KR20020043413A - 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법 - Google Patents

도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

도파민 D3및 D4수용체에 대한 선택적 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 환원제 존재하에서의 환원성 아민화 반응을 이용한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 n은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

도파민 Ｄ3 및 Ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법 {Novel 4,5-dihydroisoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine Ｄ3 and Ｄ4 receptors, and preparation thereof}
도파민 D3및 D4수용체에 대한 선택적 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 환원제 존재하에서의 환원성 아민화 반응을 이용한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시, C2∼C6알케닐기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 카르보닐기, C3∼C8시클로알킬기, 또는 C3∼C8헤테로고리기를 나타내고; R6은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, C1∼C6알콕시기, 아릴기, 피리딜기, 헤테로고리기, 또는 피리미딜기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.
도파민(Dopamine)은 인간을 포함한 동물의 뇌에서 발견되는 신경 신호 전달에 필수적인 신경전달제(neurotransmitter)이다. 또한, 도파민 길항제(dopamine antagonists)는 도파민과 도파민 수용체와의 결합을 저해하는 항정신병 약물(antipsychotics)로서, 정신 분열증(schizophrenia) 등의 정신질환 치료에 사용된다.
최근에 문헌에 발표된 바에 의하면, G-단백질을 통해서 작용하고 있는 도파민 수용체에는 한가지 이상의 형태가 존재하며, 도파민 수용체 길항제들은 한 형태의 도파민 수용체를 다른 형태의 수용체보다 우선적으로 저해하게 된다. 관련 연구 초기에 발견된 대표적인 도파민 수용체로는 아데닐릴 싸이클라아제(adenylyl cyclase)의 활성을 유도하는 D1수용체와 이를 방해하는 D2수용체가 있다. 그 이 후 모두 5개의 도파민 수용체가 발견되었고, 이들은 크게 D1그룹(D1과 D5)과 D2그룹(D2, D3, D4)의 두 가지 부류로 나누어진다.
정신질환은 중추 도파민성 신경계와 관계 있으며, 중추 시납스후 수용체(postsynaptic receptor) 길항제와 시납스전 수용체(presynaptic receptor, autoreceptor) 효능제가 항정신병 약물로 사용된다. 특히, D2그룹 수용체 길항제인 할로페리돌(haloperidol)과 같은 전형적인 항정신병 약물은 도파민성 길항제로 장기간 치료시 추체외 부작용(extrapyramidal side effects, EPS)이 나타난다. 이러한 부작용은 중추 도파민 수용체의 장기간 차단에 의한 과민성 반응에 기인한 것으로 불수의 운동(만발성 운동장애)과 뇌하수체 도파민 수용체의 차단에 의한 과프로락틴혈증(hyperprolactinaemia)과 같은 것이다. 반면, 도파민 D3및 D4수용체에 선택적으로 작용하는 길항제는 추체외 부작용과 만발성 운동장애(tardive dyskinesias) 등의 부작용이 없는 것으로 알려져 있다.
따라서, 정신 분열증(schizophrenia) 등의 정신 질환을 치료함에 있어 부작용이 거의 없는 새로운 약물 즉, 도파민 D3및 D4수용체에 선택적으로 작용하는 새로운 화합물의 개발이 매우 주요하다.
본 발명자들은 도파민 D3및 D4수용체에 선택적으로 작용하는 신규 화합물을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 다양한 치환기를 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 모핵에 도입하여 얻어진 신규 화합물이 도파민 D3및 D4수용체에 대한 선택적 길항작용이 우수함을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 정신질환 치료분야에서 유용한 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 도파민성 길항제를 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1은 화학식 1로 표시되는 화합물(화합물번호 29)에 대한 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명은 도파민 D3및 D4수용체에 생리활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체는 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 라세믹(racemic) 화합물 또는 이들의 모든 가능한 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹체, 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 4차 암모늄염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체에 있어서의 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. '알킬기'는 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 구체적으로는 메틸기,에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기 등이 있다. '시클로알킬기'로는 구체적으로 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다. '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬그룹을 나타낸다. '알킬아미노기'는 질소원자를 통하여 탄소원자가 연결된 알킬그룹을 나타낸다. '아릴기'는 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리 또는 10개의 원자를 가진 두 개의 고리 또는 인접 탄소원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태의 방향족 고리를 모두 포함하며, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등이 있고, 이러한 아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시, 페녹시 등의 치환체를 가질 수 있다. '헤테로아릴기'는 5∼6개의 원자를 가진 단일고리 방향족 그룹 또는 8∼10개의 원자를 가진 이중고리 방향족 그룹을 모두 포함하며, N, O, S 등의 헤테로원자를 최소한 하나 이상 포함하며, 구체적으로는 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진 등이 있다. '헤테로고리'는 포화 또는 불포화에 관계없이 안정한 5∼7개의 원자로 구성된 헤테로고리를 나타내며, N, O, S로 구성된 1∼3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되며, 구체적으로는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤, 퓨란, 티오펜, 그리고, 이들의 수소화된 유도체인 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 테트라히드로퓨란과 염기성 질소의N-옥사이드 유도체를 포함하며, 할로겐원자, 알킬기, 아민기, 알킬아미노기와 같은 치환체를 가질 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, 페닐기 또는 피리미딜기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, C1∼C6알킬기 및 C1∼C6알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; 상기 R2, R3, R4및 R5는 수소원자를 나타내고; R6은 페닐기, 펜에테닐기, 페녹시페닐기 또는 티엔닐기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C6알킬기 및 C1∼C6알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 히드록시기, 디페닐메틸기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-피리미딜기, 4-클로로벤즈히드릴기 또는 4,4'-디플루오로벤즈히드릴기를 나타내고; 상기 R2, R3, R4및 R5는 수소원자를 나타내고; R6은 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-니트로페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3-페녹시페닐기, 펜에테닐기 또는 2-티엔닐기를 나타내고; X는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체를 예시하면 다음과 같다:
1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-벤즈히드릴-4-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페라진;
1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-페닐피페라진;
1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-페닐피페라진;
1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-(4-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-(2-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-(2-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-(2-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페라진;
2-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진-1-일)피리미딘;
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페리딘-4-올;
1-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]-4-(2-메틸페닐)피페라진;
1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-(2-에톡시페닐)피페라진;
1-(2-에톡시페닐)-4-{3-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
1-페닐-4-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진;
1-{4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
1-(2-메톡시페닐)-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진;
1-(2-메톡시페닐)-[4-(3-스티릴-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진;
1-(2-클로로페닐)-4-{4-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
1-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진;
1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-에톡시페닐)피페라진; 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 등이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1로 간략히 표현할 수 있다.
상기 반응식 1에서 : R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 환원제 존재하에서 환원성 아민화 반응을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 본 발명에 따른 환원성 아민화 반응은 질소기류 조건하 및 실온에서 수행한다. 반응 중에는 분자체(molecular sieve, 4 A, beads, 4∼8 mesh)를 사용하였으며, 출발물질의 반응성이 떨어지는 경우에는 반응 중에 첨가제로 빙초산 1 ∼ 3 당량을 첨가할 수도 있다. 아민과 알데히드의 축합 반응에 의해서 생성된 이민을 환원시키기 위한 환원제로는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4등이 가능하며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 2 ∼ 10 당량 정도이며 바람직하기로는 2 ∼ 3 당량 사용한다. 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌클로리드이며, 본 발명의 실시예에서는 메틸렌클로리드를 주로 사용하였다. 반응 시간은 3 ∼24 시간 정도이며, 바람직하게 12∼14 시간이 적당하다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로리드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 메틸렌클로리드이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 ∼ 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 흰색 고체의 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로리드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 생성된 흰색 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 ∼ 3회에 걸쳐 1 ∼ 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 흰 고체상태로 얻어지게 된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하게 되는 상기 화학식2로 표시되는 아민 화합물은 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다. 또다른 출발물질으로서 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물 역시 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있으며, 그 합성과정을 간략히 도시하면 다음 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2에서 : R6및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체는 정신질환 치료에 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물 및 도파민성 길항제를 포함한다. 약제 조성물 및 도파민성 길항제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
다음의 참고예는 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물 또는 상기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.
[참고예]
참고예 1 : (3,4-디메톡시페닐)히드록시이미노메탄의 합성
에틸알콜/물(1/1, v/v)용액 60 mL에 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(1.00 g, 0.081 mmol)를 녹이고, 여기에 H2NOH·HCl(0.54 g, 7.823 mmol)을 가하고 교반하였다. 0 ℃ 하에서 Na2CO3(0.83 g, 7.823 mmol)을 천천히 가하였다. 60∼65 ℃로 미리 예열된 오일 중탕에서 1 시간동안 반응시켰다. 반응 완결후 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하여, 목적화합물을 1.05 g(96.4%) 얻었다.
참고예 2 : 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판-1-올의 합성
(3,4-디메톡시페닐)(히드록시이미노)메탄(1.05 g, 5.801 mmol)을 질소 분위기에서 테트라하이드로퓨란 30 mL에 녹였다.N-클로로숙신이미드(0.93 g, 6.96 mmol), 피리딘(46.9 ㎕, 0.580 mmol)을 실온에서 가한 후 30분 동안 60 ℃에서 반응시켰다. 실온으로 식힌 후, 4-펜텐-1-올(0.90 mL, 8.701 mmol)을 테트라하이드로퓨란 2 mL에 녹인 후 가하였다. 트리에틸아민(0.97 mL, 6.961 mmol)을 테트라하이드로퓨란 2 mL에 녹여 천천히 가한 후 50 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완결후 포화 NaHCO3용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4으로건조, 농축시켜 관 크로마토그래피로(헥산/에틸아세테이트=1/2, v/v) 정제하여 목적화합물을 1.38 g(90.6%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.82(br, 4H), 2.95(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=7.9 Hz), 3.39(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 3.70(br d, 2H), 3.89(s, 6H), 4.74(m, 1H), 6.83(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.96(s, 1H)
참고예 3 : 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알의 합성
피리디늄 클로로크로메이트(PCC; 2.249 g, 10.435 mmol)와 70∼230 meshSiO2(2.748 g)을 메틸렌클로리드 25 mL에 녹인 후, 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판-1-올(1.374 g, 5.217 mmol)을 메틸렌클로리드 2 mL로 녹여 가하고, 약 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완결 후, 반응 혼합물에 디에틸 에테르 10 mL를 가하고, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 모두 제거하고 관 크로마토그래피로(헥산/에틸아세테이트=1.5/1, v/v) 정제하여 목적 화합물을 0.72 g(51.6%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.99(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.97(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=7.2 Hz), 3.43(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.3 Hz), 3.90(s, 6H), 4,75(m, 1H), 6.85(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.98(s, 1H), 9.83(s, 1H)
다음의 실시예는 본 발명의 제조방법에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 대한 일례이다.
[실시예]
실시예 1 : 1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 1-(디페닐메틸)피페라진(21.5 mg, 0.085 mmol)과 3-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(20.5 mg, 0.093 mmol)을 정확히 넣고, 약 3분 후 NaBH(OAc)3(52.7 mg, 0.248 mmol)을 가하였다. 반응 중 축합으로 생기는 물을 제거하기 위해, 분자체(5 beads)를 넣어주고, 약 12 시간정도 반응시켰다. 반응 완결 후, 포화 NaHCO3용액을 가하고, 디에틸 에테르 각 20 mL를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 여기에 1 mL의 디에틸 에테르로 반응 혼합물을 녹인 다음, HCl 에테르 용액을 천천히 떨어뜨렸다. 반응 용기내에 흰색의 염산염을 필터하거나 원심분리기를 이용하여 얻고, 디에틸 에테르로 여러번 씻어주었다. 감압하에서 잘 건조하여, 목적 화합물을 22.6 mg(65.7%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.44(s, 1H), 1.68(m, 5H), 2.44(br, 10H), 2.94(dd, 1H,J=16.4 Hz,J=8.1 Hz), 3.36(dd, 1H,J=16.4 Hz,J=10.4 Hz), 4.22(s, 1H), 4.75(m, 1H), 7.23(m, 8H), 7.50(d, 4H), 7.65(m, 2H)
실시예 2 : 1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(21.9 mg, 0.088 mmol), 1-(디페닐메틸)피페라진(20.3 mg, 0.080 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(51.1 mg, 0.241 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 20.7 mg(48.4%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.68(br, 4H), 2.51(br, 9H), 2.94(dd, 1H,J=16.4 Hz,J=7.9 Hz), 3.69(dd, 1H,J=16.4 Hz,J=10.2 Hz), 4.22(s, 1H), 4.75(m, 1H), 7.25(m, 6H), 7.41(d, 7H), 7.68(m, 1H)
실시예 3 : 1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(20.0 mg, 0.079 mmol), 1-(디페닐메틸)피페라진(19.94 mg, 0.079 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(50.2 mg, 0.237 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.4 mg(72.0%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.43(s, 2H), 1.58(br, 4H), 2.52(br, 8H), 2.97(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=7.9 Hz), 3.18(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 3.95(s, 6H), 4.16(s, 1H), 4.87(m, 1H), 6.92(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.24(m, 7H), 7.43(d, 5H)
실시예 4 : 1-벤즈히드릴-4-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페라진의 합성
3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로판알(19.1 mg, 0.087 mmol), 1-(디페닐메틸)피페라진(20.0 mg, 0.079 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(50.4 mg, 0.237 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 37.1 mg(96.8 %) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.71(m, 4H), 2.53(br, 10H), 3.00(dd, 1H,J=16.5 Hz,J=8.1 Hz), 3.43(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.5 Hz), 4.23(s, 1H), 4.83(m, 1H), 7.24(m, 7H), 7.42(d, 4H), 7.60(t, 1H), 8.03(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.39(s, 1H)
실시예 5 : 1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(27.1 mg, 0.087 mmol), 1-페닐피페라진(20.0 mg, 0.078 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(50. mg, 0.237 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 20.2 mg(53.3%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.30(br, 1H), 1.71(br, 5H), 2.56(br, 8H), 2.94(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.37(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=10.4 Hz), 4.25(s, 1H), 4.77(m, 1H), 7.23(br m, 19H)
실시예 6 : 1-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-페닐피페라진의 합성
3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(33.7 mg, 0.135 mmol), 1-페닐피페라진(20.0 mg, 0.123 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(78.4 mg, 0.369 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.4 mg(58.4 %) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.85(br, 4H), 2.69(br, 8H), 3.07(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.38(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.6 Hz), 3.71(m, 2H), 4.92(m, 2H), 6.91(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.62(t, 1H), 8.09(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.43(s, 1H)
실시예 7 : 1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-페닐피페라진의 합성
3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(36.3 mg, 0.135 mmol), 1-페닐피페라진(20.0 mg, 0.123 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(78.4 mg, 0.369 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 45.5 mg(90.1%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.65(br, 4H), 2.46(t, 2H), 2.62(br s, 4H), 2.97(dd,1H,J=16.3 Hz,J=8.0 Hz), 3.20(br s, 4H), 3.40(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=10.2 Hz), 3.91(s, 6H), 4.78(1H, m), 6.87(m, 4H), 7.02(d, 1H), 7.24(m, 2H), 7.40(s, 1H)
실시예 8 : 1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(23.8 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.5 mg, 0.262 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 31.2 mg(78.6%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.78(br, 4H), 2.56(t, 2H), 2.73(d, 4H), 3.06(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.12(s, 4H), 3.48(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.8 Hz), 3.87(s, 3H), 4.91(m, 1H), 6.93(m, 4H), 7.61(t, 1H), 8.10(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.42(s, 1H)
실시예 9 : 1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-(2-메톡시페닐)피페라진의 합성
3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(25.8 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads),NaBH(OAc)3(55.5 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)를 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 22.7 mg(60.0%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.76(m, 6H), 2.53(t, 2H), 2.73(d, 3H), 2.99(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=8.2 Hz), 3.13(s, 3H), 3.41(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=10.4 Hz), 3.87(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.78(m,1H), 6.96(m, 6H), 7.41(s, 1H)
실시예 10 : 1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-(3-(2-티엔닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(21.6 mg,0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.5 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 31.0 mg(92.3%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.76(br, 4H), 2.50(t, 2H), 2.71(d, 4H), 3.01(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.12(s, 4H), 3.43(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 3.87(s, 3H), 4.77(m, 1H), 6.97(m, 6H), 7.31(m, 1H)
실시예 11 : 1-(4-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-(3-(2-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(38.0 mg, 0.122 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진(20.0 mg, 0.111 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(70.5 mg, 0.333 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.7 mg(56.3%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.24(t, 2H), 1.75(br, 4H), 2.48(t, 1H), 2.64(br, 3H), 2.98(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=8.2 Hz), 3.14(br, 4H), 3.39(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 4.80(m,1H), 7.02(m, 7H), 7.34(m, 6H)
실시예 12 : 1-(2-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(30.3 mg, 0.122 mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진(20.0 mg, 0.111 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(70.5 mg, 0.333 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 20.8 mg(50.3%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.78(br, 4H), 2.53(t, 2H), 2.70(br, 4H), 3.96(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.17(br, 4H), 3.50(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.6 Hz), 4.90(m, 1H), 7.01(m, 4H), 7.62(t, 1H), 8.10(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.43(s, 1H)
실시예 13 : 1-(2-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(38.0 mg, 0.122 mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진(20.0 mg, 0.111 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(70.5 mg, 0.333 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 35.5 mg(70.1%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.76(br, 6H), 2.51(t, 1H), 2.71(d, 3H), 2.97(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=7.8 Hz), 3.15(s, 4H), 3.39(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 4.80(m, 1H), 7.05(m, 7H), 7.37(t, 5H)
실시예 14 : 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페라진의 합성
3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로판알(20.7 mg, 0.094 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.123 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(54.5 mg, 0.257 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.085 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 25.8 mg(87.2%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.76(br, 4H), 2.49(t, 1H), 2.67(d, 3H), 3.01(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.12(br, 4H), 3.48(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 3.53(t, 2H), 4.81(m, 1H), 7.02(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.40(m, 4H), 7.68(m, 2H)
실시예 15 : 2-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진-1-일)피리미딘의 합성
3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(24.9 mg, 0.092 mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진(20.0 mg, 0.084 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(53.6 mg, 0.252 mmol), 디이소프로필에틸아민(53.9 ㎕, 0.168 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 23.6 mg(68.2%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.73(br, 4H), 2.51(br, 6H), 2.96(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=8.2 Hz), 3.41(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=10.4 Hz), 3.86(t, 4H), 3.92(s, 6H), 4.77(m, 1H), 6.49(t, 1H), 6.86(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.40(s, 1H), 8.31(d, 2H)
실시예 16 : 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페리딘-4-올의 합성
3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로판알(22.7 mg, 0.103 mmol), 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페라진(20.0 mg, 0.094 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(60.0 mg, 0.283 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 19.2 mg(51.1%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.76(br, 6H), 2.11(br, 2H), 2.53(s, 3H), 2.91(d, 3H), 3.02(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=8.4 Hz), 3.43(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 4.79(m, 1H), 7.32(d, 2H), 7.45(d, 5H), 7.66(s, 2H)
실시예 17 : 1-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]-4-(2-메틸페닐)피페라진의 합성
3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로판알(27.3 mg, 0.124 mmol), 1-(o-톨릴)피페라진(20.0 mg, 0.113 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(72.1 mg, 0.340 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 30.1 mg(73.1%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.77(br, 6H), 2.32(s, 3H), 2.56(t, 1H), 2.71(br, 3H), 3.00(br, 4H), 3.05(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 4.34(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=10.4 Hz), 4.81(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.19(t, 1H), 7.43(br, 4H), 7.68(br, 3H)
실시예 18 : 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(19.3 mg, 0.077 mmol), 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(20.4 mg, 0.070 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(45.0 mg, 0.212 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 23.8 mg(64.7%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.72(m, 4H), 2.53(br, 8H), 3.03(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.0 Hz), 3.46(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 3.65(m, 1H), 3.77(m, 1H), 4.25(s, 1H), 4.86(m, 1H), 6.98(t, 4H), 7.33(t, 4H), 7.60(t, 1H), 8.07(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.42(t, 1H)
실시예 19: 1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-(2-에톡시페닐)피페라진의 합성
3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로판알(22.96 mg, 0.090 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.082 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(52.4 mg, 0.247 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.95 ㎕, 0.082 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 22.9 mg(68.2%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.26(q, 2H), 1.44(t, 3H), 1.73(br, 4H), 2.27(t, 2H), 2.61(d, 3H), 2.98(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=7.8 Hz), 3.14(s, 6H), 3.28(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 3.92(s, 6H), 4.11(t, 2H), 4.77(m, 1H), 6.94(m, 6H), 7.40(s, 1H)
실시예 20 : 1-(2-에톡시페닐)-4-{3-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진의 합성
3-(3-(2-티엔닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로판알(20.4 mg, 0.090 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.082 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(52.4 mg, 0.247 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.95 ㎕, 0.082 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 23.6 mg(79.7%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.23(t, 1H), 1.47(t, 3H), 1.78(br, 5H), 2.49(t, 1H),2.70(br, 3H), 3.02(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=8.2 Hz), 3.15(s, 4H), 3.44(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 4.08(q, 2H), 4.79(m, 1H), 6.97(m, 4H), 7.07(t, 1H), 7.20(d, 1H), 7.39(d, 1H)
실시예 21 : 1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진의 합성
4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(27.0 mg, 0.114 mmol), 1-(디페닐메틸)피페라진(26.3 mg, 0.104 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(66.3 mg, 0.313 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 32.0 mg(65.1%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.63(br, 6H), 2.43(br, 8H), 2.97(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=8.2 Hz), 3.38(dd, 1H,J=16.8 Hz,J=10.4 Hz), 4.25(s, 1H), 4.75(s, 1H), 7.19(m, 7H), 7.29(d, 3H), 7.67(m, 2H)
실시예 22 : 1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진의 합성
4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(30.0 mg, 0.114 mmol), 1-(디페닐메틸)피페라진(26.2 mg, 0.104 mmol), 분자체(5 beads),NaBH(OAc)3(66.1 mg, 0.312 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.4 mg(54.8%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.64(br, 8H), 2.44(br, 8H), 3.01(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.45(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 4.25(s, 1H), 4.83(m, 1H), 7.23(m, 6H), 7.43(d, 4H), 7.62(t, 1H), 8.09(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.41(s, 1H)
실시예 23: 1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진의 합성
4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(31.0 mg, 0.111 mmol), 1-(디페닐메틸)피페라진(25.6 mg, 0.101 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(64.6 mg, 0.308 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 35.7 mg(68.4%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.65(br, 7H), 2.28(br, 8H), 2.94(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.35(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 3.90(s, 6H), 4.23(s, 1H), 4.69(m, 1H), 6.85(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.26(m, 6H), 7.43(br, 5H)
실시예 24 : 1-페닐-4-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진의 합성
4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(29.4 mg, 0.135 mmol), 1-페닐피페라진(20.0 mg, 0.123 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(78.4 mg, 0.369 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 35.7 mg(68.4%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.64(br, 6H), 2.48(t, 2H), 2.67(br, 4H), 2.99(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.25(br, 4H), 3.38(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 4.78(m, 1H), 6.92(m, 3H), 7.30(t, 2H), 7.42(m, 3H), 7.69(m, 2H)
실시예 25 : 1-{4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진의 합성
4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(22.6 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.6 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 22.8 mg(70.4%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.23(t, 1H), 1.58(br, 7H), 2.47(t, 2H), 2.70(d, 3H),2.96(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.12(s, 3H), 3.39(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 3.87(s, 3H), 4.76(m, 1H), 7.00(m, 6H), 7.66(m, 2H)
실시예 26: 1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진의 합성
4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(25.2 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.6 mg, 0.312 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.3 mg(44.6%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.24(m, 2H), 1.65(br, 6H), 2.14(t, 1H), 2.70(br, 3H), 3.03(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.12(br, 4H), 3.47(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=10.2 Hz), 3.87(s, 3H), 4.85(m, 1H), 6.93(m, 4H), 7.60(t, 1H), 8.09(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.41(s, 1H)
실시예 27 : 1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진의 합성
4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(26.7 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5beads), NaBH(OAc)3(55.6 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 26.5 mg(62.5%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.64(br, 6H), 2.46(t, 2H), 2.69(br, 4H), 2.96(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.12(s, 4H), 3.39(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.2 Hz), 3.86(s, 3H), 3.91(s, 6H), 4.73(m, 1H), 6.95(br m, 6H), 7.41(s, 1H)
실시예 28 : 1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진의 합성
4-[3-(2-티엔닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(21.5 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.6 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.3 mg(48.9%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.24(t, 3H), 1.64(br, 5H), 2.47(t, 1H), 2.70(s, 3H), 2.98(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=8.2 Hz), 3.13(s, 4H), 3.39(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=10.2 Hz), 3.89(s, 3H), 4.76(m, 1H), 6.96(m, 4H), 7.19(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.39(s, 1H)
실시예 29 : 1-(2-메톡시페닐)-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진의 합성
4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부탄알(20.9 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.6 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 25.5 mg(69.2%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.63(br, 8H), 2.48(t, 2H), 2.72(d, 3H), 2.99(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.12(s, 3H), 3.42(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 3.87(s, 3H), 4.76(m, 1H), 6.94(m, 4H), 7.42(m, 3H), 7.68(m, 2H)
실시예 30 : 1-(2-메톡시페닐)-[4-(3-스티릴-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진의 합성
4-[3-(2-페닐비닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(23.4 mg, 0.096 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.087 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(55.6 mg, 0.262 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.087 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.7 mg(73.2%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.23(t, 1H), 1.62(br, 6H), 2.47(t, 1H), 2.70(d, 3H), 2.85(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.4 Hz), 3.13(s, 4H), 3.27(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 3.87(s, 3H), 4.71(m, 1H), 6.96(m, 4H), 7.39(br m, 5H)
실시예 31 : 1-(2-클로로페닐)-4-{4-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진의 합성
4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(20.5 mg, 0.094 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.085 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(54.5 mg, 0.257 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.085 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 24.7 mg(80.5%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.22(t, 2H), 1.60(br, 2H), 2.45(t, 2H), 2.66(br, 4H), 2.99(dd, 1H,J=16.2 Hz,J=8.2 Hz), 3.10(br, 4H), 3.42(dd, 1H,J=16.0 Hz,J=10.2 Hz), 3.45(m, 3H), 4.76(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.23(m, 5H), 7.68(m, 2H)
실시예 32 : 1-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진의 합성
4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(27.1 mg, 0.124 mmol), 1-(o-톨일)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.113 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(72.1 mg, 0.340 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.113 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 26.5 mg(67.3%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.59(br, 8H), 2.33(s, 3H), 2.50(t, 1H), 2.68(br, 3H), 2.99(br, 4H), 3.07(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.40(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 4.76(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.19(t, 2H), 7.43(br, 3H), 7.07(br, 3H)
실시예 33 : 1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-에톡시페닐)피페라진의 합성
4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부탄알(25.1 mg, 0.090 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 염산염(20.0 mg, 0.082 mmol), 분자체(5 beads), NaBH(OAc)3(52.4 mg, 0.247 mmol), 디이소프로필에틸아민(26.9 ㎕, 0.082 mmol)을 메틸렌클로리드 3 mL에서 약 12 시간 정도 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 23.1 mg(66.7%) 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.24(t, 3H), 1.47(q, 2H), 1.74(br, 8H), 2.43(t, 1H), 2.64(br, 3H), 2.97(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=8.2 Hz), 3.15(s, 4H), 3.39(dd, 1H,J=16.6 Hz,J=10.4 Hz), 3.93(s, 6H), 4.74(m, 1H), 6.94(m, 6H), 7.41(s, 1H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 ??첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 : 도파민 수용체에 대한 결합 친화도 실험
도파민 수용체에 대한 각 약물의 효과와 수용체-리간드의 상호관계를 알아보기 위하여, 방사성 동위 원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후, 유리솜 필터로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거 한 뒤, 세척된 필터판에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합 반응을 정량하고, 이를 이용하여 약물의 효과를 결정하였다.
실험 방법은 -70 ℃에 냉동 보관된 수용체 분획을 각 실험을 위한 완충액으로 현탁시키고, 단백질 함량을 바이오-라드 DC 단백질 분석 키트로 확인한 후, 각 수용체 마다 최적의 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초 실험을 통하여 결정한 것이며, 그 후 알맞은 부피씩 분주하여, -70 ℃에 냉동 보관하였다. 모든 실험의 시료(sample)는 이중으로 실험하였으며, 실험에 필요한 완충액으로는 각 수용체가 최적의 조건으로 결합할 수 있는 각각의 완충액을 사용하였다. 그리고, 반응의 최종 부피는 0.25 mL 이었으며, 여기에 50 ㎕의 핫-리간드와 10 ㎕의 시험 약물이 포함되게 하였다. 100㎕의 수용체 서스펜션을 첨가하여 27 ℃에서 30 ∼ 60 분간 반응시켰다. 최초 1 단계 약효 검색에서는 두 농도(1 μM, 10 μM)에 대하여 약물의 대수용체에 대한 친화력(binding affinity)를 검색하고, 현저한 효과를 보인 약물들에 하여 2 단계로 좀 더 낮은 농도에서 효과를 측정한 후, 최종적으로 선택된 화합물에 대하여 10 단계 농도 구배로 IC50값을 산출하였다. 한편, 약효 검색시 사용한 표준 약물로는 할로페리돌(haloperidol)이었다.
1 시간 동안 배양한 후 월락 유리솜 필터판(wallac glass fiber filtermat) GF/C를 이용하여, inotech cell harvester system으로 차가운 트리스 완충액으로 여과하여 반응을 종료시키고, 수용체에 결합된 동위 원소를 분리한 후, 세척하고, 필터매트에 잔류하는 동위 원소의 양을 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
다음 표 1은 본 실험에 이용된 몇몇 화합물을 예시한 것이며, 본 발명이 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다음 표 2 및 표 3은 본 발명에 따른 신규 화합물의 도파민 D3및 D4수용체에 대한 친화력(%억제율) 및 IC50(nM) 결과를 나타낸 것이다.
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 n X
1 H H H H 3 N
2 H H H H 3 N
3 H H H H 3 N
4 H H H H 3 N
5 H H H H 3 N
6 H H H H 3 N
7 H H H H 3 N
8 H H H H 3 N
9 H H H H 3 N
10 H H H H 3 N
11 H H H H 3 N
12 H H H H 3 N
13 H H H H 3 N
(계속)
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 n X
14 H H H H 3 N
15 H H H H 3 N
16 H H H H 3 N
17 H H H H 3 N
18 H H H H 3 N
19 H H H H 3 N
20 H H H H 3 N
21 H H H H 3 N
22 H H H H 3 N
23 H H H H 3 N
24 H H H H 3 N
25 H H H H 3 N
26 H H H H 3 N
27 H H H H 3 N
28 H H H H 3 N
29 H H H H 3 N
(계속)
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 n X
30 H H H H 3 N
31 H H H H 4 N
32 H H H H 4 N
33 H H H H 4 N
34 H H H H 4 N
도파민 수용체에 대한 친화력(1 μM)
구 분 도파민 수용체에 대한 친화력(%억제율)
D1 D2 D3 D4
화합물번호 1 50.6 89.2 100.0 103.5
화합물번호 2 33.4 78.2 89.3 102.7
화합물번호 3 42.3 92.1 88.1 101.6
화합물번호 4 40.0 85.8 82.6 103.1
화합물번호 5 ＜0.0 16.4 87.4 102.8
화합물번호 6 14.5 42.6 77.4 100.2
화합물번호 7 9.0 49.0 102.5 103.9
화합물번호 8 28.2 75.0 91.1 103.5
화합물번호 9 19.6 57.7 101.2 104.4
화합물번호 10 19.9 56.0 99.9 103.6
화합물번호 11 24.4 43.8 90.1 102.8
화합물번호 12 ＜0.0 81.0 92.6 102.6
화합물번호 13 3.0 43.7 76.4 101.6
화합물번호 14 10.5 41.6 99.6 103.1
화합물번호 15 0.2 34.2 92.7 103.8
화합물번호 16 17.5 59.2 102.2 104.4
화합물번호 17 12.1 46.3 84.9 100.4
화합물번호 18 8.9 51.1 96.3 104.1
화합물번호 19 25.9 50.0 101.6 104.0
화합물번호 20 ＜0.0 18.4 95.7 103.5
화합물번호 21 18.3 63.1 102.1 103.7
화합물번호 22 6.0 48.7 95.7 100.6
화합물번호 23 11.1 53.2 98.3 103.4
화합물번호 24 15.9 76.6 95.8 102.2
화합물번호 25 55.6 99.2 87.3 104.0
화합물번호 26 56.4 95.0 93.4 104.0
화합물번호 27 54.7 94.3 83.7 102.6
화합물번호 28 63.5 96.7 102.0 104.8
화합물번호 29 40.1 83.5 102.3 57.4
화합물번호 30 57.8 88.2 101.2 102.3
화합물번호 31 36.5 85.5 93.1 100.9
화합물번호 32 27.9 72.6 82.5 100.2
화합물번호 33 19.4 65.5 90.9 102.4
화합물번호 34 23.6 58.3 83.8 100.1
haloperidol 71.2 95.2 56.4 94.1
구 분 도파민 수용체에 대한 IC50(nM)
D1 D2 D3 D4
화합물번호 7 - 9230 21 71
화합물번호 9 - 1440 5 23
화합물번호 10 - 1930 19 34
화합물번호 14 - 8370 18 101
화합물번호 19 - 5200 21 51
화합물번호 28 라세믹 - 1710 4 368
(+)-이성질체 - - 8 663
(-)-이성질체 - - 85 483
화합물번호 29 라세믹 - 110 2 108
(+)-이성질체 - - 5 789
(-)-이성질체 - - 8 149
화합물번호 30 라세믹 - 470 4 11
(+)-이성질체 - - 6 50
(-)-이성질체 - - 33 228
haloperidol - 80 57 65
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 도파민 D3및 D4수용체에 대한 선택적 억제활성이 우수하므로 정신질환 치료에 유효하다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 :
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시, C2∼C6알케닐기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 카르보닐기, C3∼C8시클로알킬기, 또는 C3∼C8헤테로고리기를 나타내고; R6은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, C1∼C6알콕시기, 아릴기, 피리딜기, 헤테로고리기, 또는 피리미딜기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 키랄중심을 가지는 것으로라세믹(racemic) 화합물 또는 각각의 이성질체인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, 페닐기 또는 피리미딜기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, C1∼C6알킬기 및 C1∼C6알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; 상기 R2, R3, R4및 R5는 수소원자를 나타내고; R6은 페닐기, 펜에테닐기, 페녹시페닐기 또는 티엔닐기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C6알킬기 및 C1∼C6알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 R1은 히드록시기, 디페닐메틸기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-피리미딜기, 4-클로로벤즈히드릴기 또는 4,4'-디플루오로벤즈히드릴기를 나타내고; 상기 R2, R3, R4및 R5는 수소원자를 나타내고; R6은 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-니트로페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3-페녹시페닐기, 펜에테닐기 또는 2-티엔닐기를 나타내고; X는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-페닐피페라진;
    1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-페닐피페라진;
    1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
    1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-(4-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-(2-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-(2-플루오로페닐)-4-{3-[3-(3-페녹시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-(2-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페라진;
    2-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진-1-일)피리미딘;
    4-(4-클로로페닐)-1-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]피페리딘-4-올;
    1-[3-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)프로필]-4-(2-메틸페닐)피페라진;
    1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-4-{3-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}-4-(2-에톡시페닐)피페라진;
    1-(2-에톡시페닐)-4-{3-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]프로필}피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
    1-벤즈히드릴-4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
    1-페닐-4-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진;
    1-{4-[3-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
    1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[3-(3-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
    1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
    1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
    1-(2-메톡시페닐)-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진;
    1-(2-메톡시페닐)-[4-(3-스티릴-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]피페라진;
    1-(2-클로로페닐)-4-{4-[3-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}피페라진;
    1-[4-(3-페닐-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일)부틸]-4-(2-메틸페닐)피페라진;
    1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-일]부틸}-4-(2-에톡시페닐)피페라진; 그리고
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적 허용 가능한 염이 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산 중에서 선택된 무기산의 염; 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택된 유기산의 염; 또는 4차 암모늄염인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 다음 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 환원제 존재하에서 환원성 아민화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서 :
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시, C2∼C6알케닐기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 카르보닐기, C3∼C8시클로알킬기, 또는 C3∼C8헤테로고리기를 나타내고; R6은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, C1∼C6알콕시기, 아릴기, 피리딜기, 헤테로고리기, 또는 피리미딜기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 환원제가 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 및 NaBH4중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 다음 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 도파민성 길항제.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 :
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시, C2∼C6알케닐기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기, 카르보닐기, C3∼C8시클로알킬기, 또는 C3∼C8헤테로고리기를 나타내고; R6은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기,C1∼C6알콕시기, 아릴기, 피리딜기, 헤테로고리기, 또는 피리미딜기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.
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