KR20120097288A - Τ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 - Google Patents

Τ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대하여 약학적 활성을 보이는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.

Description

Τ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 {1,4-Diazepane pyrazole derivatives as T-type calcium channel antagonists}
본 발명은 T-형 칼슘 채널에 약학적 활성을 보이는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
칼슘채널은 신경세포의 자극에 의해 칼슘의 농도를 높여줌으로써 세포내 다양한 신호전달에 중요한 역할을 하게 된다. 이러한 칼슘채널은 고전압 활성화 칼슘채널(high-voltage activated calcium channel)과 저전압 활성화 칼슘채널 (low-voltage activated calcium channel)로 나뉘게 되는데, 대표적인 저전압 활성화 칼슘채널이 T-형 칼슘채널이다.
T-형 칼슘채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘채널의 길항제는 간질, 고혈압, 협심증 등의 뇌질환과 심장질환 치료에 효과가 있다고 이미 잘 알려져 있다. [ 1) Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology, 2005, 57(5) , 745-749; 2) Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience, 2005, 25(19) , 4844-4855; 3) Clozel, Cardiovas Drugs Ther., 1990, 4 , 731-736; 4) Hefti, Arzneimittelforschung, 1990, 40 , 417-421; 5) Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research, 2006, 98(1) , 105-110]
또한, 최근에는 T-형 칼슘채널의 길항제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다. [Flatters, Sarah J. L., "T-type calcium channels: A potential target for the treatment of chronic pain", Drugs of the Future, 2005, 40 , 573-580] α1G 넉아웃(knock-out) 마우스에 척수신경결찰 (spinal nerve ligation)을 일으켜 신경성 통증을 유발한 결과, T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증을 경감하는 효과가 있다고 발표된 바도 있다. [Molecules & Cells, 2008, 25 , 242-246]. 그리고, T-형 칼슘채널의 길항제로서 미베프라딜 (Mibefradil)과 에소숙시마이드 (Ethosuximide)가 척수신경결찰 (spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다. [Dogrul, Ahmet et al., "Reversal of experimental neuropathic pain by T-type calcium channel blockers", Pain, 2003, 105 , 159-168]
또한, 칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절하는데, 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘채널의 길항제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다. [Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4 , 517-529]
T-형 칼슘채널의 길항제로서 시판되었던 미베프라딜 (Mibefradil, Ro 40-5967, WO 98/49149)은 고혈압과 협심증 치료제로서 사용되었으나, 미베프라딜은사이토크롬(cytochrome) P-450 3A4와 2D6에 의해 다른 약물들과 대사되어 약물 동력학적 결합을 함으로써 여러 부작용을 일으켜 약물로 사용이 부적합한 것으로 밝혀짐에 따라 판매가 금지되었다. 이로써 T-형 칼슘채널의 길항제의 시급한 개발이 요구되어지고 있다.
현재까지 T-형 칼슘채널의 길항제을 개발하려는 많은 노력을 하였으나 선택적인 T-형 칼슘채널의 길항제는 많지 않은 것으로 알려져 있다.
T-형 칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서도 T-형 칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서도 간질 (epilepsy), 우울증, 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder)와 같은 뇌질환 치료; 암 치료; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장질환 치료; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 완화; 에 유효한 T-형 칼슘채널의 길항제가 요구되고 있다.
본 발명은 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 포함되어 있는 T-형 칼슘채널 길항작용을 갖는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 포함되어 있는 간질 (epilepsy), 우울증, 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder)와 같은 뇌 질환치료; 암 치료; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환치료; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 완화를 위한 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 T-형 칼슘채널 길항제로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C6 알킬기, C5-C16 사이클로알킬기, R3-(CH2)n- (이때 n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다), 또는
Figure pat00002
(이때 m은 치환기 개수로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다)를 나타내고,
R2는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R3은 C1-C6 알킬기, 산소원자(O)를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 10원의 헤테로사이클로알킬기, 또는 산소원자(O), 황원자(S), 및 질소원자(N) 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 15원의 단일고리 또는 접합고리(fused ring) 형태의 헤테로방향족고리기를 나타내고, 상기한 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로방향족고리는 각각 할로, C1-C8 알킬 및 페닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
R4는 할로겐원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 할로알킬기, 또는 C1-C8 알콕시기를 나타내고,
X는 단일결합, -C(O)-, 또는 -SO2-를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 T-형 칼슘채널에 길항활성을 보이므로 뇌질환, 심장질환, 암, 간질, 통증 등과 관련 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 "알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬기로서, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기 등이다. 본 발명에서의 "사이클로알킬기"는 5 내지 16개의 탄소원자를 가진 단일고리, 다중고리 또는 접합고리 형태의 탄소사슬기로서, 구체적으로는 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 아다만틸기 등이다. 본 발명에서의 "할로알킬기"는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬기로서, 구체적으로는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이다. 본 발명에서의 "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기이고, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 본 발명에서의 "헤테로사이클로알킬기"는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 10개의 원소로 이루어진 사이클로알킬기로서, 경우에 따라서는 할로, C1?C6 알킬 등의 치환기로 치환될 수 있으며, 구체적으로는 피롤리딜기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로파이라닐기, 디하이드로파이라닐기 등이다. 본 발명에서의 "헤테로방향족고리기"는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함하는 단일고리 또는 접합고리로 이루어진 탄소수 5 내지 15의 방향족 헤테로탄화수소기로서, 구체적으로 피롤릴기, 퓨릴기, 티오페닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 아이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 아이소티아졸릴기, 트라이아졸릴기, 옥사다이아졸릴기, 티아다이아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 인돌리지닐기, 아이소인돌릴기, 벤조퓨릴기, 벤조퓨라자닐기, 다이벤조퓨릴기, 아이소벤조퓨릴기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 이미다조피리디닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조아이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 다이벤조티오페닐기, 나프티리딜기, 벤조아이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 아이소퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 카바졸릴기, 페나지닐기, 페녹티아지닐기, 또는 아크리디닐기 등이다.
상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 3,3-다이메틸부틸기, 사이클로헥실기, 아다만틸기, 테트라하이드로파이라닐기, 테트라하이드로파이라닐메틸기, 2,2-다이메틸-테트라하이드로파이라닐메틸기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,6-다이메틸페닐기, 페닐술폰닐기, 2-클로로페닐술폰닐기, 3-클로로페닐술폰닐기, 4-클로로페닐술폰닐기, 2,4,5-트라이클로로페닐술폰닐기, 2-플로로페닐술폰닐기, 3-플로로페닐술폰닐기, 4-플로로페닐술폰닐기, 2,4-다이플로로페닐술폰닐기, 2-(트라이플로로메틸)페닐술폰닐기, 3-(트라이플로로메틸)페닐술폰닐기, 4-(트라이플로로메틸)페닐술폰닐기, 2-메톡시페닐술폰닐기, 3-메톡시페닐술폰닐기, 4-메톡시페닐술폰닐기, 3,4-다이메톡시페닐술폰닐기, 벤조일기, 2-클로로벤조일기, 3-클로로벤조일기, 4-클로로벤조일기, 3,4-다이클로로벤조일기, 3,5-다이클로로벤조일기, 2-플로로벤조일기, 3-플로로벤조일기, 4-플로로벤조일기, 2-브로모벤조일기, 3-브로모벤조일기, 4-브로모벤조일기, 2-(트라이플로로메틸)벤조일기, 3-(트라이플로로메틸)벤조일, 4-(트라이플로로메틸)벤조일기, 옥사졸-2-일기, (옥사졸-2-일)메틸기, (4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸기, 벤조옥사졸-2-일기, (벤조옥사졸-2-일)메틸기, (6-플로로벤조옥사졸-2-일)메틸기, (6-메틸벤조옥사졸-2-일)메틸기, 티아졸-2-일기, 티아졸-2-일메틸기, 벤조[d]티아졸-2-일기, 벤조[d]티아졸-2-일메틸기, 이미다졸-5-일기, (이미다졸-5-일)메틸기, (2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸기, 벤조이미다졸-5-일기, (1H-벤조이미다졸-5-일)메틸기, 또는 (2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)메틸기이고, 상기 R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, 아이소부틸기, 또는 tert-부틸기인 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 1),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 2),
2-(4-(3,3-다이메틸부틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 3),
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 4),
2-(4-(2-클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 5),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플로로메틸)벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 6),
2-(4-(4-플로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 7),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 8),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-(트리플로로메틸)페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 9),
2-(4-(4-플로로페닐술포닐)-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 10),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((6-메틸벤조옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 11),
N-tert-부틸-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 12),
N-(2,6-다이메틸페닐)-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 13),
2-(4-((6-플로로벤조옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 14),
2-(4-(3-플로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 15),
2-(4-(3-클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 16),
2-(4-(3-브로모벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 17),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(4-(트리플로로메틸)벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 18),
2-(4-(3,4-다이클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 19),
2-(4-(3,5-다이클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 20),
2-(4-(3-플로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 21),
2-(4-(3-클로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 22),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플로로메틸)페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 23),
2-(4-(2,4-다이플로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 24),
2-(4-(3,4-다이메톡시페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 25),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2,4,5-트리클로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 26),
2-(4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (화합물번호 27),
N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((4-메틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 28),
N-(트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]데칸)-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드 (화합물번호 29).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1, 2, 3으로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자, 또는 알데하이드기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 피라졸메틸아민에 클로로아세틸 클로라이드를 처리하여 상기 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-N-피라조일 메틸 아세트아마이드를 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-N-피라조일 메틸 아세트아마이드를 1,4-다이아제판으로 처리하여 상기 화학식 4로 표시되는 주요 중간체인 1,4-다이아제판 피라졸을 제조한다. 그리고, 상기 화학식 4로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸을 R1-Y로 표시되는 화합물과 환원-아미노화 반응시키거나 또는 알킬화 반응시켜 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물을 제조한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 T-형 칼슘채널 길항제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 T-형 칼슘채널에 대한 활성을 가지므로, 간질 (epilepsy), 우울증, 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder)와 같은 뇌질환 치료; 암 치료; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장질환 치료; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 완화; 를 목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1. 2-클로로-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드의 제조
정제한 다이클로로메탄 용매 130 mL에서 피라졸메틸아민 (3.0 g, 13.1 mmol)을 넣고 0 ℃에서 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 (1.15 mL, 14.3 mmol)를 서서히 가하고 상온에서 교반하여 90 % 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52-7.40 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 4.11 (s, 2H), 2.51 (d, 2H, J = 7.19 Hz), 1.89-1.80 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
제조예 2. 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드의 제조
정제한 다이클로로메탄 용매 50 mL에 2-클로로-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (1.25 g, 4.09 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (EDIPA; 1.42 mL, 8.18 mmol)을 교반하면서 호모피페라진 (1.23 g, 12.0 mmol)을 서서히 가하고 상온에서 12시간 교반하여 72% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (bs, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.66 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.89-2.68 (m, 8H), 2.47 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 2.24 (s, 1H), 1.82-1.68 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
실시예 1. 2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 5 mL에 2-(클로로메틸)-1H-벤조이미다졸 (48 mg, 0.29 mmol), EDIPA (150 μL, 0.87 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (140 mg, 0.38 mmol)를 넣고 70 ℃에서 8시간 동안 환류 교반하였다. 반응완결 후 실온으로 식혀주고 H2O로 세척해준 다음 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축 정제하여 82 mg (57%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (t, 6H, J = 3.72 Hz). 7.46 (bs, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 4.03 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.76-2.71 (m, 8H), 2.45 (d, 2H, J = 5.39 Hz), 1.83-1.73 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J = 4.96 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.0, 152.6, 149.3, 144.7, 139.6, 129.1, 128.2, 125.7, 122.2, 104.6, 62.5, 56.7, 55.8, 55.3, 55.0, 37.1, 35.1, 29.0, 28.4, 22.4.
실시예 2. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 5-(클로로메틸)-2-페닐-1H-이미다졸 염산염(62 mg, 0.27 mmol), EDIPA (140 μL, 0.81 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (130 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 97 mg (68%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.18 (bs, 1H), 7.83 (d, 6H, J = 6.89 Hz). 7.34-7.28 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 5.40 Hz), 3.45 (s, 1H), 3.37 (bs, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.73-2.61 (m, 8H), 2.46 (d, 2H, J = 7.17 Hz), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.68 (bs, 2H). 0.83 (d, 6H, J = 6.60 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.3, 149.5, 144.6, 139.6, 130.5, 128.7, 125.7, 125.1, 104.7, 62.4, 55.5, 53.8, 52.6, 50.2, 37.0, 35.1, 28.9, 28.4, 22.4.
실시예 3. 2-(4-(3,3-다이메틸부틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
다이클로로메탄 3 mL에 3.3-다이메틸부탄알 (50 μL, 0.17 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (81 mg, 0.22 mmol), NaBH(OAc)3 (106 mg, 0.50 mmol), 분자체를 넣고 20분간 교반하였다. 반응완결 후 H2O로 세척해준 다음 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축 및 정제하여 60 mg (79%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (bs, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 5.69 Hz), 3.16 (s, 2H), 2.75-2.62 (m, 8H), 2.48 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.35-1.31 (m, 2H) 0.87-0.77 (m, 15H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.0, 149.6, 144.3, 139.9, 129.1, 127.9, 125.7, 104.7, 62.3, 55.8, 55.2, 54.2, 40.5, 37.0, 35.2, 29.7, 29.5, 28.4, 27.6, 22.4.
실시예 4. 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 벤조티아졸-2-카바알데하이드 (25 μL, 0.15 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (74 mg, 0.20 mmol)를 사용하여 57 mg (71%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.93 (d, 2H, J = 7.90 Hz), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 7H), 6.12 (s, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 5.62 Hz), 3.22 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 8H), 2.47 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 1.86-1.74 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.9, 170.9, 153.4, 149.5, 144.3, 139.9, 135.3, 129.1, 127.9, 125.8, 124.8, 122.7, 121.7, 104.6, 61.9, 60.6, 56.7, 56.3, 55.0, 37.1, 35.2, 28.4, 22.4.
실시예 5. 2-(4-(2-클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
테트라하이드로퓨란 3 mL에 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (44 mg, 0.12 mmol)에 트라이에틸아민 (TEA; 50 μL, 0.36 mmol)를 넣고 교반하다가 2-클로로벤조일 클로라이드 (20 μL, 0.15 mmol)를 넣고 2시간 교반하였다. 반응완결 후 H2O로 세척해준 다음 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축 및 정제하여 52 mg (86%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70-7.62 (m, 1H), 7.47-7.24 (m, 9H), 6.12 (d, 1H, J = 12.65 Hz), 4.51 (q, 2H, J = 5.63 Hz), 3.83-7.78 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.91-2.47 (m, 6H), 2.00-1.74 (m, 3H), 0.85 (q, 6H, J = 3.53 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 168.2, 149.3, 144.4, 139.8, 136.4, 130.1, 129.7, 129.1, 128.0, 127.5, 127.1, 125.6, 106.4, 61.8, 57.3, 56.3, 56.0, 54.9, 49.3, 47.8, 45.3, 44.4, 37.1, 35.2, 28.3, 27.0, 22.4.
실시예 6. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플로로메틸)벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (50 mg, 0.12 mmol), TEA (56 μL, 0.41 mmol), 3-(트리플로로메틸)벤조일 클로라이드(27 μL, 0.18 mmol)를 사용하여 53 mg (73%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70-7.35 (m, 9H), 6.11 (d, 1H, J = 9.79 Hz), 4.50 (q, 2H, J = 5.55 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 5.63 Hz), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.20 (d, 2H, J = 15.58 Hz), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.48 (d, 2H, J = 7.08 Hz), 1.98-1.76 (m, 3H), 0.82 (q, 6H, J = 3.35 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.1, 170.0, 149.3, 144.4, 139.8, 137.3, 130.0, 129.1, 128.1, 126.2, 125.6, 123.7, 104.5, 61.7, 57.7, 56.3, 55.7, 55.0, 50.0, 4837, 46.3, 45.4, 37.0, 35.1, 28.7, 28.4, 26.7, 22.4.
실시예 7. 2-(4-(4-플로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (66 mg, 0.18 mmol), TEA (74 μL, 0.54 mmol), 4-플로로벤조일 클로라이드 (27 μL, 0.23 mmol)을 사용하여 54 mg (69%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71-7.65 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 7H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 9.11 Hz), 4.50 (q, 2H, J = 5.58 Hz), 3.72 (bs, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 6.20 Hz), 3.18 (d, 2H, J = 15.86 Hz), 2.86-2.67 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J = 9.52 Hz), 1.94-1.75 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 6.46 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.7, 170.3, 149.4, 144.4, 139.8, 132.6, 128.9, 128.0, 125.7, 115.7, 104.8, 61.6, 57.6, 56.3, 55.7, 54.9, 50.0, 48.8, 46.2, 45.4, 37.0, 35.1, 28.8, 28.3, 26.8, 22.4.
실시예 8. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (59 mg, 0.16 mmol), TEA (66 μL, 0.47 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드 (26 μL, 0.21 mmol)을 사용하여 69 mg (86%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73-7.31 (m, 11H), 6.09 (s, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 5.63 Hz), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 4H), 2.46 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 1.83-1.73 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 149.3, 144.4, 139.8, 139.1, 132.5, 129.1, 128.0, 126.9, 125.6, 104.6, 61.4, 57.2, 55.0, 48.4, 47.1, 37.0, 35.1, 28.3, 22.4.
실시예 9. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-(트리플로로메틸)페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (57 mg, 0.15 mmol), TEA (64 μL, 0.46 mmol), 2-(트리플로로메틸)벤젠-1-술폰닐 클로라이드(49 mg, 0.20 mmol)을 사용하여 73 mg (82%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99-7.32 (m, 10H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 5.37 Hz), 2.47 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 1.95-1.74 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.3, 149.4, 144.4, 139.7, 138.9, 132.4, 131.1, 129.0, 128.5, 128.0, 127.6, 125.7, 104.6, 61.8, 57.7, 55.4, 49.0, 47.3, 37.1, 35.1, 28.7, 28.3, 22.3.
실시예 10. 2-(4-(4-플로로페닐술포닐)-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (55 mg, 0.15 mmol), TEA (62 μL, 0.44 mmol), 4-플로로벤젠-1-술폰닐 클로라이드(38 mg, 0.19 mmol)를 사용하여 66 mg (85%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75-7.12 (m, 10H), 6.10 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 5.62 Hz), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.77-2.71 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 1.84-1.74 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 166.6, 163.3, 149.3, 144.4, 139.9, 135.3, 129.6, 129.1, 128.0, 125.6, 116.5, 104.661.5, 57.2, 55.1, 48.5, 47.1, 37.0, 35.2, 28.4, 22.4.
실시예 11. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((6-메틸벤조옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 2-(클로로메틸)-6-메틸벤조옥사졸 (25 mg, 0.14 mmol), EDIPA (65 μL, 0.37 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (60 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 66 mg (93%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.09 Hz), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.13 (d, 1H, J = 8.09 Hz), 6.12 (s, 1H), 4.51 (d, 2H, J = 5.57 Hz), 3.91 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.95-2.76 (m, 8H), 2.50-2.48 (m, 5H), 1.83-1.75 (m, 3H), 0.84 (d, 6H, J = 6.59 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.9, 163.3, 151.2, 149.5, 144.3, 139.9, 138.7, 135.4, 129.1, 127.9, 125.7, 119.3, 110.8, 104.6, 62.0, 56.1, 55.2, 54.1, 37.0, 35.2, 28.3, 27.7, 22.4, 21.7.
실시예 12. N-tert-부틸-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 2-브로모-N-tert-부틸아세트아마이드 (49 mg, 0.25 mmol), EDIPA (131 μL, 0.75 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (120 mg, 0.32 mmol)를 사용하여 83 mg (69%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (bs, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.03 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.51 Hz), 3.16 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, 8H), 2.47 (d, 1H, J = 7.17 Hz), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.82 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.6, 169.8, 149.3, 144.3, 139.8, 129.0, 128.0, 125.6, 104.5, 62.8, 62.2,56.8, 55.1, 54.7, 50.4, 37.1, 35.1, 28.8, 28.3, 28.1, 22.3.
실시예 13. N-(2,6-다이메틸페닐)-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 2-브로모-N-(2,6-다이메틸페닐)아세트아마이드 (30 mg, 0.12 mmol), EDIPA (67 μL, 0.37 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드(60 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 56 mg (84%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.61 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.08 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 5.45 Hz), 3.21 (d, 2H, J = 8.07 Hz), 2.94-2.78 (m, 8H), 2.49 (d, 1H, J = 7.17 Hz), 2.20 (s, 6H), 1.87-1.73 (m, 3H), 0.85 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.5, 170.0, 149.3, 144.4, 139.9, 135.0, 133.7, 129.1, 128.3, 127.2, 125.7, 104.5, 62.4, 62.1, 57.4, 56.6, 55.2, 37.1, 35.2, 28.4, 27.9, 22.4, 18.6.
실시예 14. 2-(4-((6-플로로벤조옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 2-(클로로메틸)-6-플로로벤조옥사졸 (40 mg, 0.22 mmol), EDIPA (113 μL, 0.65 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (104 mg, 0.28 mmol)를 사용하여 106 mg (94%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (bs, 1H), 7.59 (q, 1H, J = 4.88 Hz), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H, J = 7.96, 2.39 Hz), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.62 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.86-2.73 (m, 8H), 2.46 (d, 2H, J = 7.19 Hz), 1.83-1.72 (m, 3H), 0.81 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.8. 164.5, 162.2, 158.9, 150.8, 149.5, 144.3, 139.8, 137.2, 129.1, 127.9, 125.7, 120.3, 112.5, 104.7, 98.9, 62.0, 56.0, 55.2, 55.0, 54.0, 37.0, 35.1, 28.3, 27.7, 23.4.
실시예 15. 2-(4-(3-플로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (59 mg, 0.16 mmol)에 TEA (67 μL, 0.48 mmol)를 넣고 교반하다가 3-플로로벤조일 클로라이드 (25 μL, 0.21 mmol)를 사용하여 72 mg (91%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.12 (d, 1H, J = 9.90 Hz), 4.51 (q, 2H, J = 5.59 Hz), 3.76-3.38 (m, 4H), 3.20 (d, 2H, J = 15.73 Hz), 2.89-2.65 (m, 4H), 2.48 (dd, 2H, J = 7.12, 2.14 Hz), 1.97-1.73 (m, 3H), 0.83 (q, 6H, J = 2.97 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.3, 164.1, 160.8, 149.3, 144.4, 139.8, 138.5, 130.4, 129.1, 128.0, 125.6, 122.3, 116.6, 114.1, 104.6, 61.6, 57.8, 56.3, 55.7, 54.9, 49.9, 48.6, 46.2, 45.3, 37.1, 35.1 28.7, 28.4, 26.7, 22.4.
실시예 16. 2-(4-(3-클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (59 mg, 0.16 mmol), TEA (66 μL, 0.47 mmol), 3-클로로벤조일 클로라이드 (26 μL, 0.20 mmol)을 사용하여 58 mg (73%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.50-7.19 (m, 9H), 6.12 (d, 1H, J = 14.63 Hz), 4.51 (q, 2H, J = 5.63 Hz), 3.76-3.38 (m, 4H), 3.20 (d, 2H, J = 14.63 Hz), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.50 (dd, 2H, J = 7.17, 2.21 Hz), 1.98-1.76 (m, 3H), 0.85 (q, 6H, J = 3.17 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 182.7, 170.0, 144.4, 138.3, 134.6, 129.9, 129.1, 128.0, 126.8, 125.6, 124.7, 104.6, 61.6, 57.8, 56.3, 55.8, 55.0, 50.0, 48.6, 46.2, 45.3, 37.1, 35.1, 28.7, 26.7, 22.4, 21.1.
실시예 17. 2-(4-(3-브로모벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (75 mg, 0.20 mmol), TEA (85 μL, 0.61 mmol), 3-브로모벤조일 클로라이드 (35 μL, 0.26 mmol)을 사용하여 87 mg (77%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71-7.66 (m, 1H), 7.53-7.22 (m, 9H), 6.10 (d, 1H, J = 9.28 Hz), 4.51 (q, 2H, J = 5.62 Hz), 3.74-3.37 (m, 4H), 3.19 (d, 2H, J = 14.07 Hz), 2.87-2.65 (m, 4H), 2.50 (d, 2H, J = 7.11 Hz), 1.96-1.71 (m, 3H), 0.83 (dd, 6H, J = 6.52, 2.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 169.8, 149.3, 144.4, 139.8, 138.5, 132.5, 130.1, 129.7, 129.1, 128.0, 125.6, 125.2, 122.6, 104.6, 61.6, 57.7, 56.2, 22.7, 54.9, 50.0, 48.6, 46.2, 45.3, 37.1, 35.1, 28.7, 28.3, 26.7, 22.4.
실시예 18. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(4-(트리플로로메틸)벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (67 mg, 0.18 mmol), TEA (75 μL, 0.54 mmol), 4-(트리플로로메틸)벤조일 클로라이드 (35 μL, 0.23 mmol)을 사용하여 75 mg (77%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71-7.33 (m, 10H), 6.12 (d, 1H, J = 10.06 Hz), 4.51 (q, 2H, J = 5.60 Hz), 3.78-3.35 (m, 4H), 3.20 (d, 2H, J = 17.87 Hz), 2.91-2.66 (m, 4H), 2.48 (dd, 2H, J = 7.13, 2.59 Hz), 2.01-1.74 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 4.07 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 170.1, 149.3, 144.4, 140.1, 129.1, 128.0, 127.0, 125.7, 104.6, 61.7, 57.6, 56.3, 55.6, 54.9, 49.8, 48.6, 46.2, 45.3, 37.0, 35.1, 28.8, 28.3, 26.8, 22.4.
실시예 19. 2-(4-(3,4-다이클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (83 mg, 0.22 mmol), TEA (100 μL, 0.67 mmol), 3,4-다이클로로벤조일 클로라이드 (61 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 97 mg (80%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70-7.64 (m, 1H), 7.47-7.11 (m, 8H), 6.10 (d, 1H, J = 8.93 Hz), 4.49 (q, 2H, J = 5.63 Hz), 3.72-3.36 (m, 4H), 3.18 (d, 2H, J = 15.50 Hz), 2.86-2.67 (m, 4H), 2.46 (d, 2H, J = 7.11 Hz), 1.94-1.74 (m, 3H), 0.82 (dd, 6H, J = 6.56, 2.55 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 169.1, 149.3, 144.4, 139.8, 136.3, 133.8, 132.9, 130.6, 129.1, 128.0, 126.0, 125.6, 104.6, 61.6, 57.6, 56.3, 55.6, 54.9, 49.9, 4837, 46.1, 45.4, 37.1, 35.1, 28.7, 28.3, 26.7, 22.4.
실시예 20. 2-(4-(3,5-다이클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (70 mg, 0.19 mmol), TEA (79 μL, 0.57 mmol), 3,5-다이클로로벤조일 클로라이드 (33 μL, 0.25 mmol)을 사용하여 60 mg (59%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.21 (dd, 1H, J = 12.06, 1.67 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 8.43 Hz), 4.51 (t, 2H, J = 5.82 Hz), 3.73-3.37 (m, 4H), 3.21 (d, 2H, J = 11.96 Hz), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.49 (d, 2H, J = 7.08 Hz), 1.96-1.77 (m, 3H), 0.84 (dd, 6H, J = 6.55, 2.20 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.1, 168.5, 149.1, 144.4, 139.8, 139.2, 135.4, 129.5, 129.1, 128.0, 125.6, 125.1, 104.5, 61.6, 57.7, 56.2, 55.7, 55.0, 50.0, 48.6, 46.2, 45.3, 37.1, 28.6, 28.4, 26.6, 22.4.
실시예 21. 2-(4-(3-플로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (71 mg, 0.19 mmol), TEA (80 μL, 0.58 mmol), 3-플로로벤젠-1-술폰닐 클로라이드 (33 μL, 0.25 mmol)를 사용하여 87 mg (86%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.48-7.27 (m, 9H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.48 (d, 2H, J = 7.16 Hz), 1.87-1.75 (m, 3H), 0.84 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 164.1, 149.3, 144.4, 139.8, 130.9, 129.1, 128.0, 125.6, 122.6, 119.8, 114.4, 104.5, 61.5, 57.3, 55.0, 48.5, 47.2, 37.0, 35.1, 28.3, 28.1, 22.4.
실시예 22. 2-(4-(3-클로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (78 mg, 0.21 mmol), TEA (88 μL, 0.63 mmol), 3-클로로벤젠-1-술폰닐 클로라이드(38 μL, 0.27 mmol)을 사용하여 94 mg (82%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73-7.72 (m, 1H), 7.62-7.33 (m, 9H), 6.11 (s, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.48 (d, 2H, J = 7.17 Hz), 1.87-1.75 (m, 3H), 0.84 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.1, 149.3, 144.4, 139.8, 135.3, 132.6, 130.5, 129.1, 128.0, 126.9, 125.6, 125.0, 104.5, 61.4, 57.3, 55.0, 48.5, 47.2, 37.0, 35.1, 28.3, 28.1, 22.4.
실시예 23. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플로로메틸)페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (49 mg, 0.13 mmol), TEA (55 μL, 0.40 mmol), 3-(트리플로로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (28 μL, 0.17 mmol)을 사용하여 61 mg (79%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 7.85 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.79 Hz), 7.66-7.32 (m, 7H), 6.10 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 3.37-3.31 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 1.87-1.74 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 149.3, 144.4, 140.6, 139.8, 132.0, 131.6, 130.0, 129.1, 128.0, 125.6, 125.0, 123.9, 104.6, 61.4, 57.3, 55.0, 48.5, 47.2, 37.0, 35.1, 28.3, 28.1, 22.4.
실시예 24. 2-(4-(2,4-다이플로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (51 mg, 0.14 mmol), TEA (58 μL, 0.41 mmol), 2,4-다이플로로벤젠-1-술폰닐 클로라이드 (24 μL, 0.18 mmol)을 사용하여 60 mg (79%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86-7.64 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 5H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J = 7.17 Hz), 1.87-1.74 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J = 6.62 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 149.3, 144.4, 139.8, 132.7, 129.1, 128.0, 125.6, 111.9, 111.6, 106.0, 105.7, 105.4, 104.6, 61.5, 57.5, 55.2, 48.4, 46.9, 37.0, 35.1, 28.3, 22.4.
실시예 25. 2-(4-(3,4-다이메톡시페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (50 mg, 0.14 mmol), TEA (57 μL, 0.41 mmol), 3,4-다이메톡시벤젠-1-술폰닐 클로라이드 (42 mg, 0.18 mmol)을 사용하여 58 mg (75%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.19 (d, 1H, J = 1.09 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.47 Hz), 6.10 (s, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 5.59 Hz), 3.89 (d, 6H, J = 9.72 Hz), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.76-2.70 (m, 4H), 2.46 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 1.84-1.73 (m, 3H), 0.81 (dd, 6H, J = 6.61, 0.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 152.4, 149.4, 144.4, 139.8, 130.9, 129.1, 128.0, 125.6, 120.7, 110.6, 109.6, 104.6, 61.3, 57.2, 56.2, 55.0, 48.3, 47.1, 37.0, 35.1, 28.3, 28.0, 22.4.
실시예 26. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2,4,5-트리클로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 동일 방법으로, 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (50 mg, 0.14 mmol), TEA (57 μL, 0.41 mmol), 2,4,5-트리클로로벤젠-1-술폰닐 클로라이드 (50 mg, 0.18 mmol)을 사용하여 76 mg (92%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 5.56 Hz), 3.46-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J = 7.16 Hz), 1.94-1.74 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.2, 149.3, 144.4, 139.8, 137.6, 137.1, 133.2, 131.7, 130.5, 129.0, 128.0, 125.6, 104.6, 61.8, 57.6, 55.4, 49.0, 47.2, 37.1, 35.2, 28.6, 22.4.
실시예 27. 2-(4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드
상기 실시예 3과 동일 방법으로, 2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-파이란-4-카바알데하이드 (16 mg, 0.11 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (54 mg, 0.15 mmol), NaBH(OAc)3 (72 mg, 0.34 mmol)를 사용하여 33 mg (60%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 4.19 Hz), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.76-2.55 (m, 7H), 2.48 (d, 2H, J = 5.39 Hz), 2.23 (bs, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.59 (t, 2H, J = 11.67 Hz), 0.19 (d, 6H, J = 6.89 Hz). 1.10-0.94 (m, 2H), 0.84 (d, 6H, J = 4.96 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.1, 149.5, 144.3, 139.9, 129.1, 128.0, 125.7, 104.7, 71.6, 65.0, 61.9, 61.4, 56.1, 55.0, 54.4, 42.0, 37.1, 35.2, 31.7, 31.4, 29.7, 28.4, 22.4, 21.9.
실시예 28. N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((4-메틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 2-(클로로메틸)-4-페닐-5-프로필옥사졸 (27 mg, 0.11 mmol), EDIPA (59 μL, 0.34 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (54 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 56 mg (98%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79-7.75 (m, 1H), 7.63-7.28 (m, 10H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 5.68 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.85-3.75 (m, 10H), 2.47 (d, 2H, J = 7.17 Hz), 1.83-1.69 (m, 5H), 0.97 (t, 3H, J = 7.35 Hz), 0.83 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.8, 159.5, 149.6, 148.3, 144.3, 139.9, 134.4, 132.3, 129.1, 128.5, 1279, 127.3, 126.8, 125.7, 104.7, 62.0, 56.1, 55.1, 54.9, 54.6, 53.9, 37.0, 35.2, 28.3, 27.8, 22.4, 21.6, 13.8.
실시예 29. N-(트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]데칸)-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 1과 동일 방법으로, 2-브로모-N-(트리사이크로[3.3.1.1(3,7)]데칸)아세트아마이드 (31 mg, 0.11 mmol), EDIPA (60 μL, 0.34 mmol), 2-(1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드 (55 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 56 mg (88%) 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76-7.73 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 6.94 (bs, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.51 Hz), 3.18 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.77-2.65 (m, 8H), 2.48 (d, 2H, J = 7.18 Hz), 2.05 (bs, 3H), 1.95 (d, 6H, J = 2.62 Hz), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.66 (s, 6H), 0.83 (d, 6H, J = 6.61 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.6, 169.4, 149.3 144.3, 139.8, 129.1, 128.0, 125.6, 104.5, 62.9, 62.2, 56.9, 55.1, 51.1, 41.7, 37.1, 36.3. 35.1, 29.4, 28.4, 28.1, 22.4.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4?12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 T-형 칼슘채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 실험결과로서 FDSS6000를 이용하여 T-형 칼슘채널에 대한 %억제율을 구하였고, 우수한 활성을 보이는 몇몇 화합물을 중심으로 자동 패치클램프를 이용하여 IC50를 구하였다.
실험예 1: FDSS6000을 이용한 T-형 칼슘채널 활성검색 방법
활성 검색 12 시간 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 × 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μL로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μL에서 1/5 로 희석하여 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로, 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고, 시험물질의 억제 효과에 대한 백분율(%) 억제효과를 구하였고, 항상 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 T-형 칼슘채널에 대한 칼슘이동의 %억제율 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
시험예 2: hERG 칼륨 이온 채널 저해효능 시험
hERG가 안정적으로 발현된 HEK-hERG 세포주 (IonGate Biosciences, Frankfurt, Germany사)를 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Sigma사, St. Louis, MO, USA)에 10% 소 태아혈청 (fetal bovine serum; FBS, Cambrex, Walkersville, MD, USA), 0.5 mg/mL 제오신 (zeocin, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 첨가하여 배양하였다. 사용된 모든 세포주는 배양 5일 후 80% 정도 배양 플라스크를 덮었을 때 계대 배양하였다.
칼륨 이온 전류의 측정을 위해 사용된 전극 내 용액의 조성은 115 mM K-아스파르테이트(aspartate), 20 mM KCl, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, 2.5 mM 트리스-포스포크레아틴(tris-phosphocreatine), 0.1 mM Na2GTP 및 5 mM MgCl2 (pH 7.2, 290 mOsm/Kg H2O)로 하였고, 세포 외 관류액의 조성은 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스(glucose), 및 10 mM HEPES (pH 7.2, 300 mOsm/Kg H2O)로 하였다.
시험 화합물은 세포외 관류액으로 원하는 농도로 희석하여 사용하였다. 약물은 7-어레이 폴리에틸렌 튜브(7-array polyethylene tube)와 연결된 가스크로마토그래피용 모세관 끝을 HEK-hERG 세포주의 100 ㎛ 이내에 위치하도록 하여 중력에 의해 가해지도록 하였다.
칼륨 이온 전류의 측정은 EPC10 (Instrutech Co., NY, USA) 패치 클램프 증폭기(patch clamp amplifier)를 사용한 전형적인 전세포 파열 패치 클램프(whole-cell patch clamp) 방법을 이용하였다. 또한 전극으로는 보로실리케이트 유리 모세관(borosilicate glass capillary, 외경: 1.65 mm, 내경: 1.2 mm, Corning 7052, Garner Glass Co.,사 Claremont, CA, USA)을 P-97 플레이밍-브라운 마이크로피펫 풀러(P-97 Flaming-Brown micropipette puller, Sutter Instrument Co.사)로 제작하여 사용하였다. 상기 전극은 실가드 184 (Sylgard 184, Dow Corning사, Midland, MI, USA)로 코팅하여 마이크로퍼지 (microforge, Narishige사, Tokyo, Japan)로 다듬은 후, 전극 내부에 용액을 채웠을 때 저항이 2 내지 3 ㏁이 되는 것을 사용하였다. 세포가 들어있는 배양접시 (culture dish)를 도립현미경 (inverted microscope, Nikon사) 위에 올려놓고, 시험 화합물이 포함된 세포외 관류액을 1?2 mL/min 속도로 관류하였다. 세포막의 전기용량 (membrane capacitance)과 직렬저항 (series resistance)을 80% 이상 보정하였으며, 실험시 샘플링율 (sampling rate)은 2 kHz로, 패스 필터(lowpass filter)는 2 kHz (-3 dB; 8-pole Bassel filter)로 하여 칼륨 이온 전류를 측정하였다. 모든 실험은 실온(21?24 ℃)에서 시행하였다.
실험 결과는 Pulse/Pulsefit (v9.0, HEKA Elcktronik, Lambrecht, Germany)과 Igor 매크로를 이용하여 분석하였다. 모든 결과는 평균 ㅁ 표준오차로 표시하였다. 농도반응 곡선을 구한 경우 Hill 공식 [Block = (1+IC50/[drug]n)-1]으로 계산하여 이온전류를 50% 만큼 억제하는 농도 (IC50)를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 FDSS a1G FDSS a1H hERG IC50 (μM)
10 μM 1 μM 10 μM 1 μM
화합물번호 1 78.23 10.88 79.42 11.08 3.53±1.13
화합물번호 2 68.43 2.94 71.38 29.71 1.31±0.45
화합물번호 3 55.78 18.44 50.41 9.27
화합물번호 4 69.38 9.55 64.48 6.1 1.00±0.15
화합물번호 5 68.99 11.74 61.08 3.59 12.25±0.86
화합물번호 6 76.57 7.19 73.54 4.05 4.43±0.94
화합물번호 7 71.19 11.26 65.44 6.3 3.63±1.44
화합물번호 8 84.04 12.57 74.39 12.35 7.24±1.56
화합물번호 9 52.51 11.22 48.08 9.73
화합물번호 10 74.20 24.35 77.21 21.13 3.80±1.45
화합물번호 11 77.97 18.05 71.15 14.01 0.97±0.25
화합물번호 12 49.58 21.11 60.93 18.1 3.00±0.59
화합물번호 13 69.02 15.01 67.12 20.87 3.48±1.11
화합물번호 14 79.76 16.8 79.17 16.24 0.78±0.14
화합물번호 15 76.13 17.2 69.79 10.06 3.47±0.87
화합물번호 16 83.03 19.47 70.1 15.67 2.33±0.26
화합물번호 17 77.11 12.27 71.01 8.5 2.27±0.34
화합물번호 18 86.70 12.68 73.89 4.94 1.37±0.09
화합물번호 19 87.74 23.35 79.27 23.34 2.82±0.25
화합물번호 20 82.13 24.32 77.56 18.16 2.33±0.21
화합물번호 21 81.60 28.79 76.28 20.36 2.71±0.21
화합물번호 22 62.14 16.56 56.2 17.74
화합물번호 23 54.13 15.03 47.62 21.12
화합물번호 24 75.43 11.43 69.82 20.53 4.60±0.61
화합물번호 25 68.88 16.32 73.36 16.61 5.87±1.25
화합물번호 26 16.71 2.98 16.57 17.89
화합물번호 27 32.23 7.08 36.94 19.84
화합물번호 28 77.94 14.05 69.45 19.57 0.23±0.02
화합물번호 29 82.53 24.47 80.95 23.28 1.40±0.25
mibefradil 81.00 - 76.00 - 1.40±0.29

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물 및 약제적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-C6 알킬기, C5-C16 사이클로알킬기, R3-(CH2)n- (이때 n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다), 또는
    Figure pat00005
    (이때 m은 치환기 개수로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다)를 나타내고,
    R2는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R3은 C1-C6 알킬기, 산소원자(O)를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 10원의 헤테로사이클로알킬기, 또는 산소원자(O), 황원자(S), 및 질소원자(N) 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 15원의 단일고리 또는 접합고리(fused ring) 형태의 헤테로방향족고리기를 나타내고, 상기한 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로방향족고리는 각각 할로, C1-C8 알킬 및 페닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R4는 할로겐원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 할로알킬기, 또는 C1-C8 알콕시기를 나타내고,
    X는 단일결합, -C(O)-, 또는 -SO2-를 나타낸다.
  2. 상기 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 3,3-다이메틸부틸기, 사이클로헥실기, 아다만틸기, 테트라하이드로파이라닐기, 테트라하이드로파이라닐메틸기, 2,2-다이메틸-테트라하이드로파이라닐메틸기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,6-다이메틸페닐기, 페닐술폰닐기, 2-클로로페닐술폰닐기, 3-클로로페닐술폰닐기, 4-클로로페닐술폰닐기, 2,4,5-트라이클로로페닐술폰닐기, 2-플로로페닐술폰닐기, 3-플로로페닐술폰닐기, 4-플로로페닐술폰닐기, 2,4-다이플로로페닐술폰닐기, 2-(트라이플로로메틸)페닐술폰닐기, 3-(트라이플로로메틸)페닐술폰닐기, 4-(트라이플로로메틸)페닐술폰닐기, 2-메톡시페닐술폰닐기, 3-메톡시페닐술폰닐기, 4-메톡시페닐술폰닐기, 3,4-다이메톡시페닐술폰닐기, 벤조일기, 2-클로로벤조일기, 3-클로로벤조일기, 4-클로로벤조일기, 3,4-다이클로로벤조일기, 3,5-다이클로로벤조일기, 2-플로로벤조일기, 3-플로로벤조일기, 4-플로로벤조일기, 2-브로모벤조일기, 3-브로모벤조일기, 4-브로모벤조일기, 2-(트라이플로로메틸)벤조일기, 3-(트라이플로로메틸)벤조일, 4-(트라이플로로메틸)벤조일기, 옥사졸-2-일기, (옥사졸-2-일)메틸기, (4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸기, 벤조옥사졸-2-일기, (벤조옥사졸-2-일)메틸기, (6-플로로벤조옥사졸-2-일)메틸기, (6-메틸벤조옥사졸-2-일)메틸기, 티아졸-2-일기, 티아졸-2-일메틸기, 벤조[d]티아졸-2-일기, 벤조[d]티아졸-2-일메틸기, 이미다졸-5-일기, (이미다졸-5-일)메틸기, (2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸기, 벤조이미다졸-5-일기, (1H-벤조이미다졸-5-일)메틸기, 또는 (2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일)메틸기이고,
    상기 R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, 아이소부틸기, 또는 tert-부틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-(3,3-다이메틸부틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(2-클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플로로메틸)벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-(4-플로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-(트리플로로메틸)페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-(4-플로로페닐술포닐)-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((6-메틸벤조옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    N-tert-부틸-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    N-(2,6-다이메틸페닐)-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-((6-플로로벤조옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3-플로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3-클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3-브로모벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(4-(트리플로로메틸)벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-(3,4-다이클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3,5-다이클로로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3-플로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3-클로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플로로메틸)페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-(2,4-다이플로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    2-(4-(3,4-다이메톡시페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2,4,5-트리클로로페닐술폰닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    2-(4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드,
    N-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-((4-메틸-5-프로필옥사졸-2-일)메틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드,
    N-(트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]데칸)-2-(4-(2-((5-아이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-1,4-다이아제판-1-일)아세트아마이드, 및
    약제학적으로 허용 가능한 이들의 염으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 간질 (epilepsy), 우울증, 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder)로부터 선택된 뇌질환 치료 및 예방제용; 암 치료; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증으로부터 선택된 심장질환 치료 및 예방제용; 또는 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)으로부터 선택된 통증 완화제용으로 유용한 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 피라졸메틸아민과 클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-N-피라조일 메틸 아세트아마이드를 제조하는 과정;
    Figure pat00006

    (상기 반응식에서, R2는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    하기 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-N-피라조일 메틸 아세트아마이드와 1,4-다이아제판을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸을 제조하는 과정; 및
    Figure pat00007

    (상기 반응식에서, R2는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    하기 화학식 4로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸을 R1-Y로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물을 제조하는 과정;
    Figure pat00008

    (상기 반응식에서, R1 및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자, 또는 알데하이드기를 나타낸다)
    을 포함하는 1,4-다이아제판 피라졸 화합물의 제조방법.
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