KR100394086B1

KR100394086B1 - 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100394086B1
Application number: KR10-2000-0073121A
Authority: KR
Inventors: 고훈영; 최경일; 조용서; 배애님; 강경호; 차미영; 공재양; 정대영; 이희윤
Original assignee: 한국과학기술연구원; 한국화학연구원; 한국과학기술원
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2003-08-06
Also published as: GB2369616A; JP3548958B2; JP2002193954A; US6723724B2; GB0110060D0; KR20020043918A; GB2369616B; US20020119983A1

Abstract

도파민 D₃및 D₄수용체에 대한 선택적 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 환원제 존재하에서의 환원성 아미화반응을 이용한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1에서 : R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, X 및 n은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

도파민 Ｄ3 및 Ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법 {Novel isoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 and D4 receptors, and preparation thereof}

도파민 D₃및 D₄수용체에 대한 선택적 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 환원제 존재하에서의 환원성 아민화반응을 이용한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기 화학식 1에서 :

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시, C₂∼C₆알케닐기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, C₁∼C₆알킬아미노기, 카르보닐기, C₃∼C₈시클로알킬기, 또는 C₃∼C₈헤테로고리기를 나타내고; R₆은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, C₁∼C₆알콕시기, 아릴기, 피리딜기, 헤테로고리기, 또는 피리미딜기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.

도파민(Dopamine)은 인간을 포함한 동물의 뇌에서 발견되는 신경 신호 전달에 필수적인 신경전달제(neurotransmitter)이다. 또한, 도파민 길항제(dopamine antagonists)는 도파민과 도파민 수용체와의 결합을 저해하는 항정신병 약물(antipsychotics)로서, 정신 분열증(schizophrenia) 등의 정신질환 치료에 사용된다.

최근에 문헌에 발표된 바에 의하면, G-단백질을 통해서 작용하고 있는 도파민 수용체에는 한가지 이상의 형태가 존재하며, 도파민 수용체 길항제들은 한 형태의 도파민 수용체를 다른 형태의 수용체보다 우선적으로 저해하게 된다. 관련 연구 초기에 발견된 대표적인 도파민 수용체로는 아데닐릴 싸이클라아제(adenylyl cyclase)의 활성을 유도하는 D₁수용체와 이를 방해하는 D₂수용체가 있다. 그 이 후 모두 5개의 도파민 수용체가 발견되었고, 이들은 크게 D₁그룹(D₁과 D₅)과 D₂그룹(D₂, D₃, D₄)의 두 가지 부류로 나누어진다.

정신질환은 중추 도파민성 신경계와 관계 있으며, 중추 시납스후 수용체(postsynaptic receptor) 길항제와 시납스전 수용체(presynaptic receptor, autoreceptor) 효능제가 항정신병 약물로 사용된다. 특히, D₂그룹 수용체 길항제인 할로페리돌(haloperidol)과 같은 전형적인 항정신병 약물은 도파민성 길항제로 장기간 치료시 추체외 부작용(extrapyramidal side effects, EPS)이 나타난다. 이러한 부작용은 중추 도파민 수용체의 장기간 차단에 의한 과민성 반응에 기인한 것으로 불수의 운동(만발성 운동장애)과 뇌하수체 도파민 수용체의 차단에 의한 과프로락틴혈증(hyperprolactinaemia)과 같은 것이다. 반면, 도파민 D₃및 D₄수용체에 선택적으로 작용하는 길항제는 추체외 부작용과 만발성 운동장애(tardive dyskinesias) 등의 부작용이 없는 것으로 알려져 있다.

따라서, 정신 분열증(schizophrenia) 등의 정신 질환을 치료함에 있어 부작용이 거의 없는 새로운 약물 즉, 도파민 D₃및 D₄수용체에 선택적으로 작용하는 새로운 화합물의 개발이 매우 주요하다.

본 발명자들은 도파민 D₃및 D₄수용체에 선택적으로 작용하는 신규 화합물을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 다양한 치환기를 이소옥사졸릴알킬피페라진 모핵에 도입하여 얻어진 신규 화합물이 도파민 D₃및 D₄수용체에 대한 선택적 길항작용이 우수함을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 정신질환 치료분야에서 유용한 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 도파민성 길항제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 도파민 D₃및 D₄수용체에 생리활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.

화학식 1

상기 화학식 1에서 : R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, X 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체는 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 라세믹(racemic) 화합물 또는 이들의 모든 가능한 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹체, 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 4차 암모늄염을 형성할 수도 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체에 있어서의 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. '알킬기'는 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기 등이 있다. '시클로알킬기'로는 구체적으로 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다. '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬그룹을 나타낸다. '알킬아미노기'는 질소원자를 통하여 탄소원자가 연결된 알킬그룹을 나타낸다. '아릴기'는 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리 또는 10개의 원자를 가진 두 개의 고리 또는 인접 탄소원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태의 방향족 고리를 모두 포함하며, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등이 있고, 이러한 아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시, 페녹시 등의 치환체를 가질 수 있다. '헤테로아릴기'는 5∼6개의 원자를 가진 단일고리 방향족 그룹 또는 8∼10개의 원자를 가진 이중고리 방향족 그룹을 모두 포함하며, N, O, S 등의헤테로원자를 최소한 하나 이상 포함하며, 구체적으로는 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진 등이 있다. '헤테로고리'는 포화 또는 불포화에 관계없이 안정한 5∼7개의 원자로 구성된 헤테로고리를 나타내며, N, O, S로 구성된 1∼3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되며, 구체적으로는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤, 퓨란, 티오펜, 그리고, 이들의 수소화된 유도체인 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 테트라히드로퓨란과 염기성 질소의N-옥사이드 유도체를 포함하며, 할로겐원자, 알킬기, 아민기, 알킬아미노기와 같은 치환체를 가질 수 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R₁은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, 페닐기, 피리미딜기 또는 벤즈이미다졸리딘온기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기 및 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 할로메틸기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; 상기 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소원자를 나타내고; R₆은 페닐기, 스티릴기, 페녹시페닐기, 푸릴기, 티아졸기 또는 티엔닐기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, 니트로기, C₁∼C₆알킬기 및 C₁∼C₆알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R₁은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, (2-트리플루오로메틸페닐)메틸기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-피리미딜기, 4-클로로벤즈히드릴기, 4,4'-디플루오로벤즈히드릴기 또는 벤즈이미다졸리딘온기를 나타내고; 상기 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소원자를 나타내고; R₆은 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3-니트로페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3-페녹시페닐기, 스티릴기, 2-푸릴기, 2-티엔닐기 또는 2-티아졸기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.

특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체를 예시하면 다음과 같다:

3-(3-니트로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

2-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}티오펜,

5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

3-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

1-페녹시-3-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

3-페닐-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(4-클로로페닐)이소옥사졸,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(3-니트로페닐)이소옥사졸,

4-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠,

2-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)티오펜,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸,

1-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

2-메톡시-1-{4-[3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

1-(4-{3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

3-페닐-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

3-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

2-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

2-메톡시-1-(4-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

1,2-디메톡시-4-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1,2-디메톡시-4-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1,2-디메톡시-4-(5-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

3-(3-니트로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

2-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}티오펜,

2-메톡시-1-{4-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

1-(4-{3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

3-(2-페닐비닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

1-(1-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-페녹시-3-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1-(1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로필]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프포필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

2-메톡시-1-{4-[3-(3-(1,3-티아졸-2-일)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

2-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,3-티아졸,

3-(4-클로로페닐)-5-(3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2,4-디메톡시-1-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필-3-일)티오펜,

2-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,3-티아졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

3-페닐-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

1-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

1-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠,

2,4-디메톡시-1-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1-(1-{3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

5-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸,

3-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

1-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-3-메톡시벤젠,

3-(4-클로로페닐)-5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

4-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠,

2-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)티오펜,

5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸,

1-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

1-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-에톡시벤젠,

2-에톡시-1-{4-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

2-에톡시-1-(4-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(3-니트로페닐)이소옥사졸,

4-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠,

1-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-페닐이소옥사졸,

2-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}티오펜,

3-페닐-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

3-페녹시-1-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

3-(2-페닐비닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

2,4-디메톡시-1-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

3-(4-플루오로페닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1-(1-{4-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[4-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부틸]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[4-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부틸]-4-피페리딜-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1,2-디메톡시-4-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)티오펜,

2-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)티오펜,

1-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

1-(1-{4-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{4-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

3-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

2,4-디메톡시-1-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠,

1-(1-{4-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

3-페닐-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

2,4-디메톡시-1-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

2-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}티오펜,

3-페닐-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1-(4-{4-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

2-메톡시-1-(4-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠,

1-(4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

1-(4-{4-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

2-메톡시-1-{4-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부틸]피페라지닐}벤젠,

2-메톡시-1-{4-[4-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부틸]피페라지닐}벤젠,

3-페녹시-1-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

1-(5-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

2-메톡시-1-(4-{4-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠,

3-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

3-메톡시-1-(4-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠,

5-{4-[4-(2-플루오로페닐)피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-(5-{4-[4-(2-메틸페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠,

그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 등이다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1로 간략히 표현할 수 있다.

상기 반응식 1에서 : R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, X 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 환원제 존재하에서 환원성 아민화 반응을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 본 발명에 따른 환원성 아민화 반응은 질소기류 조건하 및 실온에서 수행한다. 반응 중에는 분자체(molecular sieve, 4 A, beads, 4∼8 mesh)를 사용하였으며, 출발물질의 반응성이 떨어지는 경우에는 반응 중에 첨가제로 빙초산 1 ∼ 3 당량을 첨가할 수도 있다. 아민과 알데히드의 축합 반응에 의해서 생성된 이민을 환원시키기 위한환원제로는 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄등이 가능하며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 2 ∼ 10 당량 정도이며 바람직하기로는 2 ∼ 3 당량 사용한다. 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌클로리드이며, 본 발명의 실시예에서는 메틸렌클로리드를 주로 사용하였다. 반응 시간은 3 ∼ 24 시간 정도이며, 바람직하게 12∼14 시간이 적당하다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO₃수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로리드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 메틸렌클로리드이다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 ∼ 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 흰색 고체의 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로리드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 생성된 흰색 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 ∼ 3회에 걸쳐 1 ∼ 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 흰 고체상태로 얻어지게 된다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하게 되는 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물은 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다. 또다른 출발물질으로서 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물 역시 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있으며, 그 합성과정을 간략히 도시하면 다음 반응식 2와 같다.

상기 반응식 2에서 : R₆및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체는 정신질환 치료에 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물 및 도파민성 길항제를 포함한다. 약제 조성물 및 도파민성 길항제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

다음의 참고예는 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물 또는 상기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.

[참고예]

참고예 1 : 히드록시이미노메틸-3-니트로벤젠의 합성

에탄올/물=1/1 용액 60 mL 에 3-니트로벤즈알데히드(3.00 g, 19.9 mmol)와 히드록시아민ㆍ염산염(1.79 g, 25.8 mmol)을 가하였다. 그 다음 얼음 중탕으로 냉각하고 탄산나트륨(2.74 g, 25.8 mmol)을 넣은 후, 미리 예열된 60∼65 ℃의 오일 중탕에서 환류시키며 1시간 동안 반응하였다. 반응 진행 후 에틸 아세테이트로 추출해 내고 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하여 감압하에서 용매를 제거함으로써 목적 화합물을 3.0 g(92%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ7.58(t, 1H,J=7.95 Hz), 7.92(d, 1H,J=7.68 Hz), 8.25(overlap), 8.42(s, 1H)

참고예 2 : 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판-1-올의 합성

잘 건조된 테트라히드로퓨란 30 mL에 히드록시이미노메틸-3-니트로벤젠(2.00 g, 12.0 mmol),N-클로로숙신이미드(1.93 g, 14.4 mmol), 피리딘(0.097 mL, 1.2 mmol)을 넣고, 실온에서 30분 정도 반응시키다가 4-펜틴-1-올(1.68 mL, 18.1 mmol)과 트리에틸아민(2.01 mL, 14.4 mmol)을 각각 잘 건조된 테트라히드로퓨란 2 mL에 녹여 가하였다. 그리고 1시간 동안 50 ℃에서 반응시켰다. 반응이 완결되면 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출해낸 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축시켜 관 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 1.0 g(34%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.05(m, 2H), 2.98(t, 2H,J=7.68 Hz), 3.78(t, 2H,J=6.09 Hz), 6.43(s, 1H), 7.65(t, 1H,J=8.19 Hz), 8.18(d, 1H), 8.31(d, 1H), 8.62(s, 1H)

참고예 3 : 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알데히드의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 30 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판-1-올(1.02 g, 4.1 mmol), 초산나트륨(0.10 g, 1.3 mmol), 피리디늄 클로로크로메이트(1.77 g, 8.2 mmol)를 넣고 4시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 에테르를 가하고 셀라이트로 여과하고 농축시켜 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 0.6 g(64%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ3.01(t, 2H), 3.20(t, 2H), 6.43(s, 1H), 7.65(t, 1H), 8.17(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.60(s, 1H), 9.88(s, 1H)

다음의 실시예는 본 발명의 제조방법에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 대한 일례이다.

[실시예]

실시예 1 : 3-(3-니트로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.09 mmol)과 1-페닐피페라진(13.4 ㎕, 0.09 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(56 mg, 0.26 mmol)와 분자체(5 beads)를 넣었다. 22시간 후 반응을 종결시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트로 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 용매를 감압 증류로 제거하였다. 여기에 1 mL의 디에틸에테르로 반응 혼합물을 녹인 다음, HCl 에테르 용액을 천천히 떨어뜨렸다. 반응 용기 내에 흰색의 고체를 생성하고, 원심 분리기를 이용하거나 여과 장치를 이용하여 여액을 제거하고 다시 여분의 디에틸에테르로 씻어주었다. 감압하에서 잘 건조하여, 목적 화합물을 18.1 mg(56.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.66(t, 4H,J=5.16 Hz), 2.86(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.24(t, 4H,J=4.89 Hz), 6.27(s, 1H), 6.91(m, 3H), 7.12(m, 2H), 7.31(m, 5H), 7.52(d, 2H,J=7.08 Hz)

실시예 2 : 2-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(20 mg, 0.1 mmol)과 1-페닐피페라진(14.7 ㎕, 0.1 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(61.4 mg, 0.3 mmol)와 분자체(5 beads)를 넣었다. 3시간 30분 후 반응을 종결하였다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 26.4 mg(77.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.65(t, 4H,J=5.16 Hz), 2.86(m, 2H), 3.23(t, 4H,J=4.95 Hz), 6.27(s, 1H), 6.89(m, 3H), 7.13(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.42(m, 1H)

실시예 3 : 5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.09 mmol)과 1-페닐피페라진(13.4 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(56 mg, 0.26 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 16.2 mg(49.3%) 얻었다.

실시예 4 : 3-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(15.8 mg, 0.07 mmol)과 1-페닐피페라진(10.9 mg, 0.07 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(42.6 mg, 0.2 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 36 시간 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 17.9 mg(70.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.65(t, 4H,J=5.22 Hz),2.86(m, 2H), 3.23(t, 4H,J=4.98 Hz), 6.31(s, 1H), 6.89(m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.72(m, 2H)

실시예 5 : 3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.09 mmol)과 1-페닐피페라진(13.9 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(58 mg, 0.27 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 16 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 31.8 mg(95.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=6.96 Hz), 2.65(t, 4H,J=5.22 Hz), 2.88(t, 2H,J=7.65 Hz), 3.23(t, 4H,J=4.92 Hz), 6.29(s, 1H), 6.88(m, 3H), 7.12(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.78(m, 2H)

실시예 6 : 1-페녹시-3-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.07 mmol)과 1-페닐피페라진(10.4 ㎕, 0.07 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(43.4 mg, 0.2 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간15 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 39.2 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=6.93 Hz), 2.65(m, 4H), 2.87(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.23(m, 4H), 6.29(s, 1H), 6.89(m, 3H), 7.11(m, 4H), 7.34(m, 6H), 7.54(m, 1H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.29, 49.61, 53.76, 57.93, 99.88, 116.82, 117.68, 119.75, 120.53, 120.81, 122.24, 124.29, 129.80, 130.56, 130.92, 131.72, 151.83, 158.51, 162.61, 174.32

실시예 7 : 3-페닐-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-페닐피페라진(7.6 ㎕, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(32 mg, 0.15 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 11.7 mg(67.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.02(m, 2H), 2.53(t, 2H,J=6.99 Hz), 2.15(m, 4H), 2.89(m, 2H), 3.25(m, 2H), 6.34(s, 1H), 6.92(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.79(m, 2H)

실시예 8 : 5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(13 mg, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(32 mg, 0.15 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 12.5 mg(57.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.50(m, 10H), 2.84(m, 2H), 4.24(s, 1H), 6.32(s, 1H), 7.19(m, 2H), 7.25(m, 4H), 7.41(m, 7H), 7.78(m, 2H)

실시예 9 : 5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(4-클로로페닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(11 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(27 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18 mg(90.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.52(m, 10H), 2.84(t, 2H,J=7.47 Hz), 4.24(s, 1H), 6.30(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.27(m, 4H), 7.42(m, 7H), 7.72(m, 2H)

실시예 10 : 5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(3-니트로페닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(10 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(26 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 18 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 17.6 mg(89.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.0(m, 2H), 2.51(m, 10H), 2.88(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.24(s, 1H), 6.42(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.27(t, 4H,J=7.68 Hz), 7.40(t, 4H,J=1.47 Hz), 7.64(t, 1H,J=7.95 Hz), 8.16(d, 1H,J=7.68 Hz), 8.30(d, 1H), 8.60(t, 1H,J=1.77 Hz)

실시예 11 : 4-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(10 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 18 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.4 mg(96.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.94(m, 2H), 2.49(m, 10H), 2.82(t, 2H), 3.93(m, 6H), 4.22(s, 1H), 6.26(s, 1H), 6.91(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.25(m, 5H), 7.41(m, 5H)

실시예 12 : 2-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(12 mg, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(31 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.8 mg(74.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.94(m, 2H), 2.45(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.29 Hz), 4.23(s, 1H), 6.24(s, 1H), 7.10(t, 1H,J=1.62 Hz), 7.18(m, 2H), 7.27(m, 5H), 7.42(m, 5H)

실시예 13 : 5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 (1-디메틸페닐)피페라진(11.5 mg, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(29 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간 50 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 17.1 mg(82.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.52(m, 10H), 2.84(t, 2H,J=7.65 Hz), 4.24(s, 1H), 6.29(s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.29(m, 5H), 7.41(m, 5H), 7.77(m, 2H)

실시예 14 : 1-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.03 mmol)과 (1-디메틸페닐)피페라진(8.6 mg, 0.03 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(21.7 mg, 0.10 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 5 시간 15 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 13 mg(72.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.93(m, 2H), 2.45(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.44 Hz), 4.22(s, 1H), 6.25(s, 1H), 7.25(m, H), 7.50(d, 1H)

실시예 15 : 5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 (1-디메틸페닐)피페라진(11 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(28 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14.3 mg(70.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.94(m, 2H), 2.48(m, 10H), 2.80(t, 2H,J=7.5 Hz), 4.24(s, 1H), 6.25(s, 1H), 7.18(m, 3H), 7.30(m, 12H), 7.52(d, 2H,J=6.69 Hz)

실시예 16 : 2-메톡시-1-{4-[3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(19.2 mg, 0.10 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(32 mg, 0.15 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 16시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 10 mg(53.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.02(m, 2H), 2.55(t, 2H,J=6.93 Hz), 2.71(br s, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.50 Hz), 3.13(br s, 4H), 3.87(s, 3H), 6.34(s, 1H), 6.94(m,4H), 7.42(m, 3H), 7.80(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.05, 25.34, 30.36, 50.86, 53.99, 56.07, 58.06, 99.83, 112.00, 119.03, 121.75, 123.79, 127.45, 129.55, 130.04, 130.53, 152.99, 163.12

실시예 17 : 1-(4-{3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(16.2 mg, 0.08 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(26.7 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 16 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 16.7 mg(96.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.02(m, 2H), 2.56(t, 2H,J=6.93 Hz), 2.73(br s, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.14(br s, 4H), 3.87(s, 3H), 6.32(s, 1H), 6.93(m, 4H), 7.43(d, 2H,J=8.46 Hz), 7.73(d, 2H,J=8.31 Hz);¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ25.03, 25.31, 30.36, 50.86, 53.97, 56.07, 58.01, 99.72, 112.00, 119.03, 121.75, 123.82, 128.51, 128.72, 129.83, 136.54, 141.70, 152.97, 162.14

실시예 18 : 3-페닐-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(10.4 ㎕, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(32 mg, 0.15 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간 10 분동안 반응시킨 후 에테르를 가하여 염기성 알루미나로 여과하였다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 10 mg(46.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.96(m, 2H), 2.50(t, 2H,J=7.08 Hz), 2.56(br s, 8H), 2.86(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.68(s, 2H), 6.33(s, 1H), 7.33(t, 1H), 7.47(m, 4H), 7.62(d, 1H), 7.78(m, 3H)

실시예 19 : 3-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(10.4 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(26.7 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 18 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.4 mg(94.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.97(m, 2H), 2.50(m, 10H), 2.86(t, 2H,J=7.44 Hz), 3.68(s, 2H), 6.31(s, 1H), 7.33(t, 1H), 7.43(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.75(m, 3H)

실시예 20 : 2-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.03 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(13.2 mg, 0.07 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(22 mg, 0.10 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 18 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 11.5 mg(71.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.02(m, 2H), 2.56(t, 2H,J=7.44 Hz), 2.74(br s, 4H), 2.88(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.16(br s, 4H), 3.87(s, 3H), 6.30(s, 1H), 6.88(d, 1H), 7.02(m, 7H), 7.35(m, 4H), 7.52(d, 1H)

실시예 21 : 2-메톡시-1-(4-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(17 mg, 0.09mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(28 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 18 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 9.5 mg(53.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.5(m, 10H), 2.86(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.68(s, 2H), 6.33(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.48(m, 4H), 7.63(d, 1H,J=7.41 Hz), 7.80(m, 3H)

실시예 22 : 1,2-디메톡시-4-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-페닐피페라진(5.9 ㎕, 0.04 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 26 시간 40 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14.7 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.01(m, 2H), 2.53(t, 2H,J=7.62 Hz), 2.67(t, 4H,J=5.16 Hz), 2.88(t, 2H,J=7.44 Hz), 3.24(t, 4H,J=4.74 Hz), 3.93(m, 6H), 6.30(s, 1H), 6.89(m, 4H), 7.27(t, 3H), 7.41(s, 1H)

실시예 23 : 1,2-디메톡시-4-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(8.0 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 12.3 mg(65.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.97(m, 2H), 2.53(m, 10H), 2.84(t, 2H,J=7.44 Hz), 3.67(s, 2H), 3.93(m, 6H), 6.28(s, 1H), 6.91(d, 1H,J=8.37 Hz), 7.27(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.78(d, 1H)

실시예 24 : 1,2-디메톡시-4-(5-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(7.4 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간 40 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.9 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.99(m, 2H), 2.53(t, 2H,J=7.14 Hz), 2.69(s, 4H), 2.86(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.11(s, 4H), 3.89(m, 9H), 6.29(s, 1H), 6.91(m, 5H), 7.26(d, 1H), 7.41(d, 1H)

실시예 25 : 2-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(8.0 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 5 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 17.5 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.03(m, 2H), 2.56(t, 2H,J=6.99 Hz), 2.72(s, 4H), 2.93(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.13(s, 4H), 3.87(s, 3H), 6.44(s, 1H), 6.95(m, 4H), 7.65(t, 1H,J=7.98 Hz), 8.18(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.61(d, 1H)

실시예 26 : 3-(3-니트로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(8.4 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고 2분 후 NaBH(OAc)₃(26 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간 50 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.4 mg(79.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.96(m, 2H), 2.49(m, 10H), 2.90(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.67(s, 2H), 6.42(s, 1H), 7.33(t, 1H,J=7.68 Hz), 7.52(t, 1H), 7.63(m, 2H), 7.78(d, 1H,J=7.47 Hz), 8.17(d, 1H,J=7.8 Hz), 8.20(d, 1H), 8.60(d, 1H,J=1.68 Hz)

실시예 27 : 2-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(10.0 ㎕, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(31 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 17 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 13.1 mg(62.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.49(m, 10H), 2.84(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.67(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.31(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.78(d, 1H)

실시예 28 : 2-메톡시-1-{4-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(9.2 mg, 0.05 mmol)을 넣고 2분 후 NaBH(OAc)₃(31 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 20 시간 10 동안 반응시킨 후 에테르를 가하여 염기성 알루미나로 여과하였다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15 mg(81.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.93(m, 2H), 2.53(t, 2H,J=6.93 Hz), 2.69(s, 4H), 2.87(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.12(s, 4H), 3.87(s, 3H), 6.27(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.10(m, 1H), 7.41(m, 2H)

실시예 29 : 1-(4-{3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(8.8 mg, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(29 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14.1 mg(78.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.02(m, 2H), 2.55(t, 2H,J=7.14 Hz), 2.71(br s, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.13(br s, 4H), 3.87(s, 3H), 6.30(s, 1H), 6.95(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.78(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ24.97, 25.29, 30.36, 50.81, 53.97, 56.07, 58.01, 99.75, 112.00, 116.56, 116.72, 119.03, 121.75, 123.85, 126.23, 129.39, 152.97, 162.22, 165.27

실시예 30 : 5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-벤질피페라진(7.6 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(28 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 16 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 10.6 mg(62.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.94(m, 2H), 2.49(m, 10H), 2.81(t, 2H,J=7.68 Hz), 3.54(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.12(s, 2H), 7.32(m, 8H), 7.52(d, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.21, 30.36, 31.01, 53.06, 53.42, 57.85, 63.40, 98.82, 109.80, 117.01, 127.63, 128.07, 129.03, 129.52, 130.04, 136.28, 136.62, 162.42

실시예 31 : 3-(2-페닐비닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(9.2 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(28 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 16 시간 20 분동안 반응시킨 후 에테르를 가하여 염기성 알루미나로 여과하였다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14 mg(69.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.94(m, 2H), 2.49(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.68 Hz), 3.68(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.12(s, 2H), 7.34(m, 4H), 7.51(t, 2H,J=6.81 Hz), 7.62(d, 1H,J=7.71 Hz), 7.78(d, 1H,J=7.71 Hz)

실시예 32 : 1-(1-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(9.6 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후,(NaBH(OAc)₃(28 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 19 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 3.4 mg(18.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.86(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.32(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.91(t, 2H), 3.29(m, 2H), 4.45(m, 1H), 6.32(s, 1H), 7.09(m, 5H), 7.38(m, 4H), 7.52(m, 2H), 8.69(s, 1H)

실시예 33 : 1-(1-{3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(9.1 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(27 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 16 mg(87.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.86(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.32(m, 2H), 2.63(m, 4H), 2.93(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.22(m, 2H), 4.42(m, 1H), 6.37(s, 1H), 7.07(m, 4H), 7.42(m, 2H), 7.73(m, 2H)

실시예 34 : 1-(1-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(8.8 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(26 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 26 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14.7 mg(80.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.84(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.58(m, 4H), 2.95(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.18(m, 2H), 4.42(m, 1H), 6.47(s, 1H), 7.08(m, 3H), 7.31(m, 1H), 7.65(t, 1H),J=8.01 Hz), 8.18(m, 1H), 8.29(m, 1H), 8.62(m, 1H), 9.74(s, 1H)

실시예 35 : 1-페녹시-3-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.03 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(7.1 ㎕, 0.03 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(22 mg, 0.10 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14.7 mg(82.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.46(m, 10H), 2.84(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.67(s, 2H), 6.27(s, 1H), 7.09(m, H), 7.37(m, H), 7.53(d, ,J=1.11 Hz), 7.62(d, H,J=7.71 Hz), 7.77(d, ,J=7.62 Hz)

실시예 36 : 1-(1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(8.3 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 26 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 16 mg(90.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.84(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.55(m, 4H),2.89(t, 2H,J=7.68 Hz), 3.13(m, 2H), 3.93(m, 6H), 4.40(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.92(d, 1H,J=8.46 Hz), 7.05(m, 4H), 7.27(m, 1H), 7.41(s, 1H), 9.73(s, 1H)

실시예 37 : 1-(1-{3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(9.9 mg, 0.05 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(29 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 26 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 6.4 g(33.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.85(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.56(m, 4H), 2.89(t, 2H), 3.16(m, 2H), 4.41(m, 1H), 6.32(s, 1H), 7.09(m, 6H), 7.78(m, 2H), 9.65(s, 1H)

실시예 38 : 1-{1-[3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로필]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(11 mg,0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(32 mg, 0.15 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 47 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 11.7 mg(58.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.85(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.91(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.17(m, 2H), 4.41(m, 1H), 6.36(s, 1H), 7.07(m, 4H), 7.45(m, 3H), 7.80(m, 2H), 9.64(s, 1H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.42, 29.63, 30.37, 51.27, 53.84, 57.87, 89.97, 99.81, 110.34, 110.56, 121.95, 127.47, 128.66, 129.57, 130.02, 130.54, 155.72, 163.13

실시예 39 : 1-(1-{3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프포필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.03 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(7.4 mg, 0.03 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(22 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 21 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 12.6 mg(74.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.83(m, 2H), 2.02(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.55(m, 4H),2.89(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.15(m, 2H), 4.39(m, 1H), 6.30(s, 1H), 7.08(m, 6H), 7.35(m, 5H), 7.54(m, 2H), 9.51(s, 1H)

실시예 40 : 2-메톡시-1-{4-[3-(3-(1,3-티아졸-2-일)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(1,3-티아졸-2-일)이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(9.2 mg, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(31 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 15 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 17.7 mg(95.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.00(m, 2H), 2.52(t, 2H,J=6.93 Hz), 2.68(s, 4H), 2.91(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.11(s, 4H), 3.86(s, 3H), 6.62(s, 1H), 6.92(m, H), 7.46(d, 1H,J=3.18 Hz), 7.95(d, 1H,J=3.24 Hz)

실시예 41 : 2-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,3-티아졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(1,3-티아졸-2-일)이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(12 mg, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(31 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 15 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.7 mg(87.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.47(m, 10H), 2.87(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.22(s, 1H), 6.59(s, 1H), 7.17(t, 2H), 7.28(t, 4H), 7.42(m, 5H), 7.94(d, 1H)

실시예 42 : 3-(4-클로로페닐)-5-(3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-벤질피페라진(7.3 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(27 mg, 0.13 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 9.7 mg(58.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.47(m, 10H), 2.85(t, 2H,J=7.68 Hz), 3.53(s, 2H), 6.29(s, 1H), 7.28(m, 5H), 7.42(m, 2H), 7.72(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.26, 30.36, 53.09, 53.45, 57.80, 63.40, 99.70, 127.32, 128.04, 128.48, 128.22, 129.03, 129.83, 130.01, 136.57, 162.14

실시예 43 : 3-(3-니트로페닐)-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-벤질피페라진(7.1 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(26 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 7.4 mg(44.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.97(m, 2H), 2.51(m, 10H), 2.87(m, 2H), 3.54(s, 2H), 6.42(s, 1H), 7.30(m, 5H), 7.65(t, 1H,J=7.95Hz), 8.18(m, 1H), 8.29(m, 1H), 8.60(t, 1H,J=1.77 Hz)

실시예 44 : 1,2-디메톡시-4-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.08 mmol)과 1-벤질피페라진(13.4 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(48 mg, 0.23mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 20 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 24.1 mg(74.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.94(m, 2H), 2.49(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.41 Hz),3.52(s, 2H), 3.92(m, 6H), 6.26(s, 1H), 6.91(d, 1H,J=8.46 Hz), 7.29(m, 6H), 7.40(d, 1H,J=1.71 Hz)

실시예 45 : 2,4-디메톡시-1-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-벤질피페라진(6.7 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 13.5 mg(83.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.48(m, 10H), 2.81(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.53(s, 2H), 3.86(d, 6H,J=5.19 Hz), 6.45(s, 1H), 6.54(m, 3H), 7.31(m, 4H), 7.80(d, 1H,J=8.52 Hz)

실시예 46 : 2-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필-3-일)티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(20 mg, 0.10 mmol)과 1-벤질피페라진(16.7 ㎕, 0.10 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(61 mg, 0.29 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간 50 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 24.6 mg(69.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.93(m, 2H), 2.44(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.71 Hz), 3.53(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.29(m, 5H), 7.41(m, 2H)

실시예 47 : 2-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,3-티아졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(1,3-티아졸-2-일)이소옥사졸-5-일)프로판알(10 mg, 0.05 mmol)과 1-벤질피페라진(8.3 ㎕, 0.05 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(31 mg, 0.14 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 10.3 mg(58.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.45(t, 2H,J=7.14 Hz), 2.52(br s, 8H), 2.88(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.53(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.30(m, 5H), 7.46(t, 1H), 7.94(t, 1H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.09, 25.28, 31.03, 53.42, 57.75, 59.45, 63.43, 100.14, 121.46, 128.05, 129.02, 130.06, 144.39, 152.07, 159.12

실시예 48 : 3-(4-플루오로페닐)-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.09 mmol)과 1-벤질피페라진(15.9 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(58 mg, 0.27 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 25.6 mg(74.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.93(m, 2H), 2.48(m, 10H), 2.83(t, 2H,J=7.62 Hz), 3.52(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.13(t, 2H), 7.28(m, 5H), 7.76(m, 2H)

실시예 49 : 3-페닐-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(20 mg, 0.10 mmol)과 1-벤질피페라진(17.4 ㎕, 0.10 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(64 mg, 0.30 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 19.7 mg(54.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.46(m, 10H), 2.84(m, 2H), 3.53(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.28(m, 5H), 7.44(m, 3H), 7.78(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.34, 30.34, 53.50, 53.68, 57.98, 63.58, 99.65, 127.42, 127.78, 128.90,129.52, 129.91, 130.45, 138.48, 163.02, 174.32

실시예 50 : 1-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.07 mmol)과 1-벤질피페라진(11.9 ㎕, 0.07 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(43 mg, 0.20 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 30.2 mg(97.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.93(m, 2H), 2.45(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.53(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.10(m, 4H), 7.35(m, 8H), 7.52(d, 2H,J=7.53 Hz)

실시예 51 : 1-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(10.0 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간 35 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 21.4 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.97(m, 2H), 2.50(t, 2H,J=7.29 Hz), 2.56(br s, 8H), 2.81(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.86(d, 6H,J=3.39 Hz), 4.24(s, 1H), 6.45(s, 1H), 6.55(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.27(m, 4H), 7.41(d, 4H,J=7.35 Hz), 7.80(d, 1H,J=8.52 Hz);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ24.97, 25.29, 51.97, 53.92, 56.09, 56.20, 57.98, 76.74, 99.59, 102.86, 105.81, 111.85, 127.65, 128.56, 129.18, 130.89, 143.23, 159.13, 160.48, 162.86

실시예 52 : 2,4-디메톡시-1-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(8.0 ㎕, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 23 시간 25 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.6 mg(83.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.97(m, 2H), 2.49(t, 2H,J=7.26 Hz), 2.55(br s, 8H), 2.83(t, 2H,J=7.44 Hz), 3.67(s, 2H), 3.85(m, 6H), 6.46(s, 1H), 6.57(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.79(m, 2H)

실시예 53 : 1-(1-{3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(10 mg, 0.04 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(8.3 mg, 0.04 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(24 mg, 0.12 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 7 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.3 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.86(d, 2H,J=10.98 Hz), 2.04(s, 2H), 2.27(s, 2H), 2.58(s, 4H), 2.88(t, 2H,J=7.44 Hz), 3.18(d, 2H,J=7.86 Hz), 3.86(d, 6H,J=7.62 Hz), 4.42(s, 1H), 6.49(s, 1H), 6.57(m, 2H), 7.07(m, 3H), 7.34(s, 1H), 7.82(d, 1H,J=8.49 Hz), 9.67(s, 1H)

실시예 54 : 1-{1-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 질소 분위기에서 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(20 mg, 0.10 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(21 mg, 0.10 mmol)을 넣고, 30분 정도 반응시키다가 빙초산(22.2 ㎕, 0.39 mmol) NaBH(OAc)₃(62 mg, 0.29 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 6 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 29.1mg(73.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.84(d, 2H,J=9.81 Hz), 1.97(m, 2H), 2.21(t, 2H), 2.53(t, 4H,J=6.84 Hz), 2.88(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.13(d, 2H,J=7.98 Hz), 4.39(m, 1H), 6.28(s, 1H), 7.09(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.42(m, 2H)

실시예 55 : 3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(20 mg, 0.09 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(18.9 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(57.9 mg, 0.273 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 17 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.9 mg(71.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.46(t, 2H,J=7.14 Hz), 2.53(br s, 10H), 2.85(t, 2H,J=7.56 Hz), 3.67(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.32(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.77(m, 3H)

실시예 56 : 5-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(27.4 mg, 0.14 mmol)과 (4-플루오로페닐)피페라진(24.5 mg, 0.14 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(86.5 mg, 0.41 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 37.8 mg(76.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.95(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 6.33(s, 1H), 6.90(m, 5H), 7.44(m, 3H), 7.78(m, 2H)

실시예 57 : 3-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(22.2 mg, 0.09 mmol)과 (3-메톡시페닐)피페라진(15.5 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(57.2 mg, 0.27 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 32.8 mg(86.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.01(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.63(m, 4H), 2.92(m, 2H), 3.22(m, 4H), 3.79(s, 3H), 6.42(s, 1H), 6.43(m, 2H), 6.52(m, 1H),7.17(m, 1H),7.65(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.61(s, 1H)

실시예 58 : 1-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-3-메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(23.1 mg, 0.09 mmol)과 (3-메톡시페닐)피페라진(15.2 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(56.0 mg, 0.26 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 27.0 mg(71.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.01(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.63(m, 4H), 2.92(m, 2H), 3.22(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.93(d, 6H,J=6.33 Hz) 6.29(s, 1H), 6.43(m, 2H), 6.52(m, 1H), 6.92(d, 1H,J=8.46 Hz),7.17(t, 1H), 7.27(s, 1H), 7.41(d, 1H,J=1.89 Hz)

실시예 59 : 3-(4-클로로페닐)-5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(27.3 mg, 0.12 mmol)과 (2-클로로페닐)피페라진 모노히드로클로리드(22.6 mg, 0.10 mmol), 디이소프로필에틸아민(16.9 ㎕, 0.10 mmol)을 넣고, 2분 후NaBH(OAc)₃(61.7 mg, 0.29 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 36.4 mg(90.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 6.33(s, 1H), 6.95(t, 1H), 7.04(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.72(m, 2H)

실시예 60 : 4-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(34.0 mg, 0.13 mmol)과 (2-클로로페닐)피페라진 모노히드로클로리드(25.2 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민(18.8 ㎕, 0.11 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(68.7 mg, 0.32 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 39.8 mg(82.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 3.93(d, 6H), 6.33(s, 1H), 6.95(m, 3H), 7.30(m, 4H)

실시예 61 : 2-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알(27.8 mg, 0.13 mmol)과 (2-클로로페닐)피페라진 모노히드로클로리드(26.0 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민(19.5 ㎕, 0.11 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(71.2 mg, 0.34 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 41.4 mg(95.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 3.93(d, 6H), 6.27(s, 1H), 7.02(m, 4H), 7.22(m, 1H), 7.39(m, 2H)

실시예 62 : 5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로판알(26.4 mg, 0.13 mmol)과 (2-클로로페닐)피페라진 모노히드로클로리드(25.5 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민(19.0 ㎕, 0.11 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(69.3 mg, 0.33 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 36.5 mg(87.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 6.33(s, 1H), 6.96(t, 1H), 7.05(d, 1H) 7.22(t, 1H), 7.32(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.79(m, 2H)

실시예 63 : 1-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(40.8 mg, 0.14 mmol)과 (2-클로로페닐)피페라진 모노히드로클로리드(27.0 mg, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민(20.2 ㎕, 0.12 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(73.8 mg, 0.35 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 22 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 52.7 mg(95.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.98(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 6.28(s, 1H), 7.08(m, 5H), 7.22(m, 2H) 7.35(m, 5H), 7.53(m, 1H)

실시예 64 : 1-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-에톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(22.1 mg, 0.09 mmol)과 (2-에톡시페닐)피페라진 모노히드로클로리드(20.6 mg, 0.09 mmol), 디이소프로필에틸아민(14.8 ㎕, 0.09 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(54.0 mg, 0.26 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 20 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 28.5 mg(74.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.45(t, 3H), 1.98(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 3.93(m, 6H), 4.06(m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.90(m, 5H), 7.28(m, 1H) 7.41(m, 5H)

실시예 65 : 2-에톡시-1-{4-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로판알 (21.9 mg, 0.11 mmol)과 (2-에톡시페닐)피페라진 모노히드로클로리드(25.7 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민(18.5 ㎕, 0.11 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(67.4 mg, 0.32 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 20 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을31.0 mg(75.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.45(m, 3H), 2.01(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.89(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.14(m, 4H), 4.07(m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.90(m, 4H), 7.11(m, 1H) 7.42(m, 2H)

실시예 66 : 2-에톡시-1-(4-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로판알(27.0 mg, 0.12 mmol)과 (2-에톡시페닐)피페라진 모노히드로클로리드(28.9 mg, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민(20.7 ㎕, 0.12 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(75.7 mg, 0.36 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 20 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 41.0 mg(82.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.45(t, 3H,J=6.90 Hz), 2.01(m, 2H), 2.51(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.63(m, 4H), 2.83(m, 2H), 3.14(m, 4H), 4.07(m, 2H), 6.27(s, 1H), 6.90(m, 5H), 7.11(s, 2H) 7.37(m, 2H), 7.52(m, 2H)

실시예 67 : 5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 4 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(98 mg, 0.42 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(106 mg, 0.42 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(267 mg, 1.26 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간동안 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트로 추출해 내고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후에 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에서 제거한 후, 생성물을 에테르에 다시 녹여 HCl 에테르 용액을 천천히 떨어뜨렸다. 반응 용기 내에 흰색의 고체를 생성하고, 원심 분리기를 이용하여 여액을 제거하고 다시 여분의 디에틸에테르로 씻어주었다. 감압하에서 잘 건조하여, 목적 화합물을 172.6 mg(87.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.59(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.40(m, 10H), 2.81(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.23(s, 1H), 6.25(s, 1H), 7.17(m, 4H), 7.27(m, 4H), 7.42(d, 4H,J=7.14 Hz), 7.77(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.96, 26.72, 27.09, 52.33, 53.96, 58.50, 76.71, 99.26, 116.22, 116.51, 126.03, 126.07, 127.35, 127.51, 128.36, 128.91, 129.02, 129.13, 143.22, 161.77, 162.42, 165.72, 174.51

실시예 68 : 5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(3-니트로페닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(24 mg, 0.092 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(23.2 mg, 0.092 mmol)을 넣고 2분 정도 반응시키다가 NaBH(OAc)₃(58.5 mg, 0.296 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 4 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 29.8 mg(65.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.44(m, 10H), 2.85(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.22(s, 1H), 6.39(s, 1H), 7.21(m, 6H), 7.40(m, 4H), 7.64(t, 1H,J=7.95 Hz), 8.18(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.60(t, 1H,J=1.74 Hz)

실시예 69 : 4-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(20 mg, 0.073 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(18.4 mg, 0.073 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(46.4 mg, 0.219 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 17 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 29.6 mg(79.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.74(m, 2H), 2.43(m, 10H), 2.80(t, 2H), 3.93(d, 6H,J=5.61 Hz), 4.22(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.91(d, 1H,J=8.34 Hz),7.17(m, 2H), 7.26(m, 5H), 7.41(m, 5H)

실시예 70 : 1-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(20 mg, 0.073 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(18.4 mg, 0.073 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(46.4 mg, 0.219 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 17 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 30 mg(80.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.58(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.43(m, 10H), 2.79(t, 2H), 3.85(m, 6H), 4.22(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.54(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.26(m, 4H), 7.41(m, 4H), 7.80(d, 1H,J=8.46 Hz);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.23, 26.78, 27.32, 30.34, 52.35, 54.11, 56.08, 56.21, 58.70, 76.86, 99.66, 102.65, 105.88, 112.04, 127.56, 128.62, 129.10, 130.93, 143.40, 159.15, 160.41, 162.83, 172.90

실시예 71 : 5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-페닐이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부탄알(30 mg,0.139 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(35.1 mg, 0.139 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(88.4 mg, 0.417 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 5 시간 50 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 11.2 mg(17.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.46(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.23(s, 1H), 6.29(s, 1H), 7.21(m, 6H), 7.41(m, 7H), 7.77(m, 2H)

실시예 72 : 2-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부탄알 (15 mg, 0.068 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(14.1 ㎕, 0.068 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(43.2 mg, 0.204 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 17 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 26.3 mg(86.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.40(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.51(br s, 8H), 2.80(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.66(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.32(t, 1H), 7.42(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.78(d, 1H)

실시예 73 : 3-페닐-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부탄알(30 mg, 0.139 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(28.9 ㎕, 0.139 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(88.4 mg, 0.417 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 17 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 9.1 mg(14.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.66(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.48(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.57(br s, 8H), 2.84(t, 2H,J=7.47 Hz), 3.68(s, 2H), 6.31(s, 1H), 7.32(t, 1H), 7.45(m, 4H), 7.62(d, 1H), 7.77(m, 3H)

실시예 74 : 1-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(29.4 mg, 0.096 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(24.2 mg, 0.096 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(61 mg, 0.288 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 17.4 mg(33.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.59(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.45(m, 10H), 2.80(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.23(s, 1H), 6.24(s, 1H), 7.05(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.27(m, 5H), 7.36(m, 7H), 7.51(m, 2H)

실시예 75 : 5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알 (21.5 mg, 0.089 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(22.5 mg, 0.089 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(56.6 mg, 0.267 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 16.8 mg(39.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.45(m, 10H), 2.76(t, 2H,J=7.41 Hz), 4.23(s, 1H), 6.23(s, 1H), 7.11(d, 2H,J=2.97 Hz), 7.30(m, 13H), 7.51(d, 2H,J=6.81 Hz)

실시예 76 : 3-페녹시-1-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(48.6 mg, 0.158 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(32.9 ㎕, 0.158 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(100 mg, 0.474 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 1 시간 40 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 48 mg(56.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.40(t, 2H,J=7.62 Hz), 2.52(br s, 8H), 2.81(t, 2H,J=7.38 Hz), 3.66(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.08(m, 3H), 7.40(m, 8H), 7.62(d, 1H), 7.78(d, 1H)

실시예 77 : 3-(2-페닐비닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알 (17 mg, 0.070 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(14.6 ㎕, 0.070 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(44.5 mg, 0.210 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 1 시간 40 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 9.8 mg(29.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.53(m, 10H), 2.80(t, 2H,J=7.65 Hz), 3.68(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.12(d, 2H,J=1.86 Hz), 7.35(m, 4H), 7.51(m, 3H), 7.61(d, 1H), 7.76(d, 1H)

실시예 78 : 1,2-디메톡시-4-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(17 mg, 0.062 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(12.9 ㎕, 0.062 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(39.4 mg, 0.186 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 23 시간 50 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 43.4 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.62(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.42(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.53(br s, 8H), 2.81(t, 2H,J=7.20 Hz), 3.66(s, 2H), 3.93(m, 6H), 6.26(s, 1H), 6.91(d, 1H,J=8.25 Hz), 7.29(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.76(d, 1H)

실시예 79 : 2,4-디메톡시-1-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(14 mg, 0.051 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(10.6 ㎕, 0.051 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(32.4 mg, 0.153 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 15 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한방법으로 실시하여 목적 화합물을 65.1 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.40(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.51(br s, 8H), 2.79(t, 2H,J=7.35 Hz), 3.65(s, 2H), 3.85(m, 6H), 6.44(s, 1H), 6.55(m, 2H), 7.31(t, 1H), 7.49(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.79(m, 2H)

실시예 80 : 3-(4-플루오로페닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 4 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(60 mg, 0.257 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(53.5 ㎕, 0.257 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(163 mg, 0.771 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 2 시간 40 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 88.9 mg(75.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.59(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.39(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.50(br s, 8H), 2.81(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.65(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.49(t, 1H), 7.60(d, 1H,J=7.68 Hz), 7.76(t, 3H,J=8.58 Hz);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.12, 26.87, 27.26, 53.74, 53.93, 58.59, 58.81, 99.39, 116.42, 116.56, 126.04, 126.30, 126.33, 127.31, 129.22, 129.27, 131.01, 132.25, 138.51, 162.00, 163.49, 165.15, 174.73

실시예 81 : 3-(3-니트로페닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(27 mg, 0.104 mmol)과 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(21.6 ㎕, 0.104 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(66 mg, 0.312 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 40.5 mg(79.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.63(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.43(t, 2H,J=7.35 Hz), 2.53(br s, 8H), 2.86(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.66(s, 2H), 6.40(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.76(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.60(s, 1H)

실시예 82 : 1-(1-{4-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(50 mg, 0.214 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(46.5 mg, 0.214 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(136 mg, 0.642 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 23 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 62.2 mg(66.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.18(m, 2H). 2.47(m, 4H), 2.85(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.12(m, 2H), 4.40(m, 1H), 6.29(s, 1H), 7.09(m, 5H), 7.28(m, 1H), 7.78(m, 2H)

실시예 83 : 1-(1-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2.5 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(41 mg, 0.158 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(34.3 mg, 0.158 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(100 mg, 0.474 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 23 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 46.2 mg(63.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.85(m, 4H), 2.21(m, 2H). 2.50(m, 4H), 2.90(t, 2H,J=7.38 Hz), 3.16(m, 2H), 4.39(m, 1H), 6.44(s, 1H), 7.06(m, 4H), 7.32(m, 1H), 7.65(t, 1H), 8.18(d, 1H), 8.62(s, 1H)

실시예 84 : 1-{1-[4-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부틸]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부탄알 (20 mg, 0.090 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(19.6 mg, 0.090 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(57.2 mg, 0.270 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 25 시간 45 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 23.5 mg(61.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.81(m, 4H), 2.18(m, 2H). 2.51(m, 4H), 2.84(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.14(m, 2H), 4.39(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.08(m, 4H), 7.31(m, 1H), 7.42(m, 2H), 9.97(br s, 1H)

실시예 85 : 1-{1-[4-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부틸]-4-피페리딜-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2.5 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부탄알(35 mg, 0.163 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(35.4 mg, 0.163 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(104 mg, 0.489 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 16 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 20.1 mg(51.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.19(m, 2H). 2.50(m, 4H), 2.83(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.15(m, 2H), 6.32(s, 1H), 7.05(m, 4H), 7.43(m, 3H),7.78(m, 2H), 9.82(br s, 1H)

실시예 86: 1-(1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(43 mg, 0.156 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(33.9 mg, 0.156 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(99.2 mg, 0.468 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(10.7 ㎕, 0.187 mmol)을 가하고 4 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 61.7 mg(83.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.81(m, 4H), 2.18(m, 2H), 2.49(m, 4H), 2.84(t, 2H,J=7.35 Hz), 3.12(m, 2H), 3.94(m, 6H), 4.41(m, 1H), 6.29(s, 1H), 8.91(d, 1H,J=8.34 Hz), 7.05(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.41(d, 1H,J=1.92 Hz)

실시예 87 : 1,2-디메톡시-4-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(32 mg, 0.116 mmol)과 1-벤질피페라진(20 ㎕, 0.116 mmol)을 넣고, 2분 후NaBH(OAc)₃(73.8 mg, 0.348 mmol)와 분자체(5 beads), 아세트산(8.0 ㎕, 0.139 mmol)을 가하고 4 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 35.7 mg(70.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.39(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.49(br s, 8H), 2.80(t, 2H,J=7.44 Hz), 3.51(s, 2H), 3.92(m, 6H), 6.25(s, 1H), 6.90(d, 1H,J=8.37 Hz), 7.28(m, 6H), 7.40(d, 1H,J=1.77 Hz);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.14, 26.82, 27.28, 53.53, 53.82, 56.59, 58.64, 63.58, 99.36, 110.25, 111.90, 120.45, 122.89, 127.66, 128.80, 129.78, 138.69, 150.04, 151.21, 162.69, 174.27

실시예 88 : 2-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부탄알 (14 mg, 0.063 mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(15.9 mg, 0.063 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(40.1 mg, 0.189 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(4.4 ㎕, 0.077 mmol)을 가하고 17 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 5.5 mg(19.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.64(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.48(m, 10H), 2.80(t, 2H,J=7.68 Hz), 4.24(s, 1H), 6.24(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.17(m, 2H), 7.27(t, 6H,J=7.47 Hz), 7.42(d, 4H)

실시예 89 : 2-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부탄알 (21 mg, 0.095 mmol)과 1-벤질피페라진(16.5 ㎕, 0.095 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(60.4 mg, 0.285 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(6.5 ㎕, 0.114 mmol)을 가하고 4 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 13.9 mg(81.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.61(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.42(t, 2H,J=7.62 Hz), 2.52(br s, 8H), 2.80(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.53(s, 2H), 6.23(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.28(m, 5H), 7.42(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.09, 26.61, 27.23, 53.27, 53.73, 58.55, 63.55, 99.80, 116.56, 127.78, 127.84, 127.96, 128.22, 128.95, 129.91, 131.93, 158.25

실시예 90 : 1-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(31 mg, 0.101 mmol)과 1-벤질피페라진(17.6 ㎕, 0.101 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(64.2 mg, 0.303 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(6.9 ㎕, 0.121 mmol)을 가하고 17 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 20.1 mg(42.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.40(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.51(s, 8H), 2.80(t, 2H,J=7.29 Hz), 3.52(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.10(m, 3H), 7.34(m, 10H), 7.52(d, 1H)

실시예 91 : 5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알 (15 mg, 0.062 mmol)과 1-벤질피페라진(10.8 ㎕, 0.062 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(39.4 mg, 0.186 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(4.3 ㎕, 0.074 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 3.6 mg(14.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.72(m, 6H), 2.64(m, 10H), 3.59(s, 2H), 6.27(s, 1H), 7.12(d, 2H,J=4.08 Hz), 7.32(m, 9H), 7.52(d, 1H)

실시예 92 : 1-(1-{4-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(40 mg, 0.130 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(28.3 mg, 0.130 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(82.7 mg, 0.390 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(8.9 ㎕, 0.156 mmol)을 가하고 16 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 29.6 mg(70.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.62(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.15(m, 2H). 2.46(m, 4H), 2.83(t, 2H,J=7.2 Hz), 3.11(m, 2H), 4.38(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.08(m, 6H), 7.32(m, 5H), 7.52(m, 2H), 10.02(br s, 1H)

실시예 93 : 1-(1-{4-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알 (25 mg, 0.104 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(22.6 mg, 0.104 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(66.1 mg, 0.312 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(7.2 ㎕, 0.125 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 29.4 mg(63.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.73(m, 6H), 2.26(m, 2H), 2.55(m, 4H). 2.82(t, 2H,J=6.87 Hz), 3.19(m, 2H), 4.43(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.08(m, 4H), 7.33(m, 5H), 7.51(d, 2H,J=7.68 Hz), 9.95(br s, 1H)

실시예 94 : 3-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(50 mg, 0.214 mmol)과 1-벤질피페라진(37.2 ㎕, 0.214 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(136 mg, 0.642 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(14.7 ㎕, 0.257 mmol)을 가하고 1시간 30분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 49.2 mg(58.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.59(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.39(t, 2H,J=7.44 Hz), 2.48(br s, 8H), 2.81(t, 2H,J=7.26 Hz), 3.51(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.12(t, 2H,J=8.79 Hz), 7.27(m, 5H), 7.76(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.11, 26.87, 27.25, 53.58, 53.84, 58.63, 63.61, 99.39, 116.44, 116.56, 126.31, 127.63, 128.79, 129.21, 129.26, 129.75, 138.74, 161.98, 163.49, 165.14, 174.68

실시예 95 : 3-(3-니트로페닐)-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(50 mg, 0.192 mmol)과 1-벤질피페라진(33.4 ㎕, 0.192 mmol)를 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(122 mg, 0.576 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(13.2 ㎕, 0.230 mmol)을 가하고 1 시간 50 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 74.6 mg(92.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.40(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.49(br s, 8H), 2.85(t, 2H,J=7.35 Hz), 3.51(s, 2H), 6.39(s, 1H), 7.28(m, 5H), 7.63(t, 1H,J=7.95 Hz), 8.16(d, 1H,J=7.77 Hz), 8.27(d, 1H), 8.58(s, 1H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.09, 26.84, 27.28, 53.58, 53.84, 58.55, 63.58, 99.46, 122.29, 124.91, 127.60, 128.77, 129.75, 130.53, 131.85, 132.99, 138.74, 149.29, 161.05, 175.64

실시예 96 : 2,4-디메톡시-1-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(15.5 mg, 0.056 mmol)과 1-벤질피페라진(9.7 ㎕, 0.056 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(35.6 mg, 0.168 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(3.8 ㎕, 0.067 mmol)을 가하고 2 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 19.1 mg(78.3%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.60(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.42(m, 10H), 2.79(t, 2H,J=7.20 Hz), 3.51(s, 2H), 3.85(m, 6H), 6.43(s, 1H), 6.57(m, 2H), 7.28(m, 5H), 7.80(d, 1H)

실시예 97: 1-(1-{4-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(13.5 mg, 0.049 mmol)과 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(10.6 mg, 0.049 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(31.2 mg, 0.147 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(3.4 ㎕, 0.059 mmol)을 가하고 2 시간 10 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.1 mg(77.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.81(m, 4H), 2.21(m, 2H), 2.51(m, 4H), 2.83(t, 2H,J=7.2 Hz), 3.14(m, 2H), 3.87(m, 6H), 4.42(m, 1H), 6.47(s, 1H), 6.56(m, 2H), 7.08(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.81(d, 1H,J=8.46 Hz), 9.89(br s, 1H)

실시예 98 : 3-페닐-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부탄알(38 mg, 0.177 mmol)과 1-벤질피페라진(30.8 ㎕, 0.177 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(113 mg, 0.531 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(12.1 ㎕, 0.212 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 10.9 mg(16.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.62(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.48(m, 10H), 2.82(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.53(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.29(m, 5H), 7.44(m, 3H), 7.78(m, 2H)

실시예 99 : 3-(4-플루오로페닐)-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(57 mg, 0.244 mmol)과 1-페닐피페라진(37.3 ㎕, 0.244 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(155 mg, 0.732 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(16.8 ㎕, 0.293 mmol)을 가하고 2 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 56.7 mg(61.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.45(t, 2H,J=7.2 Hz), 2.61(t, 4H,J=4.77 Hz), 2.84(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.21(t, 4H,J=5.28 Hz), 6.28(s, 1H), 6.90(m, 3H), 7.14(t, 2H,J=8.73 Hz), 7.27(t, 2H,J=8.46 Hz),7.78(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.14, 26.87, 27.31, 49.72, 53.92, 58.66, 99.46, 116.49, 116.67, 120.30, 126.33, 129.26, 129.31, 129.73, 151.98, 162.06, 163.54, 165.20, 174.71

실시예 100 : 3-(3-니트로페닐)-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2.5 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(38.8 mg, 0.149 mmol)과 1-페닐피페라진(22.8 ㎕, 0.149 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(94.7 mg, 0.447 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(10.2 ㎕, 0.179 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 32.8 mg(54.2%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.48(t, 2H,J=7.62 Hz), 2.63(t, 4H,J=4.95 Hz), 2.89(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.23(t, 4H,J=4.95 Hz), 6.42(s, 1H), 6.86(t, 1H), 6.93(d, 2H,J=8.31 Hz), 7.26(t, 2H,J=7.95 Hz), 7.65(t, 1H), 8.17(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.60(s, 1H)

실시예 101 : 1,2-디메톡시-4-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(55 mg, 0.200 mmol)과 1-페닐피페라진(30.6 ㎕, 0.200 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(127 mg, 0.600 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(13.7 ㎕, 0.240 mmol)을 가하고 2 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 79.5 mg(100%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.46(t, 2H), 2.62(t, 4H,J=4.89 Hz), 2.82(t, 2H), 3.22(t, 4H,J=4.65 Hz), 3.93(d, 6H,J=7.47 Hz), 6.27(s, 1H), 6.88(m, 4H), 7.26(t, 3H,J=7.41 Hz), 7.41(s, 1H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ25.89, 26.54, 27.06, 49.35, 53.59, 56.33, 56.38, 58.42, 99.25, 109.63, 111.45, 116.43, 120.13, 120.23, 122.46, 129.52, 129.66, 149.65, 150.84, 151.61, 162.46, 174.03

실시예 102 : 2,4-디메톡시-1-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(13 mg, 0.047 mmol)과 1-페닐피페라진(7.2 ㎕, 0.047 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(30 mg, 0.141 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(3.2 ㎕, 0.056 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 14.2 mg(84.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.46(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.63(t, 4H,J=5.07 Hz), 2.83(t, 2H,J=7.2 Hz), 3.22(t, 4H,J=4.95 Hz), 3.86(m, 6H), 6.46(s, 1H), 6.56(m, 2H), 6.90(m, 3H), 7.82(d, 1H,J=8.46 Hz), 7.27(m, 2H)

실시예 103 : 2-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}티오펜의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부탄알 (23.5 mg, 0.106 mmol)과 1-페닐피페라진(16.2 ㎕, 0.106 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(67.4 mg, 0.318 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(7.3 ㎕, 0.127 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 36.9 mg(94.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.46(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.62(t, 4H,J=4.92 Hz), 2.83(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.22(t, 4H,J=4.89Hz), 6.25(s, 1H), 6.88(m, 3H), 7.11(m, 1H), 7.27(t, 2H,J=8.01 Hz), 7.42(m, 2H)

실시예 104 : 3-페닐-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부탄알(45.3 mg, 0.210 mmol)과 1-페닐피페라진(32.1 ㎕, 0.210 mmol)을 넣고, 2분 후NaBH(OAc)₃(134 mg, 0.630 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(14.4 ㎕, 0.252 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.0 mg(19.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.48(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.64(t.s, 4H,J=4.77 Hz), 2.86(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.23(t.s, 4H,J=4.65 Hz), 6.32(s, 1H), 6.91(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.79(m, 2H)

실시예 105 : 1-(4-{4-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(70 mg, 0.300 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(57.7 mg, 0.300 mmol)을 넣고, 2 분후 NaBH(OAc)₃(191 mg, 0.900 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(20.6 ㎕, 0.360 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 96.8 mg(78.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.63(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.45(t, 2H,J=7.41 Hz), 2.65(br s, 4H), 2.82(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.10(br s, 4H), 3.84(s, 3H), 6.26(s, 1H), 6.88(m, 4H), 7.12(m, 2H), 7.77(m, 2H);¹³C NMR(150 MHz, CDCl₃) δ26.09,26.79, 27.23, 51.14, 54.05, 55.91, 58.66, 99.36, 112.06, 116.36, 116.51, 118.79, 121.62, 123.40, 126.25, 129.23, 142.01, 152.94, 161.93, 163.41, 165.07, 174.65

실시예 106 : 2-메톡시-1-(4-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(60 mg, 0.231 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(44.4 mg, 0.231 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(147 mg, 0.693 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(15.9 ㎕, 0.277 mmol)을 가하고 4 시간 20 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 80.8 mg(80.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.66(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.47(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.66(br s, 4H), 2.87(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.10(br s, 4H), 3.84(s, 3H), 6.41(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.63(t, 1H,J=8.16 Hz), 8.15(d, 1H,J=7.74 Hz), 8.26(d, 1H), 8.59(s, 1H)

실시예 107: 1-(4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(33.2 mg, 0.121 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(23.3 mg, 0.121 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(76.9 mg, 0.363 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(8.3 ㎕, 0.145 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 33.2 mg(60.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.50(t, 2H), 2.70(s, 4H), 2.83(t, 2H,J=7.41 Hz), 3.12(s, 4H), 3.86(m, 3H), 3.93(d, 6H,J=7.26 Hz), 6.28(s, 1H), 6.92(m, 5H), 7.26(d, 1H), 7.41(d, 1H,J=1.92 Hz)

실시예 108: 1-(4-{4-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 1.5 mL에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(15 mg, 0.054 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(10.4 mg, 0.054 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(34.3 mg, 0.167 mmol)와 분자체(5 beads), 아세트산(3.7 ㎕, 0.065 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.0 mg(61.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.67(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.49(t, 2H), 2.69(s, 4H), 2.83(t, 2H,J=7.35 Hz), 3.12(s, 4H), 3.86(m, 9H), 6.45(s, 1H), 6.55(m, 2H),6.94(m, 4H), 7.81(d, 1H,J=8.46 Hz)

실시예 109 : 2-메톡시-1-{4-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부틸]피페라지닐}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부탄알 (21 mg, 0.095 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(18.3 mg, 0.095 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(60.4 mg, 0.285 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(6.5 ㎕, 0.114 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 23.4 mg(62.0%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.49(t, 2H,J=7.47 Hz), 2.69(s, 4H), 2.82(t, 2H,J=7.32 Hz), 3.12(s, 4H), 3.86(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.93(m, 4H), 7.10(m, 1H), 7.42(m, 2H)

실시예 110 : 2-메톡시-1-{4-[4-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부틸]피페라지닐}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2.5 mL에 3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부탄알(36 mg, 0.167 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(32.1 mg, 0.167 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(106 mg, 0.501 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(11.4 ㎕, 0.200 mmol)을 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 11.5 mg(17.6%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.69(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.52(t, 2H). 2.72(s, 4H), 2.86(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.14(s, 4H), 3.86(s, 3H), 6.32(s, 1H), 6.94(m, 4H), 7.44(m, 3H), 7.78(m, 2H)

실시예 111 : 3-페녹시-1-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(65 mg, 0.211 mmol)과 1-페닐피페라진(32.2 ㎕, 0.211 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(134 mg, 0.633 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(14.5 ㎕, 0.253 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 37.1 mg(38.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.46(t, 2H,J=7.44 Hz), 2.62(t.s, 4H,J=4.95 Hz), 2.84(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.22(t.s, 4H,J=5.01 Hz), 6.27(s, 1H), 6.89(m, 3H), 7.08(m, 3H), 7.35(m, 7H), 7.53(d, 1H)

실시예 112 : 5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(20. 5 mg, 0.085 mmol)과 1-페닐피페라진(13.0 ㎕, 0.085 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(54 mg, 0.255 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(5.8 ㎕, 0.102 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 11.0 mg(33.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.68(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.52(t, 2H), 2.67(t, 4H,J=4.74 Hz), 2.82(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.26(t, 4H,J=4.86 Hz), 6.26(s, 1H), 6.92(m, 3H), 7.13(s, 2H), 7.34(m, 5H), 7.52(dd, 2H)

실시예 113 : 1-(5-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 3 mL에 3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(61 mg, 0.198 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(38 mg, 0.198 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(126 mg, 0.594 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(13.6 ㎕, 0.238 mmol)을 가하고 3 시간 3 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 38.4 mg(40.1%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.64(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.47(t, 2H,J=7.26 Hz). 2.67(s, 4H), 2.83(t, 2H,J=7.14 Hz), 3.12(s, 4H), 3.86(s, 3H), 6.27(s, 1H), 7.00(m, 8H), 7.38(m, 4H), 7.53(d, 1H)

실시예 114 : 2-메톡시-1-(4-{4-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알 (14.5 mg, 0.060 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(11.5 mg, 0.060 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(38.1 mg, 0.180 mmol)와 분자체(5 beads), 빙초산(4.1 ㎕, 0.072 mmol)을 가하고 3 시간 30 분동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.0 mg(59.9%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.76(m, 4H), 2.08(m, 2H), 2.82(t, 2H,J=6.99 Hz), 3.17(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.27(s, 1H), 6.93(m, 4H), 7.13(m, 1H), 7.36(m, 4H), 7.52(m, 2H)

실시예 115 : 3-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(32.2 mg, 0.138 mmol)과 1-(4-플루오로페닐)피페라진(22.5 mg, 0.125 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(79.5 mg, 0.375 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 15.8 mg(31.8%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.62(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.13(m, 4H), 6.27(s, 1H), 6.89(m, 4H), 7.13(m, 2H), 7.77(m, 2H)

실시예 116 : 3-메톡시-1-(4-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(32.8 mg, 0.126 mmol)과 1-(3-메톡시페닐)피페라진(22.1 mg, 0.115 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(73.1 mg, 0.345 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 30.0 mg(79.7%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.66(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.61(m, 4H), 2.89(m, 2H), 3.21(m, 4H), 3.79(s, 3H), 6.44(m, 3H), 6.53(m, 1H), 7.17(t, 1H), 7.66(t, 1H), 8.18(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.61(s, 1H)

실시예 117 : 5-{4-[4-(2-플루오로페닐)피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부탄알 (37.4 mg, 0.155 mmol)과 1-(2-플루오로페닐)피페라진(25.4 mg, 0.141 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(89.7 mg, 0.423 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 18.0 mg(31.5%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.66(m, 4H), 2.82(m, 2H), 3.20(m, 4H), 6.25(s, 1H), 7.02(m, 6H), 7.35(m, 3H), 7.52(m, 2H)

실시예 118 : 1,2-디메톡시-4-(5-{4-[4-(2-메틸페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠의 합성

잘 건조된 메틸렌클로리드 2 mL에 3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부탄알(34.4 mg, 0.125 mmol)과 1-(2-메틸페닐)피페라진 모노히드로클로리드(24.2 mg, 0.114 mmol), 디이소프로필에틸아민(19.9 ㎕, 0.114 mmol)을 넣고, 2분 후 NaBH(OAc)₃(72.5 mg, 0.342 mmol)와 분자체(5 beads)를 가하고 3 시간동안 반응시켰다. 그 다음과정은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 30.5 mg(61.4%) 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.65(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.45(m, 2H), 2.63(m, 4H), 2.84(m, 2H), 2.96(m, 4H), 3.93(m, 6H), 6.28(s, 1H), 7.02(m, 3H), 7.15(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.42(d, 1H,J=1.92 Hz)

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제 1 : 정제(직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제 2 : 정제(습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제 3 : 분말과 캡슐제

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제 4 : 주사제

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄·12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

실험예 : 도파민 수용체에 대한 결합 친화도 실험

도파민 수용체에 대한 각 약물의 효과와 수용체-리간드의 상호관계를 알아보기 위하여, 방사성 동위 원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후, 유리솜 필터로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거 한 뒤, 세척된 필터판에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합 반응을 정량하고, 이를 이용하여 약물의 효과를 결정하였다.

실험 방법은 -70 ℃에 냉동 보관된 수용체 분획을 각 실험을 위한 완충액으로 현탁시키고, 단백질 함량을 바이오-라드 DC 단백질 분석 키트로 확인한 후, 각 수용체 마다 최적의 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초 실험을 통하여 결정한 것이며, 그 후 알맞은 부피씩 분주하여, -70 ℃에 냉동 보관하였다. 모든 실험의 시료(sample)는 이중으로 실험하였으며, 실험에 필요한 완충액으로는 각 수용체가 최적의 조건으로 결합할 수 있는 각각의 완충액을 사용하였다. 그리고, 반응의 최종 부피는 0.25 mL 이었으며, 여기에 50 ㎕의 핫-리간드와 10 ㎕의 시험 약물이 포함되게 하였다. 100㎕의 수용체 서스펜션을 첨가하여 27 ℃에서 30 ∼ 60 분간 반응시켰다. 최초 1 단계 약효 검색에서는 두 농도(1 μM, 10 μM)에 대하여 약물의 대수용체에 대한 친화력(binding affinity)를 검색하고, 현저한 효과를 보인 약물들에 하여 2 단계로 좀 더 낮은 농도에서 효과를 측정한 후, 최종적으로 선택된 화합물에 대하여 10 단계 농도 구배로 IC₅₀값을 산출하였다. 한편, 약효 검색시 사용한 표준 약물로는 할로페리돌(haloperidol)이었다.

1 시간 동안 배양한 후 월락 유리솜 필터판(wallac glass fiber filtermat) GF/C를 이용하여, inotech cell harvester system으로 차가운 트리스 완충액으로 여과하여 반응을 종료시키고, 수용체에 결합된 동위 원소를 분리한 후, 세척하고, 필터매트에 잔류하는 동위 원소의 양을 액체 섬광 계수기로 측정하였다.

다음 표 1은 본 실험에 이용된 몇몇 화합물을 예시한 것이며, 본 발명이 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다음 표 2 및 표 3은 본 발명에 따른 신규 화합물의 도파민 D₃및 D₄수용체에 대한 친화력(%억제율) 및 IC₅₀(nM) 결과를 나타낸 것이다.


화합물번호	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	n	X
1		H	H	H	H		3	N
2		H	H	H	H		3	N
3		H	H	H	H		3	C
4		H	H	H	H		3	C
5		H	H	H	H		3	N
6		H	H	H	H		3	C
7		H	H	H	H		3	N
8		H	H	H	H		3	N
9		H	H	H	H		3	N
10		H	H	H	H		3	N
11		H	H	H	H		3	N
12		H	H	H	H		3	N

(계속)

화합물번호	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	n	X
13		H	H	H	H		3	N
14		H	H	H	H		3	N
15		H	H	H	H		3	N
16		H	H	H	H		3	N
17		H	H	H	H		3	N
18		H	H	H	H		3	N
19		H	H	H	H		3	N
20		H	H	H	H		3	N
21		H	H	H	H		3	N
22		H	H	H	H		3	N
23		H	H	H	H		4	N
24		H	H	H	H		4	N
25		H	H	H	H		4	N
26		H	H	H	H		4	N
27		H	H	H	H		4	N

(계속)

화합물번호	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	n	X
28		H	H	H	H		4	N
29		H	H	H	H		4	N
30		H	H	H	H		4	N
31		H	H	H	H		3	N
32		H	H	H	H		3	N
33		H	H	H	H		4	N
34		H	H	H	H		4	N
35		H	H	H	H		4	N
36		H	H	H	H		4	N
37		H	H	H	H		4	N
38		H	H	H	H		4	N
39		H	H	H	H		4	N
40		H	H	H	H		4	N
41		H	H	H	H		4	N
42		H	H	H	H		4	N

(계속)

화합물번호	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	n	X
43		H	H	H	H		4	N
44		H	H	H	H		4	N
45		H	H	H	H		4	N
46		H	H	H	H		4	N
47		H	H	H	H		4	N
48		H	H	H	H		4	N
49		H	H	H	H		4	N
50		H	H	H	H		4	N
51		H	H	H	H		4	N
52		H	H	H	H		4	N
53		H	H	H	H		4	N
54		H	H	H	H		4	N

도파민 수용체에 대한 친화력(1 μM)

구 분	도파민 수용체에 대한 친화력(%억제율)
구 분	D₁	D₂	D₃	D₄
화합물번호 1	56.1	56.8	97.3	23.1
화합물번호 2	71.3	56.6	94.5	10.6
화합물번호 3	52.1	＜0.0	88.2	＜0.0
화합물번호 4	59.1	16.4	93.9	＜0.0
화합물번호 5	32.8	12.8	95.3	98.5
화합물번호 6	26.8	14.7	71.4	101.3
화합물번호 7	35.5	13.9	92.3	94.7
화합물번호 8	17.3	32.3	84.9	80.8
화합물번호 9	8.5	35.7	69.2	101.9
화합물번호 10	26.7	24	83.5	99.6
화합물번호 11		6.4	81.3	91.2
화합물번호 12		35.0	84.7	63.8
화합물번호 13		68.0	90.4	63.6
화합물번호 14		41.3	86.1	28.6
화합물번호 15		52.4	84.8	46.4
화합물번호 16		31.5	80.3	94.8
화합물번호 17		64.4	81.7	99.8
화합물번호 18		38.2	96.8	100.7
화합물번호 19		62.8	94.5	99.5
화합물번호 20		47.9	89.4	86.2
화합물번호 21		44.9	88.1	93.5
화합물번호 22		67.3	96.0	96.2
화합물번호 23	58.9	49.3	110.4	21.6
화합물번호 24	34	29.6	106.4	5.9
화합물번호 25	22.5	4.5	109.3	15.4
화합물번호 26	50.8	＜0.0	102.7	16.9
화합물번호 27	46.7	＜0.0	107.8	＜0.0
화합물번호 28	43.9	18.1	104.7	15.3
화합물번호 29	32.6	＜0.0	102.4	31.6
화합물번호 30	18.7	12.3	102.8	46.1
화합물번호 31	60.6	23.3	105.6	63.8
화합물번호 32	70	10.6	100.1	74.9
화합물번호 34	52.9	6.7	104.4	62.4
화합물번호 35	75.8	15.6	102.1	45.1
화합물번호 36	75.2	22.2	107.9	69
화합물번호 37	52.2	57.3	112.5	91.3
화합물번호 38	44.6	18.2	105	83
화합물번호 39	23.9	23	105.1	80.1
화합물번호 40	40.5	5.2	104.7	95.4
화합물번호 41	44.3	18.8	105.7	93.8
화합물번호 42	20.6	1.4	102.1	58.4
화합물번호 43	59.6	20.1	104	81
화합물번호 44	91.1	30.6	104.6	90.5
화합물번호 46		26.8	102.2	46.0
haloperidol	90.7	89.2	89.6	97.6

(계속)

구 분	도파민 수용체에 대한 친화력(%억제율)
구 분	D₁	D₂	D₃	D₄
화합물번호 47		31.7	102.8	77.9
화합물번호 48		10.7	99.8	40.2
화합물번호 49		12.9	102.3	62.7
화합물번호 50		71.2	101.7	42.5
화합물번호 51		71.0	102.9	90.7
화합물번호 52		63.3	103.1	83.4
화합물번호 53		54.1	103.8	93.4
화합물번호 54		29.9	101.8	77.6
haloperidol	90.7	89.2	89.6	97.6

구 분	도파민 수용체에 대한 IC₅₀(nM)
구 분	D₁	D₂	D₃	D₄
화합물번호 6	1690	3500	770	44
화합물번호 8	1230	4000	260	32
화합물번호 9	3360	6990	720	4
화합물번호 10	1710	7570	390	34
화합물번호 12	라세믹	-	2013	577	924
	(+)-이성질체	-	2132	333	1021
	(-)-이성질체	-	1876	598	986
화합물번호 13	라세믹	-	874	325	933
	(+)-이성질체	-	628	222	952
	(-)-이성질체	-	895	457	939
화합물번호 24	420	6920	45	3560
화합물번호 26	420	17400	38	11720
화합물번호 28	260	2210	36	3450
화합물번호 32	110	9980	38	117
화합물번호 33	310	18800	35	180
화합물번호 34	320	15300	41	832
화합물번호 38	710	1340	14	77
화합물번호 39	2880	1900	12	395
화합물번호 40	870	2000	15	53
화합물번호 41	980	3300	11	32
화합물번호 42	1950	7850	22	304
화합물번호 43	230	7260	45	221
화합물번호 44	110	4380	35	136
화합물번호 45		17200	28	425
화합물번호 46		2660	24	89
화합물번호 50		910	26	49
화합물번호 51		430	45	78
화합물번호 52		540	6	43
화합물번호 53		880	9	19
화합물번호 54		1550	21	52
haloperidol		80	57	65

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 도파민 D₃및 D₄수용체에 대한 선택적 억제활성이 우수하므로 정신질환 치료에 유효하다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.

화학식 1

상기 화학식 1에서 :

R₁은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, 페닐기, 피리미딜기 또는 벤즈이미다졸리딘온기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기 및 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 할로메틸기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; 상기 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소원자를 나타내고; R₆은 페닐기, 스티릴기, 페녹시페닐기, 푸릴기, 티아졸기 또는 티엔닐기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, 니트로기, C₁∼C₆알킬기 및 C₁∼C₆알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 키랄중심을 가지는 것으로라세믹(racemic) 화합물 또는 각각의 이성질체인 것임을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 R₁은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, (2-트리플루오로메틸페닐)메틸기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-피리미딜기, 4-클로로벤즈히드릴기, 4,4'-디플루오로벤즈히드릴기 또는 벤즈이미다졸리딘온기를 나타내고; 상기 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소원자를 나타내고; R₆은 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3-니트로페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3-페녹시페닐기, 스티릴기, 2-푸릴기, 2-티엔닐기 또는 2-티아졸기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은

3-(3-니트로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

2-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}티오펜,

5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

3-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

1-페녹시-3-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

3-페닐-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(4-클로로페닐)이소옥사졸,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(3-니트로페닐)이소옥사졸,

4-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠,

2-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)티오펜,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸,

1-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

2-메톡시-1-{4-[3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

1-(4-{3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

3-페닐-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

3-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

2-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

2-메톡시-1-(4-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

1,2-디메톡시-4-{5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1,2-디메톡시-4-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1,2-디메톡시-4-(5-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

3-(3-니트로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

2-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}티오펜,

2-메톡시-1-{4-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

1-(4-{3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

3-(2-페닐비닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

1-(1-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(4-클로로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-페녹시-3-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1-(1-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)프로필]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{3-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]프포필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

2-메톡시-1-{4-[3-(3-(1,3-티아졸-2-일)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

2-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,3-티아졸,

3-(4-클로로페닐)-5-(3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2,4-디메톡시-1-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필-3-일)티오펜,

2-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,3-티아졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

3-페닐-5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

1-(5-{3-[4-벤질피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

1-(5-{3-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠,

2,4-디메톡시-1-{5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸-3-일}벤젠,

1-(1-{3-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)프로필]이소옥사졸,

5-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸,

3-메톡시-1-(4-{3-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

1-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-3-메톡시벤젠,

3-(4-클로로페닐)-5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸,

4-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠,

2-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)티오펜,

5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}-3-페닐이소옥사졸,

1-(5-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라지닐]프로필}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

1-(4-{3-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)-2-에톡시벤젠,

2-에톡시-1-{4-[3-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)프로필]피페라지닐}벤젠,

2-에톡시-1-(4-{3-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]프로필}피페라지닐)벤젠,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(3-니트로페닐)이소옥사졸,

4-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-1,2-디메톡시벤젠,

1-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-페닐이소옥사졸,

2-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}티오펜,

3-페닐-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

3-페녹시-1-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

3-(2-페닐비닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

2,4-디메톡시-1-{5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

3-(4-플루오로페닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-[4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1-(1-{4-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[4-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부틸]-4-피페리딜}-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-{1-[4-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부틸]-4-피페리딜-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1,2-디메톡시-4-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠,

2-(5-{4-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)티오펜,

2-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)티오펜,

1-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

1-(1-{4-[3-(3-페녹시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

1-(1-{4-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

3-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

2,4-디메톡시-1-(5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠,

1-(1-{4-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}-4-피페리딜)-3-히드로벤즈이미다졸-2-온,

3-페닐-5-{4-[4-벤질피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

3-(3-니트로페닐)-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

2,4-디메톡시-1-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

2-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}티오펜,

3-페닐-5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸,

1-(4-{4-[3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

2-메톡시-1-(4-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠,

1-(4-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

1-(4-{4-[3-(2,4-디메톡시페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)-2-메톡시벤젠,

2-메톡시-1-{4-(3-(2-티에닐)이소옥사졸-5-일)부틸]피페라지닐}벤젠,

2-메톡시-1-{4-[4-(3-페닐이소옥사졸-5-일)부틸]피페라지닐}벤젠,

3-페녹시-1-{5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]이소옥사졸-3-일}벤젠,

5-[4-(4-페닐피페라지닐)부틸]-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

1-(5-{4-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)-3-페녹시벤젠,

2-메톡시-1-(4-{4-[3-(2-페닐비닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠,

3-(4-플루오로페닐)-5-{4-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸,

3-메톡시-1-(4-{4-[3-(3-니트로페닐)이소옥사졸-5-일]부틸}피페라지닐)벤젠,

5-{4-[4-(2-플루오로페닐)피페라지닐]부틸}-3-(2-페닐비닐)이소옥사졸,

1,2-디메톡시-4-(5-{4-[4-(2-메틸페닐)피페라지닐]부틸}이소옥사졸-3-일)벤젠,

그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적 허용 가능한 염이 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산 중에서 선택된 무기산의 염; 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택된 유기산의 염; 또는 4차 암모늄염인 것임을 특징으로 하는 화합물.
다음 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 환원제 존재하에서 환원성 아민화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.

화학식 1

상기 화학식에서 :

R₁은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, 페닐기, 피리미딜기 또는 벤즈이미다졸리딘온기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기 및 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 할로메틸기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; 상기 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소원자를 나타내고; R₆은 페닐기, 스티릴기, 페녹시페닐기, 푸릴기, 티아졸기 또는 티엔닐기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, 니트로기, C₁∼C₆알킬기 및 C₁∼C₆알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다
제 7 항에 있어서, 상기 환원제가 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN 및 NaBH₄중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 화학식 1로 표시되는 이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 중추신경계용 약제조성물.

화학식 1

상기 화학식 1에서 :

R₁은 히드록시기, 페닐메틸기, 디페닐메틸기, 페닐기, 피리미딜기 또는 벤즈이미다졸리딘온기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기 및 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 할로메틸기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; 상기 R₂, R₃, R₄및 R₅는 수소원자를 나타내고; R₆은 페닐기, 스티릴기, 페녹시페닐기, 푸릴기, 티아졸기 또는 티엔닐기를 나타내고, 이때 벤젠고리는 할로겐원자, 니트로기, C₁∼C₆알킬기 및 C₁∼C₆알콕시기 중에서 선택된 치환기가 하나 또는 그 이상 치환될 수 있고; X는 CH 또는 질소원자를 나타내고; n은 3 또는 4를 나타낸다.