｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）を氷冷したトリスアセテ
ート緩衝液で洗った。受容体に結合された同位元素を分
離と洗浄した後に、フィルタ板に残留する同位元素の量
を液体シンチレーション計数器により測定した。
【０１０８】表１，２，３は、評価に用いた化合物であ
る。表４及び５は、本発明による化合物のドーパミンＤ
３及びＤ４受容体に対する親和力（％抑制率）及びＩＣ
５０（ｎＭ）の結果である。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【表２】
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
【発明の効果】本発明の４，５−ジヒドロイソオキサゾ
リルアルキルピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ３及び
Ｄ４受容体に対する選択的な拮抗作用が優れており、精
神疾患の治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物（１）で表される化合物（表２の化合物
番号：２９）に対するＨＰＬＣクロマトグラムである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 413/06 413/06 413/12 413/12 // Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 (73)特許権者 501158686 学校法人 誠信學院 大韓民國ソウル市ソンブク区ドナム洞 173−１ (73)特許権者 599163137 韓国科学技術院 大韓民国 大田市 ユソン区 クソン洞 373−１ (72)発明者 高 勳 英 大韓民國京畿道城南市ブンダン区ソダン 洞 サムハンアパート508−1003 (72)発明者 崔 耕 日 大韓民國ソウル市ノウォン区ズゥンゲ１ 洞361 ロッテウソンアパート109−807 (72)発明者 趙 ヨン 瑞 大韓民國ソウル市ドンデムン区ジェギ洞 ハンシンアパート112−1103 (72)発明者 ベ 愛 任 大韓民國ソウル市ソンパ区シンチョン洞 17−６ ミソンアパート２−710 (72)発明者 孔 宰 洋 大韓民國大田市ユソン区ジョンミン洞 ナレアパート109−1503 (72)発明者 鄭 大 永 大韓民國大田市ユソン区ドリョン洞 ジ ュゴンアパート２−301 (72)発明者 鄭 善 鎬 大韓民國ソウル市ノウォン区ズゥンゲボ ン洞593 サムソンアパート102−706 (72)発明者 鄭 智 映 大韓民國ソウル市ソンブク区ドンソン洞 ３カ236−１ ファミリージュテク404 (72)発明者 李 ヒ 允 大韓民國大田市ユソン区オウン洞 ハン ビットアパート119−502 (56)参考文献 Ｓｃｏｔｔ Ｍ． Ｋ． ｅｔ ａｌ ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，1995 年，Ｖｏｌ．38，ｐ．4198−4210 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 261/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式にて示される化合物（１）
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６のア
    ルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ２−６のアルケ
    ニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、フェニル
    メチル基、ジフェニルメチル基、アリール基、ヘテロア
    リール基、アミノ基、Ｃ１−６のアルキルアミノ基、カ
    ルボニル基、Ｃ３−８のシクロアルキル基、あるいはＣ
    ３−８のヘテロ環基から選ばれた一種（この時、ベンゼ
    ン環はハロゲン原子、Ｃ １−６のアルキル基及びＣ
    １−６のアルコキシ基の中から選ばれた置換基が１つ以
    上置換されていてもよい）であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及
    びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
    １−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ
    ２−６のアルケニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチ
    ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、Ｃ
    １−６のアルキルアミノ基、カルボニル基、Ｃ３−８の
    シクロアルキル基、あるいはＣ３−８のヘテロ環基であ
    り；Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、Ｃ
    １−６のアルコキシ基、アリール基、フェネチル基、フ
    ェノキシフェニル基、ピリミジル基、ヘテロ環基から選
    ばれた一種（この時、ベンゼン環はハロゲン原子、ニト
    ロ基、Ｃ １−６のアルキル基及びＣ １−６のアルコキシ
    基の中から選ばれた置換基が１つ以上置換されていても
    よい）であり；ＸはＣＨあるいは窒素原子であり；ｎは
    ３あるいは４である。〕、およびその薬学的に許容され
    る塩から選ばれた一種であることを特徴とする４，５−
    ジヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体。 【化１】
  2. 【請求項２】 化合物（１）はキラル中心を有し、ラセ
    ミ体あるいはそれぞれの異性体であることを特徴とする
    請求項１記載の４，５−ジヒドロイソオキサゾリルアル
    キルピペラジン誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ１はヒドロキシ基、フェニルメチル
    基、ジフェニルメチル基、フェニル基、ピリミジル基か
    ら選ばれた一種（この時、ベンゼン環はハロゲン原子、
    Ｃ１−６のアルキル基及びＣ１−６のアルコキシ基の中
    から選ばれた置換基が１つ以上置換されていてもよい）
    であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ
    ６はフェニル基、フェネチル基、フェノキシフェニル
    基、チエニル基から選ばれた一種（この時、ベンゼン環
    はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６のアルキル基及び
    Ｃ１−６のアルコキシ基の中から選ばれた置換基が１つ
    以上置換されていてもよい）であり、ＸはＣＨあるいは
    窒素原子であり、ｎは３あるいは４であることを特徴と
    する請求項１記載の４，５−ジヒドロイソオキサゾリル
    アルキルピペラジン誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ１はヒドロキシ基、ジフェニルメチル
    基、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メトキシ
    フェニル基、２−エトキシフェニル基、２−フルオロフ
    ェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニ
    ル基、４−クロロフェニル基、２−ピリミジル基、４−
    クロロジフェニルメチル基、４，４’−ジフルオロジフ
    ェニルメチル基から選ばれた一種であり、Ｒ２、Ｒ３、
    Ｒ４、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ６はフェニル基、４−
    フルオロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３，４−
    ジメトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、フ
    ェネチル基、２−チエニル基から選ばれた一種であり、
    Ｘは窒素原子であり、ｎは３あるいは４をであることを
    特徴とする請求項３記載の４，５−ジヒドロイソオキサ
    ゾリルアルキルピペラジン誘導体。
  5. 【請求項５】 化合物（１）は、下記の化合物及びこれ
    らの薬学的に許容される塩から選ばれたことを特徴とす
    る請求項１記載の４，５−ジヒドロイソオキサゾリルア
    ルキルピペラジン誘導体。 １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（４−フルオ
    ロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
    −イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（３−ニトロ
    フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
    イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（３，４−ジ
    メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
    ル−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−［３−（３−フェニル−
    ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロピ
    ル］ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛３−［３−（３−フェノ
    キシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
    ５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジ
    ヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝−４−
    フェニルピペラジン； １−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
    ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
    ル｝−４−フェニルピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（３
    −ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
    ル−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
    ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
    ル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛３−［３−（２
    −チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
    −イル］プロピル｝ピペラジン； １−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（３
    −フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサ
    ゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（３
    −ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
    ル−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（３
    −フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサ
    ゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジン； １−（２−クロロフェニル）−４−［３−（３−フェニ
    ル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プ
    ロピル］ピペラジン； ２−（４−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］
    プロピル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン； ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（３−フェニ
    ル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プ
    ロピル］ピペリジン−４−オール； １−［３−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキ
    サゾール−５−イル）プロピル］−４−（２−メチルフ
    ェニル）ピペラジン； １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−
    ｛３−［３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
    ロイソオキサゾール−５−イル］プロピル｝ピペラジ
    ン； １−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
    ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロピ
    ル｝−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−エトキシフェニル）−４−｛３−［３−（２
    −チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
    −イル］プロピル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛４−［３−（４−フルオ
    ロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
    −イル］ブチル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛４−［３−（３−ニトロ
    フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
    イル］ブチル｝ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−｛４−［３−（３，４−ジ
    メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
    ル−５−イル］ブチル｝ピペラジン； １−フェニル−４−［４−（３−フェニル−４，５−ジ
    ヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチル］ピペラジ
    ン； １−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−４，５−
    ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチル｝−４−
    （２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛４−［３−（３
    −ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
    ル−５−イル］ブチル｝ピペラジン； １−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
    ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチ
    ル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−｛４−［３−（２
    −チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５
    −イル］ブチル｝ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−［４−（３−フェニル
    −４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチ
    ル］ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−［４−（３−スチリル
    −４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ブチ
    ル］ピペラジン； １−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（２−
    チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−
    イル］ブチル｝ピペラジン； １−［４−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキ
    サゾール−５−イル）ブチル］−４−（２−メチルフェ
    ニル）ピペラジン； １−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
    ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］ブチ
    ル｝−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン。
  6. 【請求項６】 化合物（１）の薬学的に許容される塩
    が、塩酸、臭素酸、硫酸、アミド硫酸、リン酸及び硝酸
    の中から選ばれた無機酸の塩；プロピオン酸、コハク
    酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエ
    ン酸、パラトルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸か
    ら選ばれた有機酸の塩；あるいは４級アンモニウム塩の
    一つであることを特徴とする請求項１記載の４，５−ジ
    ヒドロイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体。
  7. 【請求項７】 下記化学式で表されるアミン化合物
    （２）〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
    １−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ
    ２−６のアルケニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチ
    ル基、フェニルメチル基、ジフェニルメチル基、アリー
    ル基、ヘテロアリール基、アミノ基、Ｃ１−６のアルキ
    ルアミノ基、カルボニル基、Ｃ３−８のシクロアルキル
    基、あるいはＣ３−８のヘテロ環基から選ばれた一種
    （この時、ベンゼン環はハロゲン原子、Ｃ １−６のアル
    キル基及びＣ １−６のアルコキシ基の中から選ばれた置
    換基が１つ以上置換されていてもよい）であり、Ｒ２、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ
    ゲン原子、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ１−６のアルコキ
    シ基、Ｃ２−６のアルケニル基、ヒドロキシ基、ヒドロ
    キシメチル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ
    基、Ｃ１−６のアルキルアミノ基、カルボニル基、Ｃ
    ３−８のシクロアルキル基、あるいはＣ３−８のヘテロ
    環基であり、ＸはＣＨあるいは窒素原子である。〕とア
    ルデヒド化合物（３）〔式中、Ｒ６は水素原子、ハロゲ
    ン原子、アルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、アリー
    ル基、フェネチル基、フェノキシフェニル基、ピリミジ
    ル基、ヘテロ環基から選ばれた一種（この時、ベンゼン
    環はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ １−６のアルキル基及
    びＣ １−６のアルコキシ基の中から選ばれた置換基が１
    つ以上置換されていてもよい）であり、ｎは３あるいは
    ４である。〕を、還元剤の存在下で還元性アミノ化反応
    させて製造することをを特徴とする４，５−ジヒドロイ
    ソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体の製造方法。 【化２】 【化３】
  8. 【請求項８】 還元剤がＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢ
    Ｈ３ＣＮ及びＮａＢＨ４の中から選ばれた一種であるこ
    とを特徴とする請求項７記載の４，５−ジヒドロイソオ
    キサゾリルアルキルピペラジン誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の４，５−ジヒドロイソオ
    キサゾリルアルキルピペラジン誘導体あるいはその薬学
    的に許容される塩が含まれたことを特徴とするドーパミ
    ン拮抗剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
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US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
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US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
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US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
JP5209043B2 (ja) * 2007-05-07 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼ調節剤
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
JP5701213B2 (ja) 2008-10-10 2015-04-15 インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
WO2021028419A1 (de) 2019-08-13 2021-02-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 3-(2-heteroaryloxyphenyl)isoxazoline sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
WO2024193737A2 (en) * 2023-12-08 2024-09-26 Hangzhou Bituokangwei Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Compounds of sigma receptor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6043064B2 (ja) * 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5734363A (en) * 1995-07-14 1998-03-31 Northern Telecom Limited Method and apparatus for producing shading on a flat panel display
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
JP2000516629A (ja) * 1996-08-22 2000-12-12 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 選択的ドーパミンｄ４受容体リガンドとしてのトロポニルピペラジン
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JP4000186B2 (ja) * 1996-09-20 2007-10-31 大正製薬株式会社 芳香族複素環誘導体
US6166033A (en) * 1996-09-20 2000-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-carbonylthiazole derivatives and use of the same
HUP9602763A3 (en) * 1996-10-09 1999-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 3-phenyl isoxazole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
IL137930A0 (en) 1998-02-26 2001-10-31 Neurogen Corp Benzylpiperazinyl and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as a dopamine d4 receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｓｃｏｔｔ Ｍ． Ｋ． ｅｔ ａｌ ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９５年，Ｖｏｌ．３８，ｐ．４１９８−４２１０

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