JP7350759B2 - ニューロトロフィンに関連する疾患を治療するためのトリアジン誘導体 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、メチル;1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G1は、ハロ;1つ以上のGa1基で任意に置換されたフェニル;1つ以上のGa2基で任意に置換されたフェノキシ;シアノ;-N(Ra1)Ra2;-C(O)N(Ra3)Ra4、1つ以上のGa3基で任意に置換された4~7員のヘテロシクリル環;1つ以上のGa4基で任意に置換された5~6員のヘテロアリール基;C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基を表し、後者の2つの基は1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されてもよく、または任意の2つのG1基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、これは、1つ以上のGa5基で任意に置換されてもよく、
G2は、ハロ;1つ以上のGa6基で任意に置換されたフェニル;1つ以上のGa7基で任意に置換されたフェノキシ;シアノ;-N(Ra5)Ra6;-C(O)N(Ra7)Ra8;1つ以上のGa8基で任意に置換された4~7員のヘテロシクリル環;C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基を表し、後者の2つの基は1つ以上のフルオロ基で任意に置換されてもよく、
nは、0、1、または2を表し、
R2は、ハロ;シアノ;-N(Ra9)Ra10;1つ以上のGa9基で任意に置換された4~7員のヘテロシクリル環;もしくは1つ以上のGa10基で任意に置換されたフェニル基を表し、後者の2つの基(すなわち、任意に置換された4~7員のヘテロシクリル環および任意に置換されたフェニル基)は、式Iの化合物中の関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;またはC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、もしくは-S(O)qC1-6アルキル基を表し、後者の3つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C1-2アルコキシもしくは-N(Ra11)Ra12基で任意に置換されてもよく、および/もしくは1つ以上のGa11基で任意に置換された4~7員ヘテロシクリル環で任意に置換されており;または1つ以上のGa12基で任意に置換されたフェニル基を表し、
qは、0、1、または2を表し、
Qは、-N-または-CH-を表し、
Xは、-C(R4)R5-、-O-、-S-、または-N(R6)-を表し、
mは、0または1を表し、
Lは、-C(R7)R8-を表し、
pは、0~1を表し、
R3はハロ;ヒドロキシ;シアノ;またはC1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立してHまたはC1-2アルキルを表し、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、およびRa12は、それぞれ独立してHもしくはC1-3アルキルを表し、または
Ra1およびRa2、Ra3およびRa4、Ra5およびRa6、Ra7およびRa8、Ra9およびRa10、ならびにRa11およびRa12は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ga1、Ga2、Ga4、Ga6、Ga7、Ga10、およびGa12はそれぞれ独立して、C1-2アルキルまたはハロを表し、
Ga3、Ga5、Ga8、Ga9、およびGa11はそれぞれ独立して、C1-2アルキル、ハロまたは=Oを表し、
R2基は、R4、R5、R6、R7またはR8のいずれか1つと一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環、または5~6員のヘテロアリールを形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G3は、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表す、
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
Ga1、Ga2およびGa4がそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、またはクロロを表し、
Ga3およびGa5はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは=Oを表す、ものを含む。
Ga6、Ga7およびGa4がそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、またはクロロを表し、
Ga8が、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは=Oを表す、ものを含む。
Ga9およびGa11はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは=Oを表し、
Ga10およびGa12はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロを表し、
qが、0または2を表す、ものを含む。
Ga9およびGa11はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは=Oを表し、
Ga10およびGa12はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロを表す、ものを含む。
式中、
R1は、メチル;1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G1は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(Ra1)Ra2;4~7員のヘテロシクリル環;C1-4アルキル基、またはC1-4アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の2つのG1基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
G2は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(Ra5)Ra6;4~7員のヘテロシクリル環;C1-4アルキル基、またはC1-4アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されており、
nは、0、1、または2を表し、
R2が、ハロ;シアノ;-N(Ra9)Ra10;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式Iの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C1-2アルコキシもしくは-N(Ra11)Ra12基で任意に置換されるか、および/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されており、
Xは、-C(R4)R5-、-O-、-S-、または-N(R6)-を表し、
mは、0または1を表し、
Lは、-C(R7)R8-を表し、
pは、0~1を表し、
R3はハロ;ヒドロキシ;シアノ;またはC1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立してHまたはC1-2アルキルを表し、
Ra1、Ra2、Ra5、Ra6、Ra9、Ra10、Ra11、およびRa12は、それぞれ独立して、HもしくはC1-3アルキルを表し、または
Ra1およびRa2、Ra5およびRa6、Ra9およびRa10、Ra11およびRa12は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
R2基は、R4、R5、R6、R7またはR8のうちのいずれか1つと一緒に結合して、4~7員(好ましくは、5~6員)のヘテロシクリル環、または5~6員(好ましくは、5員)のヘテロアリールを形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G3は、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表す、
式Iaの化合物およびその薬学的に許容される塩であり、
および任意に、アジュバント、希釈剤または担体などの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤。
R2が、ハロ;シアノ;-N(Ra9)Ra10;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式Iの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、またはC1-2アルコキシ基で任意に置換されるか、および/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されており、
Ra1、Ra2、Ra5、Ra6、Ra9、およびRa10は、それぞれ独立して、HもしくはC1-3アルキルを表し、または
or
Ra1およびRa2、Ra5およびRa6、ならびにRa9およびRa10は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよい、
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
(i)XがOまたはSを表す場合、nおよびpは、両方が0を表すものではなく、
(ii)XがOを表し、かつ
●R2が、トリアジン環に対して3位にある単一のフルオロ基を表す場合、R3は、ベンゼン環の前記結合点に対して4位にある単一の-CF3基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して3位および5位にある2つのクロロ基を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一の-OCF3もしくはシアノ基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して3位にある単一のクロロ基を表す場合、
(a)pは、0を表すものではない、もしくは
(b)pが1を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にあるクロロ基を表すものではない、のいずれかであり、
●nが0を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のフルオロ、クロロ、-CF3、シアノもしくはメチル基、または3位にあるクロロ基を表すものではなく、
(iii)XがSを表し、かつ
●R2が、トリアジン環に対して3位および5位にある2つのクロロ原子を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して2位にある単一のエチル基、3位または4位にある単一のエトキシ基、または4位にある単一のクロロ、ブロモ、シアノ、-CF3もしくはtert-ブチル基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して3位および5位にある2つのメチル基を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のクロロもしくはブロモ基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して2位および5位にある2つのメチル基を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のメチルもしくはtert-ブチル基を表すものではなく、
●nが0を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のクロロ、メチル、シアノ、もしくはtert-ブチル基を表すものではない、という条件での、本明細書で前記のように定義された式Iaの化合物を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。
(iv)XがOまたはSを表す場合、nおよびpは、両方が0を表すものではなく、
(v)XがOを表し、かつ
●R2が、トリアジン環に対して3位にある単一のフルオロ基を表す場合、R3は、ベンゼン環の前記結合点に対して4位にある単一の-CF3基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して3位および5位にある2つのクロロ基を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一の-OCF3を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して3位にある単一のクロロ基を表す場合、
(c)pは、0を表すものではない、もしくは
(d)pが1を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にあるクロロ基を表すものではない、のいずれかであり、
●nが0を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のフルオロ、クロロ、-CF3、シアノもしくはメチル基、または3位にあるクロロ基を表すものではなく、
(vi)XがSを表し、かつ
●R2が、トリアジン環に対して3位および5位にある2つのクロロ原子を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して2位にある単一のエチル基、3位または4位にある単一のエトキシ基、または4位にある単一のクロロ、ブロモ、シアノ、-CF3もしくはtert-ブチル基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して3位および5位にある2つのメチル基を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のクロロもしくはブロモ基を表すものではなく、
●R2が、トリアジン環に対して2位および5位にある2つのメチル基を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のメチルもしくはtert-ブチル基を表すものではなく、
●nが0を表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のクロロ、メチル、もしくはtert-ブチル基を表すものではない、という条件での、本明細書で前記のように定義された式Iaの化合物を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。
(i)nおよびpの両方は、0を表すものではなく、
(ii)XがOを表す場合、
R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、-CF3、もしくは-OCF3基、または3位にある単一のクロロ基を表すものではなく;あるいは
R2は、トリアジン環に対して3位にある単一のクロロ基を表すものではなく、
(iii)XがSを表す場合、R3は、ベンゼン環の結合点に対して4位にある単一のクロロ、ブロモ、-CF3、シアノ、メチル、エトキシ、またはtert-ブチル基、3位にある単一のエトキシ基、または2位にある単一のエチル基を表すものではない、
化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
R1は、メチルを表すものではなく、すなわち、R1は、1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
nおよびpの両方は、0を表すものではなく、または
nは2を表すものではなく、すなわち、nは、0または1を表す。
言及され得る本発明の化合物には、R1が、1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニルを表すものが含まれる。
ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、
フェノキシ、
N(Ra1)Ra2、式中、Ra1およびRa2はそれぞれ、HまたはC1-2アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン-4-イル基などの6員ヘテロシクリル基を形成する、
C1-4アルキル、この後者の基は1つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはC1-2アルコキシ基、および/または
C1-2アルコキシ、この後者の基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、
フェノキシ、
N(Ra1)Ra2、式中、Ra1およびRa2はそれぞれ、HまたはC1-2アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン-4-イル基などの6員ヘテロシクリル基を形成し、
-C(O)N(Ra3)Ra4、式中、Ra3およびRa4はそれぞれ、HまたはC1-2アルキルを表すか、一緒に結合して4~6員(例えば、4員)のヘテロシクリル基を形成する、
C1-4アルキル、この後者の基は1つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはC1-2アルコキシ基、および/または
C1-2アルコキシ、この後者の基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、
フェノキシ、
5~6員のヘテロアリール基、この基は、1つ以上(好ましくは1つ)のメチル基で任意に置換されている、
N(Ra1)Ra2、式中、Ra1およびRa2はそれぞれ、HまたはC1-2アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン-4-イル基などの6員ヘテロシクリル基を形成する、
C1-4アルキル、この後者の基は1つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはC1-2アルコキシ基、および/または
C1-2アルコキシ、この後者の基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、
フェノキシ、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニルおよびフラニルから選択される5員のヘテロアリール基、これらのそれぞれは、1つ以上の(例えば、1つの)メチル基で任意に置換される。好ましくは、5員のヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、特にイミダゾリル(例えば、4-メチルイミダゾール-1-イル)から選択される。
-C(O)N(Ra3)Ra4、式中、Ra3およびRa4は、それぞれHまたはC1-2アルキルを表し、好ましくは、Ra3およびRa4は両方ともメチルを表す、
C1-4アルキル、この後者の基は1つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはC1-2アルコキシ基、および/または
C1-2アルコキシ、この後者の基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
R1が、1つ以上のG2基で任意に置換された、ピリジニル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、またはチオフェニル基を表し、
任意のG2置換基は、1つ以上(好ましくは1つ)のフェニル、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシ基であり、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換される、ものが含まれる。
qが、0または2を表す、ものを含む。
ハロ(例えば、ブロモまたはクロロ);
シアノ;
1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11)Ra12またはC1-2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のC1-6アルキル;
1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11)Ra12またはC1-2アルコキシ基、フェニル基、4員もしくは5員のヘテロシクリル基(例えば、オキセタニルまたはオキソラニル)で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、C1-6アルコキシ(この基は、疑義を避けるためであるが、式Iの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および/または環状である)、を表すものを含む。
ハロ(例えば、ブロモまたはクロロ);
シアノ;
1つ以上の1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11)Ra12またはC1-2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のSC1-6アルキル;
1つ以上の1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11)Ra12またはC1-2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のSO2C1~6アルキル;
1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11)Ra12またはC1-2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のC1-6アルキル;
1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11)Ra12またはC1-2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、C1-6アルコキシ(この基は、疑義を避けるためであるが、式Iの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および/または環状である)、フェニル基、または4員もしくは5員のヘテロシクリル基(例えば、オキセタニル、オキソラニル、もしくはイミダゾリジノン)を表すものを含み、この4員もしくは5員のヘテロシクリル基は、1つ以上(例えば、1つ)のフルオロ、メチル、または=O基で任意に置換されている。
1つ以上の=Oまたは-N(Ra11)Ra12基で任意選択で置換された、直鎖、分岐または環状のC1~6アルキル、
1つ以上の=O、または-N(Ra11)Ra12で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、C1-6アルコキシ(この基は、疑義を避けるためであるが、式Iの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および/または環状である)、を表すものを含む。
ハロ(例えば、ブロモまたはクロロ);
シアノ;
1つ以上のフルオロ基、C1~2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のC1~6アルキル;
1つ以上のフルオロ基、またはC1-2アルコキシ基、フェニル基、4員もしくは5員のヘテロシクリル基(例えば、オキセタニルまたはオキソラニル)で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、C1-6アルコキシ(この基は、疑義を避けるためであるが、式Iの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および/または環状である)、を表すものを含む。
ハロ(例えば、ブロモまたはクロロ);
シアノ;
1つ以上のフルオロ基、C1~2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のC1~6アルキル;
1つ以上のフルオロ基、C1-2アルコキシ基、フェニル基、または4員もしくは5員のヘテロシクリル基(例えば、オキセタニル、オキソラニル、もしくはイミダゾリジノン)で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、C1-6アルコキシ(この基は、疑義を避けるためであるが、式Iの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および/または環状である)、を表すものを含み、この4員もしくは5員のヘテロシクリル基は、1つ以上のフルオロ、メチル、または=O基で任意に置換されている。
ハロ(例えば、ブロモまたはクロロ);
シアノ;
-SC1-3アルキル(例えば、SMe);
-S(O)2C1-3アルキル(例えば、SO2Me)
1つ以上のフルオロ基、C1~2アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のC1~6アルキル;
1つ以上のフルオロ基、C1-2アルコキシ基、フェニル基、または4員もしくは5員のヘテロシクリル基(例えば、オキセタニル、オキソラニル、もしくはイミダゾリジノン)で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、C1-6アルコキシ(この基は、疑義を避けるためであるが、式Iの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および/または環状である)、を表すものを含み、この4員もしくは5員のヘテロシクリル基は、1つ以上のフルオロ、メチル、または=O基で任意に置換されている。
R7およびR8が独立してHまたはメチルを表し、
Xが、-C(R4)R5-、-N(R6)-、-S-、またはより好ましくは-O-を表す、ものが含まれる。
R8が、Hを表し、
R7が、R2と一緒に結合して、例えば、式Iの化合物においてR2が結合しているベンゼン環上の隣接する炭素原子とともに、5員ヘテロシクリル環(例えば、ジオキソラニル環)を形成する、化合物が含まれる。
シアノ;
ハロ(例えば、フルオロ、もしくは好ましくは、クロロ);
1つ以上のフルオロ基で任意に置換されたC1-2アルコキシ;または
1つ以上のフルオロ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のC1-3アルキル;を表すものが含まれる。
R1が、1つのメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ基で任意に置換されたフェニル(例えば、フェニル(すなわち非置換)、3-もしくは4-メチルフェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-クロロフェニルまたは4-フルオロフェニル)、ベンゾフラン-イル(例えば、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-4-イル、もしくはベンゾフラン-7-イル)、インドリル(例えば、インドール-4-イルもしくはインドール-5-イル)ベンゾジオキシル(例えば、1,3-ベンゾジオキ-5-イル)、1つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル(例えば、5-メチルチオフェン-2-イル)、または1つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル(例えば、1-フェニルピラゾール-4-イル)を表し、
nは1を表し、R2は、ブロモ、1つ以上のフルオロ、=Oまたは-N(Ra11)Ra12基で任意に置換された直鎖または分岐のC1-4アルキル(例えば、エチル、または好ましくはメチル)を表すか、または1つ以上のフルオロ、=Oもしくは-N(Ra11)Ra12基で任意に置換されたC1-5アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、4~7員(例えば、4~5員)のヘテロシクリル環(例えば、オキセタニルメトキシ基、例えば、オキセタン-3-イルメトキシ基を形成する)またはC1-2アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ基を形成する)を表し、または
nは2を表し、各R2は、C1-2アルキル(例えばメチル)またはC1-2アルコキシ(例えばメトキシ)を表し、これらは両方とも1つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
Qは-CH-を表し、
Xが、-S-、または好ましくは-O-を表し、
mが0を表し、および
pが0を表すか、またはpが1を表し、かつR3が、メチルを表す(このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは2位にある)、ものが含まれる。
R1が、1つのメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ基で任意に置換されたフェニル(例えば、フェニル(すなわち非置換)、3-もしくは4-メチルフェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-クロロフェニルまたは4-フルオロフェニル)、ベンゾフラン-イル(例えば、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-4-イル、もしくはベンゾフラン-7-イル)、インドリル(例えば、インドール-4-イルもしくはインドール-5-イル)ベンゾジオキシル(例えば、1,3-ベンゾジオキ-5-イル)、1つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル(例えば、5-メチルチオフェン-2-イル)、または1つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル(例えば、1-フェニルピラゾール-4-イル)を表し、
nが1であり、R2が、トリアジン環に対して3位に位置し、R2が、メチル、メトキシまたは2-メトキシエトキシを表し、
Qは-CH-を表し、
Xは-O-を表し、
mが0を表し、および
pが0を表すか、またはpが1を表し、かつR3が、メチルを表す(このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは2位にある)、ものが含まれる。
R1が、メチル、または1つのメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロ基で任意に置換されたフェニル(例えば、フェニル(すなわち非置換)、3-もしくは4-メチルフェニル、2-、3-もしくは4-メトキシフェニル、3-もしくは4-クロロフェニルまたは4-フルオロフェニル)、ベンゾフラン-イル(例えば、ベンゾフラン-5-イル)、インドリル(例えば、インドール-4-イルもしくはインドール-5-イル)ベンゾジオキシル(例えば、1,3-ベンゾジオキ-5-イル)、1つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル(例えば、5-メチルチオフェン-2-イル)、または1つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル(例えば、1-フェニルピラゾール-4-イル)を表し、
R2がR6に結合して、ピロール環を形成し(すなわち、R2が結合しているベンゼン環と一緒にインドール基を形成する)、前記ピロール環(またはインドール基)は、好ましくは3位でメチル基で置換されており、
mが0を表し、
Qが-CH-を表し、かつ
pが1、または好ましくは0を表す、ものが含まれる。
言及され得る本発明の化合物には、以下:
R1が、メチルを表し、
nが、1を表し、
R2が、ブロモ、1つ以上のフルオロ基で任意に置換された、直鎖または分岐C1-4アルキル;または、1つ以上のフルオロ基、4~7員のヘテロシクリル環、もしくはC1-2アルコキシ基で任意に置換されたC1-5アルコキシを表し、および
pが、0または1(好ましくは0)を表す、ものが含まれる。
R1が、メチルを表し、
nが、1を表し、R2が、ベンゼン環の結合点に対して、好ましくは2位、より好ましくは3位にあり、
R2が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換された、ブロモ、直鎖または分岐C1-4アルキル;または、1つ以上のフルオロ基、4~7員のヘテロシクリル環、もしくはC1-2アルコキシ基で任意に置換されたC1-5アルコキシを表し、および
pが、0または1(好ましくは0)を表す、ものが含まれる。
R1が、メチルを表し、
nが、1または2を表し、
R2が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換された、ブロモ、直鎖または分岐C1-4アルキル;または、1つ以上のフルオロ基、4~7員のヘテロシクリル環、もしくはC1-2アルコキシ基で任意に置換されたC1-5アルコキシを表し、および
pが0を表す、ものが含まれる。
R1が、メチルを表し、
nは1を表し、R2は、ブロモ、1つ以上のフルオロ、=Oまたは-N(Ra11)Ra12基で任意に置換された直鎖または分岐のC1-4アルキル(例えば、エチル、または好ましくはメチル)を表すか、または1つ以上のフルオロ、=Oもしくは-N(Ra11)Ra12基で任意に置換されたC1-5アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、4~7員(例えば、4~5員)のヘテロシクリル環(例えば、オキセタニルメトキシ基、例えば、オキセタン-3-イルメトキシ基を形成する)またはC1-2アルコキシ基(例えば、メトキシエトキシ基を形成する)を表し、
Qが、-CH-を表し、
Xが、-S-、または好ましくは-O-を表し、
mが0を表し、
pが0を表すか、またはpが1を表し、かつR3が、メチルを表す(このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは2位にある)、ものが含まれる。
R1が、メチルを表し、
nが1であり、R2が、トリアジン環に対して3位に位置し、R2が、メチル、メトキシまたは2-メトキシエトキシを表し、
Qが、-CH-を表し、
Xは-O-を表し、
mが0を表し、および
pが0を表すか、またはpが1を表し、かつR3が、メチルを表す(このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは2位にある)(好ましくは、pは0である)、ものが含まれる。
本明細書に示されるように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物/製剤を経由して投与されてもよい。
本明細書で定義された神経系の疾患および関連する病状の治療および/または予防は、単独療法として適用することができ、または本発明の化合物に加えて、本明細書で言及した1つ以上の疾患の治療において価値のある従来の療法との併用治療を含むことができる。そのような従来の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および/または記憶増強剤、非定型抗精神病剤、ドーパミンアゴニストおよび/またはL-DOPAなどの1つ以上の薬剤を含み得る。
(I)本明細書中、上記で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
(II)ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な1つ以上の他の治療薬と、を含み、
成分(I)および(II)のそれぞれが、任意で、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
(a)薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、本明細書にて上記で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と、
(b)薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防において有用である1つ以上の他の治療薬とを含む薬学的組成物と、を含み、
成分(a)および(b)が各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、パーツキットが提供される。
本明細書に記載の薬学的組成物/製剤、組み合わせ製品およびキットは、標準的および/または許容される薬務に従って、調製されてもよい。
(i)別個の製剤として(すなわち、互いに独立して)提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併せて一緒に使用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併せて使用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され、提示されてもよいことを含める。
本明細書に記載される本発明の化合物は、以下に提供される実施例に記載されるものなどの当業者に周知の技術に従って、遊離塩基または薬学的に許容される塩として調製され得る。
(式中、R1、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは、上記で定義された通りである)、適切なイソシアネート(例えば、メトキシカルボニルイソシアネート、クロロカルボニルイソシアネート、または好ましくは、エトキシカルボニルイソシアネート)と反応させる工程を含む。
(a)適切な反応温度(例えば、室温~還流温度で)で、密封されたマイクロ波バイアル中、適切な溶媒(トルエンまたはブロモベンゼンなど)中;または
(b)適切な反応温度(例えば0℃~室温)で、DMFなどの適切な溶媒中、最初に式IIの化合物を水素化ナトリウムなどの適切な塩基で処理し、続いて、約1~約60分間のような適切な時間、攪拌しながらほぼ同じ時間でエトキシカルボニルイソシアネートを添加することにより、実施され得る。
(式中、R2、n、X、Q、L、m、R3、およびpは、以下のいずれかで上記で定義したとおりである)
(a)式IVの化合物か、
R1-N=C=O(IV)
(式中、R1は上記で定義した通りである)または
(b)式Vの化合物と
R1-N(H)C(O)Cl(V)
(式中、R1は、上記で定義した通りである)例えば、(両方の場合において)TEAなどの適切な塩基の存在下で、DCM、THFまたはピリジンなどの適切な溶媒中、適切な反応温度(例えば、室温~還流温度)で反応させることにより得られることができる。
(式中、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは上記で定義した通りである)、式VIIのアミンと
R1-NH2(VII)
(式中、R1は、上記で定義した通りである)、例えば、TEAなどの適切な塩基の存在下で、THFなどの適切な溶媒中、適切な反応温度(例えば、室温~還流温度)で反応させることにより得られることができる。
(式中、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは、上記で定義した通りである)、SnCl2.2H2Oなどの適切な還元剤の存在下、例えば、HClの存在下、またはH2(g)の存在下でのPd/Cを用いて、還元することにより得ることができる。この反応は、エタノールなどの適切な溶媒中、適切な温度(例えば、室温~還流温度)で行うことができる。
(式中、R1、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは、上記で定義された通りである)、式Xの化合物と
(式中、LG1およびLG2は、クロロ、メトキシ、エトキシ、および1-イミダゾリル(言及され得る特定の式Xの化合物は、ジエチルカルボナートを含む)から独立して選択される適切な脱離基を表す)、エタノールなどの適切な溶媒、および任意でナトリウムエトキシドまたはメトキシドなどの適切な塩基の存在下で、反応させる工程を含む。
(式中、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは上記で定義した通りである)、式(XII)の化合物と
(式中、R1は、上記で定義された通りである)、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒、および任意でトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、反応させることにより得られてもよい。
(式中、R1、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは、上記で定義された通りである)、エタノールなどの適切な溶媒、および任意でナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下で、炭酸ジエチルなどの本明細書で定義された式Xの化合物と反応させる工程を含む。
(式中、R1、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは、上記で定義された通りであり、特にR1は本明細書で定義されたアリールまたはヘテロアリール基を表す(より具体的にはR1はフェニルを表す))、水性酸(HCl(例えば、2MのHCl)など)、および任意で有機共溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)の存在下、および適切な温度(例えば、室温~還流温度)で反応させる工程を含む。
(式中、R2、n、X、Q、L、m、R3およびpは上記で定義した通りである)、過剰な(例えば、2当量の)式(XVI)の化合物と
R1-N=C=O(XVI)
(式中、R1は、上記で定義された通りであり、特にR1は、本明細書で定義されたアリールまたはヘテロアリール基を表す(より具体的には、R1はフェニルを表す))、適切な温度(例えば、室温)で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)および適切な溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下で、反応させることにより得ることができる。
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質および中間体は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法により調製することができる。
すべての溶媒は分析グレードのものであり、市販の無水溶媒を日常的に反応に使用した。使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製した。室温は、20~25℃を指す。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示されている。
1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素。
フェニルイソシアナート(0.115g、0.00097mol)を、N2(g)下で、ピリジン中の4-フェノキシアニリン(市販品、0.150g、0.00081mol)の溶液に加えた。反応混合物を90℃に1時間加熱した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用してシリカゲル(100~200メッシュ)で精製して、0.200g(収率81%)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.93-7.04(m,5H) 7.09(m,1H) 7.28(m,2H) 7.37(m,2H) 7.47(m,4H) 8.67(m,2H);MS(ES+) m/z 305[M+H]+
1-(4-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素
フェニル(4-フェノキシフェニル)カルバメート(市販品、0.300g、0.00091mol)のTHF(3.0ml)溶液に、TEA(0.273g、0.0019mol)および4-メトキシアニリン(0.145g、0.0011mol)を、N2(g)下、0℃で、加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中45%酢酸エチルおよび固定相として用いることにより60~120シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、0.214g(77%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.72(s、3H) 6.91-6.83(m、2H) 7.02-6.91(m、4H) 7.09(app tt、1H) 7.42-7.30(m、4H) 7.50-7.43(m、2H) 8.45(s、1H) 8.59(s、1H);MS(ES+) m/z 335[M+H]+
1-(3-シアノフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素
0℃、N2(g)下で、TEA(0.273g、0.0019mol)を、フェニル(4-フェノキシフェニル)カルバメート(市販品、0.30g、0.00098mol)に滴下して加え、続いてTHF(3.00ml)中の3-アミノ-ベンゾニトリル(0.139g、0.0011mol)を滴下して加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムに通し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中30%酢酸エチルおよび固定相として用いることにより60~120シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、0.139g(46%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 6.92-7.05(m、4H)7.10(app tt、1H)7.32-7.46(m、3H)7.44-7.54(m、3H)7.68(app ddd、1H)7.98(app t、1H)8.86(s、1H)9.01(s、1H)。
1-(3-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素
N2(g)下、0℃で、攪拌しながら、m-アニシジン(0.145g、0.00170mol)およびTEA(0.273g、0.00196mol)を、THF(3.0ml)中のフェニル-(4-フェノキシフェニル)カルバメート(市販品、0.300g、0.00098mol)の溶液に加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中55%酢酸エチルおよび固定相として用いることにより60~120シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、0.200g(66%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.73(s、3H)6.55(m、1H)6.81-7.03(m、5H)7.09(app tt、1H)7.13-7.22(m、2H)7.32-7.42(m、2H)7.42-7.51(m、2H)8.66(app s、2H);MS(ES+)m/z 335[M+H]+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
フェニルイソシアネート(6.53g、0.0548mol)を、3-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、8.40g、0.0390mol)とTEA(11.76ml、0.084mol)のDCM溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。生成した固体を濾別し、n-ペンタン(20ml)で洗浄して、8.4g(収率67%)の表題化合物を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.12(s、3H) 6.81-6.91(m、3H) 6.88-7.08(m、3H) 7.24-7.38(m、4H) 7.40-7.50(m、3H) 8.64(app d、2H);MS(ES+) m/z 319[M+H]+
4-(ベンジルオキシ)アニリン
マグネティックスターラーと窒素バルーンを予め装着した30mlのシールチューブ中、0℃で、カリウムtert-ブトキシド(0.76mg、0.0068mol)を、DMF(5.0ml)中の4-アミノフェノール(0.50g、0.0045mol)の溶液に少しずつ加えた。1時間撹拌した後、臭化ベンジル(0.860g、0.005mol)を少しずつ加えた。反応混合物を、25℃で放置し、次いで、120℃で16時間加熱した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.400g(収率44%)の純粋な表題生成物を得た。
MS(ES+) m/z 200[M+H]+
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-フェニル尿素
フェニルイソシアナート(0.286g、0.0024mol)を、4-(ベンジルオキシ)アニリン(中間体6、0.400g、0.0020)およびTEA(0.404ml、0.0040mol)のDCM(4.00ml)溶液に0℃で加えた。得られた反応混合物を25℃にし、25℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、0.450g(収率71%)の表題化合物を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d 6) δ ppm 5.06(s、2H)6.95(app dd、3H)7.22-7.33(m、3H)7.34(app dd、3H)7.41(app dt、5H)8.58(s、1H)、8.47(s、1H);MS(ES+)m/z 319[M+H]+
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-フェニル尿素
フェニルイソシアナート(0.140g、0.00110mol)を、4-(4-クロロフェノキシ)アニリン(市販、0.200g、0.00091mol)とTEA(0.255ml、0.00180mol)のDCM(4.00ml)中の溶液に攪拌しながら0℃で加えた。得られた反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。形成された固体を濾別し、n-ペンタン(3×15ml)で洗浄して、0.310gの標題化合物を得た。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.99(m,5H) 7.28(m,3H)、7.36-7.54(m,5H)、8.66(s,1H) 8.71(s,1H);MS(ES+) m/z 339[M+H]+
4-(4-アミノフェノキシ)ベンゾニトリル
カリウムtert-ブトキシド(1.02g、0.0091mol)を、4-アミノフェノール(0.500g、0.0015mol)のDMF(5.00ml)溶液に、0℃、N2(g)下で少しずつ加えた。1時間後、4-ブロモベンゾニトリル(0.830g、0.0045mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中100%酢酸エチルおよび60~120シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製して、0.350g(36%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 5.12(s,2H) 6.57-6.65(m,2H) 6.79-6.86(m,2H) 6.94-7.00(m,2H) 7.73-7.80(m,2H)。
1-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-3-フェニル尿素
フェニルイソシアネートを、4-(4-アミノフェノキシ)ベンゾニトリル(中間体9、0.150g、0.00071mol)とTEA(0.100ml、0.00071mol)のDCM(5.00ml)溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の40%酢酸エチルおよび固定相として60~120シリカを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、0.250gの表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 330[M+H]+
1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
2-メトキシ-4-フェノキシアニリン(市販品、0.250g、0.0011mol)をDCM(2.5ml)中のTEA(0.234ml、0.0023mol)に加え、混合物を0℃に冷却した。混合物にフェニルイソシアネート(0.179g、0.0015mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。生成された固体材料を濾別し、n-ペンタン(5ml)で洗浄して、0.300g(77%の収率)の標題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.86(s、3H)6.56(app dd、1H)6.81(app d、1H)6.92-7.02(m、3H)7.09(app tt、1H)7.23- 7.33(m、2H)7.32-7.42(m、2H)7.41-7.49(m、2H)8.08(app d、1H)8.19(s、1H)9.26(s、1H);MS(ES+)m/z 335[M+H]+
1-(4-モルホリノフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素
4-(4-イソシアナトフェニル)モルホリン(市販、0.500g、0.0024mol)を、DCM(5.0ml)中の4-フェノキシアニリン(市販品、0.340g、0.0018mol)とTEA(0.380g、0.0037mol)の溶液へ0℃で加えた。反応混合物を放置して25℃とし、16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、生成物をDCM(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の1.5%メタノールを使用してシリカゲル(100~200メッシュ)で精製して、0.080g(11%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 390[M+H]+
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
磁気スターラーを予め装着した50mlのRBF中、フェニルイソシアナート(0.297g、0.0024mol)を、3-メトキシ-4-フェノキシアニリン(市販、0.450g、0.0020mol)とTEA(0.406ml、0.0040mol)のDCM(4.50ml)中の溶液へ0℃で加えた。得られた反応混合物を25℃に到達させ、2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、0.500gの粗生成物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.72(s、3H)6.76-6.85(m、2H)6.91-7.06(m、4H)7.29(app ddt、4H)7.46(app ddd、3H)8.69(s、1H)8.77(s、1H)。
1-(3-シアノ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
フェニルイソシアネート(0.373g、0.0017mol)を、5-アミノ-2-フェノキシベンゾニトリル(市販、0.600g、0.0015mol)とTEA(0.521ml、0.0023mol)のDCM(6.00ml)溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。生成された固体を濾過して、固体を得た。得られた固体をn-ペンタン(10ml)中で15分間撹拌し、n-ペンタンを濾別して、固体の表題化合物0.330g(収率35%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.00(app tt、1H) 7.12-7.01(m、2H) 7.10(app t、1H) 7.17-7.26(m、1H) 7.25-7.34(m、2H) 7.39-7.50(m、4H) 7.66(app dd、1H) 8.01(app d、1H)、8.80(s、1H) 8.96(s、1H);MS(ES+) m/z 330[M+H]+
1-メトキシ-4-メチル-2-ニトロ-5-フェノキシベンゼン
シールチューブフラスコ中の取り込んだフェノール(0.200g、0.0021mol)のDMF(2.0ml)溶液に、NaH(0.056g、0.0023mol)をN2(g)下、0℃で少しずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌した。1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.432g、0.0023mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(15ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中20%酢酸エチルおよび60~120シリカを用いることによりコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.550gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.18(s、3H) 2.74(s、3H) 6.63-6.76(m、1H) 6.95(app dt、2H) 6.98-7.11(m、3H) 8.47(s、1H)。
2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシアニリン
1-メトキシ-4-メチル-2-ニトロ-5-フェノキシベンゼン(中間体15、0.540g、0.00208mol)とSnCl2.2H2O(1.870g、0.0833mol)をエタノール(5.40ml)に溶解し、0℃に冷却した。35%のHCl(0.540ml)を加え、反応混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水溶液で塩基性化して、pH7~8を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(3x5ml)で洗浄した。濾液をH2O(3×40ml)およびブライン(40ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.450gの表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 1.91(s、3H) 3.71(s、3H) 4.59(s、2H) 6.52(app d、2H) 6.72-6.81(m、2H) 6.92-7.01(m、1H) 7.23-7.33(m、2H)。
1-(2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシアニリン(中間体16、0.440g、0.00191mol)とTEA(0.400ml、0.00287mol)を0℃に冷却したDCM(4.50ml)中に溶解した。フェニルイソシアネート(0.251g、0.00211mol)を加え、得られた反応混合物を25℃で16時間攪拌した。生成された固体を濾別し、濾過して固体を得た。得られた固体をn-ペンタン(15ml)とともに15分間撹拌し、n-ペンタンを濾別して、0.285g(収率43%)の固体の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.04(s、3H)3.81(s、3H)6.72(s、1H)6.80-6.88(m、2H)7.00(app dt、2H)7.24-7.38(m、4H)7.42-7.50(m、2H)8.07(s、1H)8.19(s、1H)9.28(s、1H)。
1-メトキシ-3-メチル-5-ニトロ-2-フェノキシベンゼン
N2(g)下で、2-メトキシ-6-メチル-4-ニトロフェノール(0.230g、0.0012mol)およびフェニルボロン酸(0.336g、0.0027mol)を、25℃で4Åモレキュラーシーブ(11.5g)を含むDCM(11.9ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、TEA(0.881mL、0.0062)を加え、続いて酢酸カルシウム(0.228g、0.0012モル)を加えた。反応混合物を0℃で6時間撹拌し、次に25℃にして16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、DCM(2x40ml)で洗浄した。濾液を水(2×15ml)で洗浄し、続いてブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.340gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.21(s,3H) 3.81(s,3H) 6.76-6.83(m,2H) 6.97-7.09(m,1H) 7.32-7.26(m,2H) 7.82(d,1H) 7.93(dd,1H)。
3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシアニリン
0℃、N2(g)下で、HCl(35%)(0.34ml)を、1-メトキシ-3-メチル-5-ニトロ-2-フェノキシベンゼン(中間体18、0.340g、0.0013mol)およびSnCl2.2H2O(1.18g、0.0052mol)のエタノール中溶液に撹拌しながら滴下した。反応混合物を25℃にし、次に50℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、アンモニア溶液を使用してpH7~8まで塩基性化した。生成物を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.290g(収率97%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.91(s,3H) 3.59(s,3H) 6.05(d,1H) 6.20(d,1H) 6.66-6.81(m,2H) 6.91(m,1H) 7.18-7.30(m,2H);MS(ES+) m/z 230[M+H]+
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した10mlのシールチューブ中、フェニルイソシアネート(0.190ml、0.00099mol)を、3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシアニリン(中間体19、0.190g、0.00082mol)およびTEA(0.232ml、0.0016mol)のDCM(2.0ml)溶液に0℃で滴下した。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュで精製して、0.100g(収率34%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.04(s、3H)3.67(s、3H)6.69-6.78(m、2H)6.86-7.02(m、3H)7.22-7.33(m、5H)7.42-7.50(m、2H)8.71(app d、2H);MS(ES+)m/z 349[M+H]+
2-(シクロペンチルオキシ)-4-ニトロ-1-フェノキシベンゼン
磁気スターラーと窒素バルーンを事前に装着した30mlのシールチューブ中で、DMF(9.00ml)に溶解したフェノール(0.325g、0.0034mol)を0℃に冷却した。NaH(0.113g、0.0047mol)を少しずつ加え、1時間撹拌した。1-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)-4-ニトロベンゼン(市販品、0.900g、0.0031mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてヘキサン中20%酢酸エチルおよび60~120シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製して、0.550g(59%収率)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.75(m,4H) 1.79-2.05(m,4H) 4.80-4.90(m,1H) 6.93-7.09(m,3H) 7.10-7.21(m,1H) 7.31-7.42(m,2H) 7.81-7.91(m,2H)。
3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシアニリン
2-(シクロペンチルオキシ)-4-ニトロ-1-フェノキシベンゼン(中間体21、0.500g、0.0016mol)SnCl2.2H2O(1.50g、0.0066mol)をエタノール(5.0ml)に溶解し、0℃に冷却した。HCl(35%、0.50mL)を加え、反応混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、30%アンモニア水溶液で塩基性化して、pH7~8を維持した。得られた固体を濾過して廃棄した。濾液をH2O(3×15ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.480gの表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル尿素
3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体22、0.240g、0.00089mol)とTEA(0.135ml、0.00130mol)をDCM(2.50ml)に溶解し、0℃にした。N-メチルホルミルクロリド(0.099g、0.00100mol)を加え、得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(10ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてDCM中1%MeOHおよび固定相として60~120シリカを使用するCombiフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.180g(62%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 327[M+H]+
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
磁気スターラーと窒素バルーンが予め装着された30mlのシールチューブ中、フェニルイソシアネート(0.226ml、0.0019mol)を、DCM(4.0ml)中の3-エトキシ-4-フェノキシアニリン(0.400g、0.0017mol)とTEA(0.489ml、0.0034mol)に0℃で少しずつ加えた。反応混合物をゆっくりと25℃に到達させ、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.230g(収率38%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.16(t,3H) 3.94-4.04(m,2H) 6.79-6.86(m,1H) 6.87-7.01(m,1H) 7.11-7.20(m,1H) 7.24-7.34(m,4H) 7.39-7.50(m,6H) 8.62-8.69(m,1H) 8.72(s,1H);MS(ES+) m/z 349[M+H]+
3-(5-ニトロ-2-フェノキシフェノキシ)テトラヒドロフラン
磁気スターラーと窒素バルーンが事前に装着された30mlのシールチューブフラスコ中、NaH(0.109g、0.0045mol)を、フェノール(0.391g、0.0041mol)のDMF(12ml)溶液に0℃で少しずつ加え、1時間撹拌した。3-(2-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)テトラヒドロフラン(市販品、1.200g、0.0041mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、60-120シリカ上の移動相としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、0.900g(収率76%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.91(m,1H) 2.19(m,1H) 3.56-3.66(m,1H) 3.68-3.79(m,2H) 3.85-3.95(m,1H) 5.25(m,1H) 7.01-7.12(m,3H) 7.16-7.23(m,1H) 7.38-7.48(m,2H) 7.85-7.94(m,2H)。
4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)アニリン
磁気スターラーを予め装着した50mlのRBF中で、水中35%HCl(0.30ml)を、3-(5-ニトロ-2-フェノキシフェノキシ)テトラヒドロフラン(中間体25、0.90g、0.0029mol)およびSnCl2.2H2O(2.69g、0.0011mol)のエタノール(20ml)中の溶液へ0℃で加えた。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水溶液で塩基性化して、pH7~8を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(3x5ml)で洗浄した。濾液を水(3x40ml)で洗浄し、続いてブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.750g(収率85%)の表題化合物を得、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.70-1.82(m,1H) 1.94-2.08(m,1H) 3.39-3.51(m,1H) 3.55-3.83(m,2H) 3.80-3.95(m,1H) 5.04(s,1H) 6.17(dd,1H) 6.32(d,1H) 6.75(m,3H) 6.82-6.98(m,1H) 7.11-7.29(m,2H)。
1-[4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフル-3-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル尿素
磁気スターラーを予め装着した50mlのRBF中で、フェニルイソシアナート(0.144g、0.0011mol)を、4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)アニリン(中間体26)に加えた。
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-ピリジン-2-イル尿素
磁気スターラーを予め装着した50mlのRBF中に、3-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、0.500g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)を取込み、DCM(5.0ml)に加えて、0℃に冷却した。混合物にトリホスゲン(0.491g、0.0016mol)を加え、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。2-アミノピリジン(0.236g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(25ml)でクエンチし、生成物をDCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。0.02%アンモニアを修飾剤として、水:アセトニトリル(0-100%勾配システム)を移動相として分取HPLC精製を使用して粗生成物を精製し、0.4g(50%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.13(s,3H) 6.84-6.93(m,4H) 6.99-7.07(m,3H) 7.31-7.48(m,3H) 7.77(m,1H) 8.29(m,1H) 9.47(s,1H) 10.50(s,1H);MS(ES+) m/z 320[M+H]+
1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)尿素
フェニルイソシアネートを、1-フェニル-1H-インダゾール-5-アミン(市販品、0.187g、0.0008mol)およびTEA(0.240ml、0.0017mol)のDCM(1.80ml)溶液に0℃で加えた。得られた反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の2%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.150g(92%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.98(m,1H) 7.25-7.34(m,2H)、7.35-7.46(m,1H) 7.48(m,3H) 7.55-7.65(m,2H) 7.74-7.85(m,3H) 8.07(d,1H) 8.32(d,1H) 8.67(s,1H) 8.79(s,1H);MS(ES+) m/z 329[M+H]+
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル尿素
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着された30mlのシールチューブ中、メチルアミノホルミルクロリド(0.090g、0.00095mol)を、3-エトキシ-4-フェノキシアニリン(0.20g、0.00087mol)とTEA(0.244ml、0.0017mol)のDCM(2.0ml)中の溶液へ0℃で少しずつ加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノールを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.093g(37%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13(m,3H) 2.62(s,3H) 3.94(m,2H) 6.76-7.02(m,4H) 7.03-7.15(m,2H) 7.23-7.32(m,2H) 7.36(s,1H) 8.46(s,1H);MS(ES+) m/z 287[M+H]+
1-メチル-3-[4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]尿素
DCM(2.0ml)中の4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)アニリン(中間体26、0.200g、0.0007mol)とTEA(0.115ml、0.0011mol)の溶液に塩化メチルアミノホルミル(0.075g、0.0008mol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。反応混合物を水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の90%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.120g(66%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.78(m,1H) 2.05(m,1H) 2.63(s,3H) 3.48(m,1H) 3.56(m,1H) 3.64(m,1H) 3.79(m,1H) 4.87(m,1H) 6.80(m,2H) 6.90(m,2H) 6.92 -7.02(m,2H) 7.23-7.32(m,2H) 7.35(s,1H) 8.56(s,1H)。
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル尿素
フェニルイソシアネート(0.126g、0.0010mol)を、3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体22、0.240g、0.0008mol)とTEA(0.135ml、0.0013mol)のDCM(2.50ml)溶液に0℃で加えた。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(25ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてDCM中5%MeOHを使用し、固定相として60~120シリカを使用することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物0.125g(収率58%)を得た。
3-[(2-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)メチル]オキセタン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBフラスコ中で、DEAD(1.298g、0.0064mol)を、2-ブロモ-5-ニトロフェノール(0.700g、0.0032mol)、オキセタン-3-イルメタノール(0.310g、0.0035mol)およびトリフェニルホスフィン(1.685g、0.0062mol)のTHF(7.0ml)溶液へ0℃で滴下して加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の15%酢酸エチルを使用することにより、100-200シリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、1.3g(定量的収率)の表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.39-3.52(m,1H) 4.39-4.44(m,2H) 4.45-4.52(m,2H) 4.67-4.75(m,2H) 7.72-7.80(m,1H) 7.89-7.95(m,2H)。
3-[(5-ニトロ-2-フェノキシフェノキシ)メチル]オキセタン
磁気スターラーと窒素バルーンが予め装着された30mlのシールチューブフラスコ中で、NaH(0.030g、0.0012mol)を、フェノール(0.119g、0.0012mol)のDMF(2.80ml)溶液に0℃で少しずつ加えた。1時間撹拌した後、3-[(2-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)メチル]オキセタン(中間体33、0.280g、0.0009mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中15%酢酸エチルおよび固定相として60~120シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、0.160g(62%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.29(m,1H) 4.25(m,2H) 4.36(m,2H) 4.60-4.41(m,2H) 6.99-7.07(m,2H) 7.09-7.24(m,2H) 7.36-7.46(m,2H) 7.87-7.96(m,1H) 7.99(d,1H)。
3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシアニリン
25℃で、メタノール(1.60ml)中の3-[(5-ニトロ-2-フェノキシフェノキシ)メチル]オキセタン(中間体34、0.160g、0.0005mol)の溶液に10%のPd/C(0.042g)を加えた。得られた反応混合物を水素バルーン下で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、MeOH(3×10ml)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、0.100g(収率66%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.14(m,1H) 3.98-4.11(m,4H) 4.35-4.46(m,2H) 5.06(s,2H) 6.18(dd,J=8.4,2.4Hz,1H) 6.38(d,J=2.5Hz,1H) 6.71-6.81(m,3H) 6.93(m,1H) 7.19-7.28(m,2H);MS(ES+) m/z 272[M+H]+
1-メチル-3-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]尿素
3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体35、0.041g、0.00037mol)とTEA(0.103ml、0.0007mol)のDCM(1.0ml)中溶液へ、塩化メチルアミノホルミル(0.041g、0.00043mol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。移動相としてDCM(勾配)中0~5%のMeOHを使用し、固定相として60~120シリカを使用することにより、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、0.120gの表題化合物を定量的収率で生成した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.65(d,1H) 3.19-3.03(m,2H) 4.15-4.04(m,3H) 4.43(m,2H) 5.75(m,2H) 6.04(s,1H) 6.78(m,2H) 7.02-6.86(m,3H) 7.27(m,2H) 7.41(s,1H) 8.62(s,1H);MS(ES+) m/z 329[M+H]+
1-{3-[(3-オキセタニル)メトキシ]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル尿素
0℃で攪拌しながら、DCM(6.4ml)中の3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体35、0.640g、0.0023mol)およびTEA(0.662ml、0.0047mol)の溶液に、フェニルイソシアネート(0.283ml、0.0025mol))を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中70%酢酸エチルを使用し、固定相として60~120シリカを使用することによりカラムクロマトグラフィーで精製して、0.840gの表題化合物を定量的収率で生成した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.17(m,1H) 4.11(m,4H) 4.44(m,2H) 6.78-6.85(m,2H) 6.87-7.08(m,4H) 7.29-7.39(m,4H) 7.41-7.50(m,3H) 8.68(s,1H) 8.75(s,1H);MS(ES+) m/z 391[M+H]+
4-ニトロ-1-フェノキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン
NaH(0.153g、0.0063mol)をフェノール(0.119g、0.0012mol)の溶液に少量ずつ加え、DMF(8.30ml)中でN2(g)下で攪拌し、0℃に冷却した。1時間撹拌した後、1-ブロモ-2-イソプロポキシ-4-ニトロベンゼン(市販品、0.830g、0.0031mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.638g(収率79%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.23(d,6H) 4.79(m,1H) 6.98-7.13(m,2H) 7.12-7.25(m,1H) 7.28-7.38(m,1H) 7.37-7.47(m,2H) 7.81-7.94(m,2H)。
4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)アニリン
35%のHCl(0.6ml)を、4-ニトロ-1-フェノキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン(中間体38、0.638g、0.0024mol)とSnCl2.2H2O(2.490g、0.0098mol)のエタノール(6ml)中溶液へ0℃で加えた。反応混合物をゆっくりと25℃に到達させ、次に50℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水で塩基性化して、pH7~8を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(2x10ml)で洗浄した。濾液を水(3×40ml)で洗浄し、続いてブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物0.510g(収率76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.25(m,6H) 4.40(m,1H) 4.95(s 2H) 6.00-6.19(m,1H) 6.35(d,1H) 6.69-6.81(m,1H) 6.82-6.99(m,1H) 6.99-7.19(m,2H) 7.19-7.28(m,2H);MS(ES+) m/z 244[M+H]+
1-メチル-3-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]尿素
0℃で攪拌しながら、DCM(2ml)中の4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)アニリン(中間体39、0.200g、0.0007mol)およびTEA(0.205ml、0.0014mol)の溶液に、塩化メチルアミノホルミル(0.074ml、0.0008mol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.103g(41%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.32(m,6H) 4.35-4.55(m,1H) 2.61(s,3H) 6.75-7.02(m,4H) 7.02-7.15(m,2H) 7.27(m,2H) 7.37(s,1H) 8.53(s,1H);MS(ES+) m/z 301[M+H]+
1-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル尿素
0℃で攪拌しながら、DCM(3ml)中の4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)アニリン(中間体39、0.300g、0.0010mol)およびTEA(0.307ml、0.0021mol)の溶液に、フェニルイソシアネート(0.143ml、0.0012mol)を加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.103g(53%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.37(m,6H) 4.51(m,1H) 6.76-6.92(m,1H) 6.89-7.05(m,3H) 7.11-7.19(m,1H) 7.24-7.33(m,4H) 7.40-7.50(m,4H)、8.60-8.73(brs,2H);MS(ES+) m/z 363[M+H]+
2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロ-1-フェノキシベンゼン
磁気スターラーと窒素バルーンが予め装着された30mlのシールチューブ中で、NaH(0.109g、0.0045mol)を、フェノール(0.224g、0.0022mol)の0℃に冷却したDMF(6.3ml)溶液に少しずつ加えた。1時間後、1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゼン(市販品、0.630g、0.0022mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.450g(68%収率)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 3.35(s,3H) 3.70-3.77(m,2H) 4.32-4.39(m,2H) 7.76(m,3H) 7.85-7.94(m,5H)。
3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン
35%のHCl(水溶液)(0.30ml)および水(0.1ml)を、2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロ-1-フェノキシベンゼン(中間体42、0.450g、0.0015mol)およびSnCl2.2H2O(1.400g、0.0062mol)のエタノール中溶液に加えた。反応混合物を25℃に到達させ、次いで50℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水で塩基性化して、pH7~8を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(2x10ml)で洗浄した。濾液を、水(3×40ml)およびブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.310g(77%収率)の表題化合物を得、これをさらなる精製をすることなく次の工程で直接使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.13(s,3H) 3.41-3.48(m,2H) 3.86-3.97(m,2H) 5.04(s,2H) 6.16(m,1H) 6.36(d,1H) 6.70-6.81(m,3H) 6.83-6.98(m,1H) 7.20-7.29(m,2H);MS(ES+) m/z 260[M+H]+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル尿素
3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.180g、0.0005mol)およびTEA(0.130ml、0.0010mol)のDCM(1.30ml)溶液に、メチルアミノホルミルクロリド(0.056g、0.0006mol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)上で精製して、標題化合物0.063g(収率28%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) ) δ ppm 2.62-2.66(m,3H) 3.15(s,3H) 3.44-3.50(m,2H) 3.95-4.05(m,2H) 6.01(m,1H) 6.77-6.84(m,2H) 6.86-6.94(m,2H) 6.95-7.01(m,1H) 7.23-7.31(m,2H) 7.36(s,1H) 8.52(s,1H);MS(ES+) m/z 317[M+H]+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル尿素
フェニルイソシアネート(0.090g、0.0007mol)を、0℃で攪拌下、DCM(2.0ml)中の3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.180g、0.0006mol)およびTEA(0.140mL、0.0010mol)の溶液へ加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.135g(収率51%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.13(s,3H) 3.43-3.52(m,2H) 4.00-4.09(m,2H) 6.79-6.87(m,2H) 6.90-7.03(m,4H) 7.20-7.35(m,4H) 7.39-7.50(m,3H) 8.67(s,1H)、8.72(s,1H);MS(ES+) m/z 379[M+H]+
2-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-1-フェノキシベンゼン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した30mlのシールチューブ中で、NaH(0.046g、1.95mmol)を、0℃に冷却したDMF(6.0ml)中のフェノール(0.183g、1.95mmol)の溶液に少しずつ加えた。1時間後、ベンジル2-ブロモ-5-ニトロフェニルエーテル(市販品、0.600g、1.95mmol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.386g(収率82%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 5.29(s,2H) 7.03-7.14(m,3H) 7.22(m,1H) 7.27-7.40(m,5H) 7.39-7.48(m,2H) 7.90(m,1H) 8.05(m,1H);MS(ES+) m/z 322[M+H]+
3-(ベンジルオキシ)-4-フェノキシアニリン
0℃で攪拌しながら、35%のHCI(水溶液)(0.35ml)を、2-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-1-フェノキシベンゼン(中間体46、0.386g、1.2012mmol)およびSnCl2.2H2O(0.854g、3.788mmol)のエタノール中溶液に加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水で塩基性化して、pH7~8を維持した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(3x5ml)で洗浄した。濾液を水(3×40ml)およびブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、定量的収率で0.330gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 5.06(s,2H) 5.15(s,2H) 6.18(m,1H) 6.43(m,1H) 6.56-6.70(m,1H) 6.72-6.88(m,2H) 6.85-7.00(m,1H) 7.08-7.21(m,2H) 7.21-7.31(m,3H) 7.31-7.51(m,2H);MS(ES+) m/z 292[M+H]+
1-[3-(ベンジルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル尿素
メチルアミノホルミルクロリド(0.036g、0.386mmol)を、0℃で攪拌下、3-(ベンジルオキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体47、0.125g、0.429mmol)およびTEA(0.060ml、0.429mmol)のDCM(2.0ml)中溶液に加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)でクエンチし、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として100%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.100g(67%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.97(s,3H) 5.05(s,2H) 6.17(m,1H) 6.42(m,1H) 6.73-6.84(m,3H) 6.91-7.00(m,1H) 7.08-7.17(m,2H) 7.19-7.32(m,5H) 7.62(s,1H) 8.56(s,1H);MS(ES+) m/z 349[M+H]+
1-メチル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)尿素
メチルアミノホルミルクロリド(0.100g、0.0010mol)を、0℃で、DCM(1.80ml)中の1-フェニル-1H-インダゾール-5-アミン(市販品、0.187g、0.0008mol)およびTEA(0.240ml、0.0017mol)の攪拌溶液へ加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.085g(35%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.66(s,3H) 6.00(m,1H) 7.32-7.41(m,2H) 7.53-7.61(m,2H) 7.73-7.78(m,3H) 8.00(s,1H) 8.26(s,1H) 8.61(s,1H)。
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-メチル尿素
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した10mlシールチューブフラスコ中で、メチルアミノホルミルクロリド(0.048ml、0.0052mol)を、3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシアニリン(中間体19、0.100g、0.00043mol)およびTEA(0.122ml、0.00087mol)のDCM(1.0ml)溶液に0℃で少しずつ加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の10%メタノールを使用してシリカゲルで精製して、0.080g(収率66%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.00(s,3H) 3.18(s,3H) 3.63(s,3H) 6.05(s,1H) 6.68-6.75(m,1H) 6.82(m,2H) 6.94(m,2H) 7.18-7.30(m,2H) 8.57(s,1H);MS(ES+) m/z 287[M+H]+
2-メトキシ-3-メチル-1-ニトロ-4-フェノキシベンゼン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した30mlのシールチューブ中で、NaH(0.273g、0.0113mol)を、0℃に冷却したDMF(14.0ml)中のフェノール(0.588g、0.0062mol)の溶液に少しずつ加えた。1時間後、1-ブロモ-3-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(市販品、1.40g、0.0056mol)を少しずつ加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の5%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.815g(55%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.26(s,3H) 3.87(s,3H) 7.20-7.07(m,2H) 7.34-7.21(m,1H) 7.52-7.42(m,2H) 7.81(m,1H) 7.93(d,1H)。
2-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシアニリン
0℃で攪拌しながら、35%HCl(水溶液)(0.80ml)を、2-メトキシ-3-メチル-1-ニトロ-4-フェノキシベンゼン(中間体51、0.815g、0.0031mol)およびSnCl22H2O(2.83g、0.0120mol)のエタノール(10.0ml)中溶液に加えた。得られた反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水で塩基性化して、pH7~8を維持した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(2x5ml)で洗浄した。濾液を水(3×40ml)で洗浄し、続いてブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.715gの表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 230[M+H]+
1-(2-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
フェニルイソシアネート(0.446g、0.0037mol)を、0℃で攪拌下、DCM(7.10ml)中の2-3-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシアニリン(中間体52、0.715g、0.0031mol)およびTEA(0.875mL、0.0062mol)の溶液へ加えた。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、0.394g(36%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.09(s,3H) 3.75(s,3H) 6.73(d,1H) 6.86(m,2H) 6.97(m,1H) 7.05(m,1H) 7.25-7.38(m,4H) 7.47(m,2H) 8.04(d,1H) 8.33(s,1H) 9.30(s,1H);MS(ES+) m/z 349[M+H]+
1-[3-メチル-4-(フェニルスルファニル)フェニル]-3-フェニル尿素
0℃で攪拌下、フェニルイソシアネート(1.05g、0.0088mol)を、DCM(17.4ml)中の3-メチル-4-(フェニルスルファニル)アニリン(市販品、1.74g、0.0080mol)およびTEA(2.27ml、0.0161mol)の溶液に加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中15%酢酸エチルおよび固定相として用いることにより100~200シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、1.10g(40%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.29(s,3H) 6.93-7.08(m,3H) 7.12-7.21(m,1H) 7.26-7.36(m,4H) 7.38(m,2H) 7.41-7.53(m,3H) 8.74(s,1H) 8.83(s,1H);MS(ES+) m/z 335[M+H]+
3-メチル-5-ニトロ-1-フェニル-1H-インドール
0℃で、3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(市販品、0.500g、0.0028mol)の1,4-ジオキサン(5.0ml)溶液に、乾燥炭酸セシウム(2.770g、0.0085mol)を加えた後、ヨードベンゼン(0.753g、0.0036mol)を加えた。アルゴンガスで10分間脱気した後、X-phos(0.270g、0.00056mol)およびPd(OAc)2(0.063g、0.00028mol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で110℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の2%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~-120メッシュ)で精製して、0.430g(56%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.33(s,3H) 7.40-7.50(m,2H) 7.58-7.80(4H) 8.02-8.11(m,2H) 8.60(d,1H);MS(ES+) m/z 253[M+H]+
3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-アミン
0℃で、3-メチル-5-ニトロ-1-フェニル-1H-インドール(中間体55、0.430g、0.0017mol)のエタノール(4.30ml)溶液に、SnCl2.2H2O(1.538g、0.0068mol)を加え、その後、35%のHCl(0.430ml)を加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈し、30%アンモニア水溶液で塩基性化した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル(3x25ml)で洗浄した。合わせた有機層を水(3×20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の40%酢酸エチルを使用して塩基性アルミナ酸化物上で精製して、0.200g(55%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 223[M+H]+
1-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル尿素
窒素雰囲気下、0℃で、3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-アミン(中間体56、0.200g、0.0009mol)のDCM(3.00ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.23g、0.0027mol)を加え、続いてトリホスゲン(0.176g、0.00059mol)を加えた。0℃で4時間撹拌した後、アニリン(0.092g、0.00099モル)および重炭酸ナトリウム(0.23g、0.0027モル)を窒素雰囲気下で0℃で加えた。得られた反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。反応混合物を水(25ml)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、0.310g(定量的収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.29(s,3H) 6.91-7.01(m,1H) 7.11-7.16(m,1H)、7.23-7.37(m,3H)、7.42-7.51(m,4H) 7.53-7.58(m,3H) 7.68-7.81(m,2H) 8.61(s,1H) 8.69(s,1H);MS(ES+) m/z 342[M+H]+
1-ベンジル-3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール
3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(市販品、1.00g、0.0056mol)のDMF(10.0ml)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.764g、0.0068mol)を0℃で加えた。0℃で20分間撹拌した後、臭化ベンジル(0.970g、0.0056mol)を滴下して加え、反応混合物をゆっくりと25℃に到達させ、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~-120メッシュ)上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、0.935g(62%収率)の表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 2.33(s,3H)。5.46(s、2H)、7.35-7.20(m、5H)、7.53(s、1H)、7.65(d、1H)、8.00(dd、1H)、8.50(d、1H)。MS(ES+) m/z 267[M+H]+
1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-アミン
0℃で、1-ベンジル-3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(中間体58、0.0081mol)のエタノール(9.30ml)溶液に、SnCl2.2H2O(3.151g、0.0326mol)を加え、続いて、35%HCl(0.930ml)を加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、30%アンモニア水溶液で塩基性化した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル(3x5ml)で洗浄した。合わせた有機層を水(3×40ml)で洗浄し、続いてブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用する塩基性アルミナ酸化物を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.630g(収率71%)の表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ ppm 2.11(s、3H)4.45(s、2H)5.71(s、2H)6.44(d、1H)6.59(s、1H)7.07-6.99(m、2H)7.10-7.13(m、2H)7.18-7.28(m、3H);MS(ES+)m/z 237[M+H]+
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル尿素
1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-アミン(中間体59、0.300g、0.0012mol)のDCM(3.00ml)溶液にTEA(0.356ml、0.0025mol)を加え、続いてフェニルイソシアネート(0.166g、0.0013mol)を加え、窒素雰囲気下で0℃とした。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。得られた固体を濾別し、保持した。得られた固体をn-ペンタン(10ml)中で15分間撹拌した。固体を濾過し、n-ペンタン(5mL)で洗浄して、固体の標題化合物0.425g(収率94%)を得た。化合物は、をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.25(s、3H) 5.31(s、2H) 6.91-6.99(m、1H) 7.02(dd、1H) 7.16-7.19(m、2H) 7.20-7.32(m、7H) 7.45(app d、2H) 7.67(d、1H) 8.43(s、1H) 8.56(s、1H);MS(ES+) m/z 356[M+H]+
1-メチル-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)尿素
0℃、窒素雰囲気下で、3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-アミン(中間体56、0.150g、0.00067mol)のDCM(1.50ml)溶液に重炭酸ナトリウム(0.172g、0.0020mol)を加え、続いてトリホスゲン(0.132g、0.00044mol)を加えた。0℃で4時間撹拌した後、EtOH中の33%メチルアミン溶液(0.069ml、0.00074mol)および重炭酸ナトリウム(0.172g、0.0020mol)を加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。反応混合物を水(15ml)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、0.070g(収率37%)の表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 280[M+H]+
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-メチル尿素
1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-アミン(中間体59、0.480g、0.0020mol)の0℃に冷却したDCM(4.80ml)中の溶液に、N2(g)下で、攪拌しながら、TEA(0.410mL、0.0040mol)を加え、続いて塩化N-メチルホルミル(0.187g、0.0020mol)を加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。
固体沈殿物を濾別し、n-ペンタン(10ml)で洗浄して、0.230g(38%)の標題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 294[M+H]+
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
DCM(12ml)中の3-クロロ-4-フェノキシアニリン(市販品、1.2g、0.0054mol)とTEA(1.53ml、0.0109mol)の溶液を0℃で攪拌した。フェニルイソシアネート(0.781g、0.0065mol)を加え、得られた反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を氷水(30ml)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×40ml)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100~200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.19g(64%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.86-6.97(m,2H) 6.99(t,J=7.6Hz,1H) 7.04-7.16(m,2H) 7.24-7.41(m,5H) 7.42-7.50(m,2H) 7.86(d,J=2.6Hz,1H) 8.76(s,1H) 8.90(s,1H);MS(ES+) m/z 339[M+H]+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)尿素
DCM(7.5ml)中の5-メチル-2-チオフェンアミン(0.670g、0.0045mol)、NaHCO3(0.984g、0.0112mol)の溶液を0℃で攪拌した。反応混合物にトリホスゲン(0.722g、0.0024mol)を加え、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物に、3-メチル-4-フェノキシアニリン(0.750g、0.0037mol)およびNaHCO3(0.984g、0.0112mol)を加え、混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(30ml)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.07g(収率84%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.11(s,3H)、2.33(S,3H)、6.33(d,J=3.6Hz,1H)、6.48(d,J=3.5,1.4Hz,1H)、6.93-6.81(m,3H)、7.04(t,J=7.3Hz,1H)、7.31(m,3H)、7.41(d,J=2.6Hz,1H)、8.67(s,1H)、9.43(s,1H);MS(ES+) m/z 339[M+H]+
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
DCM(3.75ml)中の3-メチル-4-フェノキシアニリン(0.375g、0.0018mol)、NaHCO3(0.474g、0.0056mol)の混合物を撹拌し、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.368g、0.0012mol)を加え、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。4-フルオロアニリン(0.209g、0.0018mol)およびNaHCO3(0.474g、0.0056mol)を反応混合物に加え、25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(20ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の40%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.110g(収率17%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.11(s,3H)、6.81-6.93(m,3H)、6.99-7.13(m,1H)、7.14(d,J=8.9Hz,2H)、7.25-7.38(m,4H)、7.39-7.52(m,2H)、8.63(s,1H)、8.69(s,1H);MS(ES+) m/z 337[M+H]+
1-(ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
ベンゾフラン-5-アミン(10mg、0.08mmol)とトリホスゲン(7.5mg、0.02mmol)を2mlのDCMに溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(21μl、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で1時間撹拌した。DCM(0.25ml)中の3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(16.5mg、0.08mmol)およびトリメチルアミン(21μl、0.15mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、反応物を一晩攪拌させた。反応を0.5mlのH2Oでクエンチした。NH4Cl(飽和水溶液)およびDCMを加え、水相をDCM(x3)でさらに抽出した。合わせた有機相に存在する固体を濾別した。溶液をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.026g(収率96%)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 359(M+H)+
1-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
1H-インドール-5-アミン(50mg、0.38mmol)およびトリホスゲン(37mg、0.12mmol)を5mlのDCM中に分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(105μl、0.76mmol)を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。次に、3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(83mg、0.42mmol)およびトリメチルアミン(105μl、0.76mmol)の0.5mlのDCM中の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、4時間撹拌した。反応を0.5mlのH2Oでクエンチした。NH4Cl(飽和水溶液)およびDCMを加え、水相をDCM(x3)でさらに抽出した。合わせた有機相を減圧で濃縮し、35℃で真空下で一晩乾燥させた。生成物をDCM/MeOH溶媒混合物に溶解し、シリカ上で濃縮した。それを、DCM中のMeOHの勾配(0~4.5%)で溶離するカラムクロマトグラフィー(Isolera、Biotageシリカカラム25g)により精製して、69mg(収率51%)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.93(s,1H)、8.51(s,1H)、8.37(s,1H)、7.68(d,J=1.9Hz,1H)、7.43(d,J=2.4Hz,1H)、7.37-7.25(m,5H)、7.07(dd,J=8.7,2.0Hz,1H)、7.03(t,J=7.4Hz,1H)、6.88(d,J=8.7Hz,1H)、6.86-6.81(m,2H)、6.38-6.32(m,1H)、2.11(s,3H)。MS(ESI+) m/z 358(M+H)+
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
1,3-ベンゾジオキソール-5-アミン(83mg、0.61mmol)およびトリホスゲン(54mg、0.18mmol)を10mlのDCMに分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.15ml、1.1mmol)を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。DCM1ml中の3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(110mg、0.55mmol)およびトリエチルアミン(0.15ml、1.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、2時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチした。NH4Cl(飽和水溶液)およびDCMを加え、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、真空下、40℃で3時間さらに乾燥させて、215mgの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 363(M+H)+
1-(1H-インドール-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
1H-インドール-4-アミン(50mg、0.38mmol)およびトリホスゲン(37mg、0.12mmol)を5mlのDCM中に分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(105μl、0.76mmol)を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(83mg、0.42mmol)およびトリエチルアミン(105μl、0.76mmol)の0.5mlのDCM中の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、2時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチした。NH4Cl(飽和水溶液)およびDCMを加え、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮した。固体をペンタンで洗浄し、35℃で真空乾燥して、粗製の表題化合物118mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 358(M+H)+
1-(3-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
3-メトキシアニリン(90μl、0.80mmol)およびトリホスゲン(79mg、0.26mmol)を10mlのDCMに分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(223μl、1.61mmol)を加え、混合物を0℃で撹拌した。反応混合物を合計1.5時間撹拌した後、1mlのDCM中の3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(176mg、0.88mmol)およびトリエチルアミン(223μl、1.61mmol)の溶液を加えた。溶液を室温に到達させ、反応混合物を室温で一晩放置した。反応をH2Oでクエンチした。NH4Cl(水性)およびDCMを加え、相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させた。その後、溶液を半分に分け、減圧下で濃縮し、30℃で一晩真空乾燥し、DCM中のMeOHの勾配(0-5~%)で溶離するカラムクロマトグラフィー(Grace 40gカラム、Biotage Isolera)でさらに精製して、115mg(収率36%)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 349(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
2-メトキシアニリン(99μl、0.88mmol)およびトリホスゲン(87mg、0.29mmol)を10mlのDCMに分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(243μl、1.75mmol)を加え、混合物を0℃で撹拌した。反応混合物を合計1.5時間撹拌した後、1mlのDCM中の3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(192mg、0.96mmol)およびトリエチルアミン(243μl、1.75mmol)の溶液を加えた。溶液を室温に到達させ、室温で一晩攪拌した。反応をH2Oでクエンチした。NH4Cl(水性)およびDCMを加え、相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させた。その後、溶液を2つのバイアルに等しく分け、減圧下で濃縮した。材料の半分を取り出し、減圧下で濃縮し、真空下30℃で一晩乾燥させ、DCM中のMeOHの勾配(0~5%)で溶離するカラムクロマトグラフィー(Grace 40gカラム、Biotage Isolera)でさらに精製して、119mg(35%の収率)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 349(M+H)+
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素
3-メトキシアニリン(108mg、0.88mmol)およびトリホスゲン(87mg、0.29mmol)を10mlのDCMに分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(243μl、1.75mmol)を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。3-メトキシ-4-フェノキシ-アニリン(207mg、0.96mmol)およびトリエチルアミン(243μl、1.75mmol)をDCM(1ml)に溶解し、混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をH2Oでクエンチした。NH4Cl(水性)およびDCMを加え、相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生成物をDCM中のMeOHの勾配(0~5%)で溶離するカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、80gシリカカラム)で精製して、225mg(収率70%)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 365(M+H)+
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素
4-メトキシアニリン(108mg、0.88mmol)およびトリホスゲン(87mg、0.29mmol)を10mlのDCMに分散させ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(243μl、1.75mMol)を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。3-メトキシ-4-フェノキシ-アニリン(207mg、0.96mmol)およびトリエチルアミン(243μl、1.75mmol)をDCM(1ml)に溶解し、混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をH2Oでクエンチした。NH4Cl(飽和水溶液)およびDCMを加え、相を分離した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM/MeOHに溶解し、シリカ上で蒸発させた。生成物/シリカミックスをシリカカラムに適用し、生成物をDCM中のMeOHの勾配(0~5%)で溶離するカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、80gシリカカラム)で精製して、288mg(収率90%)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 365(M+H)+
1-(4-ベンジル-3-メチルフェニル)-3-フェニル尿素
DCM(7.0ml)中の4-ベンジル-3-メチルアニリン(0.70g、0.0035mol)およびTEA(0.99ml)を0℃で撹拌した。混合物に、フェニルイソシアネート(0.63g、0.0053mol)を加え、得られた反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。反応を氷水(20ml)の混合物でクエンチした。生成物をDCM(3x30ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100~200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.6g(53%の収率)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 317(M+H)+
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
DCM(5.0ml)中の3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(0.50g、0.0025mol)NaHCO3(0.63g、0.0075mol)を撹拌し、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.29g、0.0010mol)を混合物に加え、4時間撹拌した。3-クロロアニリンおよびNaHCO3((0.63g、0.0075mol))を加えた。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水(30ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.470g(53%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.88(s,1H)、8.72(s,1H)、7.77-7.68(m,1H)、7.44(d,J=2.6Hz,1H)、7.38-7.23(m,5H)、7.08-6.98(m,2H)、6.88(dd,J=20.6,8.3Hz,3H)、2.12(s,3H);MS(ESI+) m/z 353(M+H)+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(0.5g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)をDCM(5.0ml)に加え、0℃で攪拌した。トリホスゲン(0.29g、0.0010mol)を加え、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。3-(トリフルオロメトキシ)-アニリン(0.44g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)を加えた。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(25ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.450g(収率44%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.00(s,1H)、8.73(s,1H)、7.72(s,1H)、7.47-7.36(m,2H)、7.39-7.26(m,4H)、7.04(t,J=7.3Hz,1H)、6.92(dd,J=16.7,8.5Hz,2H)、6.85(d,J=8.0Hz,2H)、2.13(s,3H);MS(ESI+) m/z 403(M+H)+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)尿素
3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(0.50g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)をDCM(5.0ml)に加え、混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(0.49g、0.0016mol)を加え、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。p-トルイジン(0.26g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)を加え、得られた反応混合物を25℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水(20ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.240(28%の収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.61-8.47(m,2H)、7.37-7.25(m,6H)、7.12-6.99(m,4H)、6.93-6.81(m,2H)、2.24(s,3H)、2.11(s,3H);MS(ESI+) m/z 333(M+H)+
1-メチル-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(0.5g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)をDCM(5.0ml)に加え、0℃で攪拌した。トリホスゲン(0.49g、0.0016mol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。メチルアミン(エタノール中33%、0.25ml、0.0025mol)およびNaHCO3(0.63g、0.0075mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)でクエンチし、DCM(3×35ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100~200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.350g(54%の収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.46(s,1H)、7.33-7.24(m,4H)、7.03(t,J=7.3Hz,1H)、6.84(t,J=8.1Hz,3H)、5.99(q,J=4.6Hz,1H)、2.65(d,J=4.6Hz,3H)、2.08(s,3H);MS(ESI+) m/z 257(M+H)+
1-(2,5-ジメチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
DCM(14.0ml)中の2,5-ジメチル-4-フェノキシアニリン(市販品、1.40g、0.0065mol)およびTEA(1.84ml、0.0131mol)の溶液を攪拌し、0℃に冷却した。フェニルイソシアネート(0.93g、0.0078mol)を加え、反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、n-ペンタン(20ml)で洗浄して、表題化合物1.3g(収率59%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.97(s,1H)、7.89(s,1H)、7.74(s,1H)、7.40-7.52(m,2H)、7.22-7.38(m,4H)、7.04(t,J=7.4Hz,1H)、6.97(t,J=7.3Hz,1H)、6.89-6.79(m,3H)、2.19(s,3H)、2.09(s,3H);MS(ESI+) m/z 333(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メチルフェニル)尿素
DCM(3.0ml)中の3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.30g、0.0011mol)およびNaHCO3(0.29g、0.0035mol)の溶液を撹拌し、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.22g、0.0007mol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。4-メチルアニリン(0.16g、0.0015mol)およびNaHCO3(0.29g、0.0035mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水(30ml)でクエンチし、DCM(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.210g(46%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.67(s,1H)、8.56(s,1H)、7.41(d,J=2.2Hz,1H)、7.38-7.24(m,4H)、7.09-7.12(m,2H)、6.97(m,3H)、6.82-6.89(m,2H)、4.04(t,J=4.6Hz,2H)、3.49(t,J=4.6Hz,2H)、3.16(s,3H)、2.25(s,3H);MS(ESI+) m/z 393(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メチルフェニル)尿素
DCM(5.0ml)中の3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.50g、0.0019mol)およびNaHCO3(0.48g、0.0057mol)の溶液を撹拌し、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.37g、0.0012mol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。3-メチルアニリン(0.20g、0.0019mol)およびNaHCO3(0.48g、0.0057mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水(40ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の40%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.30g(39%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.71(s,1H)、8.60(s,1H)、7.44(d,J=2.2Hz,1H)、7.36-7.22(m,4H)、7.26-7.13(m,1H)、7.06-6.92(m,3H)、6.89-6.77(m,3H)、4.06(t,J =4.4Hz,2H)、3.51(t,J=4.8Hz,2H)、3.17(s,3H)、2.29(s,3H);MS(ESI+) m/z 393(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-クロロフェニル)尿素
DCM(3.0ml)中の3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.30g、0.0011mol)およびNaHCO3(0.29g、0.0034mol)の溶液を撹拌し、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.22g、0.0007mol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。3-クロロアニリン(0.11g、0.0008mol)およびNaHCO3(0.29g、0.0034mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水(100ml)でクエンチし、次いで、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の40%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.120g(25%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.90(s,1H)、8.81(s,1H)、7.73(s,1H)、7.42(s,1H)、7.36-7.23(m,4H)、7.06-6.92(m,4H)、6.81-6.90(m,2H)、4.05(t,J=4.6Hz,2H)、3.50(t,J=4.6Hz,2H)、3.16(s,3H);MS(ESI+) m/z 413(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素
DCM(3.0ml)中の3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.30g、0.0011モル)およびNaHCO3(0.29g、0.0034モル)を攪拌下で0℃に冷却した。トリホスゲン(0.22g、0.0007mol)を加え、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。4-クロロアニリン(0.19g、0.0015mol)およびNaHCO3(0.29g、0.0034mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水(30ml)でクエンチし、DCM(3×45ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の22%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.230g(48%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.84(s,1H)、8.77(s,1H)、7.54-7.47(m,2H)、7.42(d,J=2.1Hz,1H)、7.39-7.26(m,4H)、7.06-6.93(m,3H)、6.80-6.90(m,2H)、4.05(t,J=4.7Hz,2H)、3.51(t,J=4.7Hz,2H)、3.17(s,3H);MS(ESI+) m/z 413(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メトキシフェニル)尿素
3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.50g、0.0019mol)およびNaHCO3(0.48g、0.0057mol)をDCM(5.0ml)に加え、混合物を撹拌して0℃に冷却した。トリホスゲン(0.37g、0.0012mol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。4-メトキシアニリン(0.30g、0.0025mol)およびNaHCO3(0.48g、0.0057mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(30ml)でクエンチし、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.250g(31%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.64(s,1H)、8.49(s,1H)、7.44-7.25(m,6H)、7.05-6.81(m,8H)、4.05(t,J=4.6Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.50(t,J=4.7Hz,2H)、3.17(s,3H)。MS(ESI+) m/z 409(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メトキシフェニル)尿素
DCM(5.0ml)中の3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.50g、0.0019mol)およびNaHCO3(0.48g、0.0057mol)を撹拌し、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.37g、0.0012mol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。3-メトキシアニリン(0.23g、0.0019mol)およびNaHCO3(0.48g、0.0057mol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(100ml)でクエンチし、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の40%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.35g(44%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.70(s,1H)、8.69(s,1H)、7.40(d,J=2.1Hz,1H)、7.35-7.28(m,2H)、7.21-7.15(m,2H)、7.06-6.92(m,4H)、6.85-6.80(m,2H)、6.57(dd,J=8.2,2.5Hz,1H)、4.06(t,J=4.7Hz,2H)、3.75(s,3H)、3.51(t,J=4.6Hz,2H)、3.17(s,3H);MS(ESI+) m/z 409(M+H)+
1-[3-メチル-4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3-フェニル尿素
3-メチル-4-(2-メチルフェノキシ)アニリン(市販品、0.25g、0.0011mol)を攪拌しながらDCM(2.5ml)に溶解した。TEA(0.32ml、0.0023mol)を0℃で加え、続いてフェニルイソシアネート(0.15g、0.0012mol)を加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、n-ペンタン(15ml)で洗浄して、0.25g(64%)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.69-8.57(m,2H)、7.50-7.39(m,3H)、7.28(m,4H)、7.13(t,J=3.2Hz,1H)、7.04-6.93(m,2H)、6.75(d,J=8.7Hz,1H)、6.59(d,J=8.0Hz,1H)、2.27(s,3H)、2.16(s,3H);MS(ESI+) m/z 333(M+H)+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1,3-チアゾール-4-イル)尿素
トルエン(5.0ml)中の1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.50g、0.0038mol)の溶液を攪拌し、0℃に冷却し、TEA(1.63ml、0.0116mol)を滴下した。得られた混合物にジフェニルホスホリルアジド(DPPA、1.17g、0.0042mol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。トルエン中の3-メチル-4-フェノキシ-アニリン(0.50g、0.0025mol)を滴下し、得られた反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(40ml)でクエンチし、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.400g(49%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.47(s,1H)、8.95(d,J=2.2Hz,1H)、8.78(s,1H)、7.43(d,J=2.6Hz,1H)、7.38-7.27(m,4H)、7.04(t,J=7.4Hz,1H)、6.90(d,J=8.8Hz,1H)、6.89-6.79(m,2H)、2.12(s,3H)。MS(ESI+) m/z 326(M+H)+
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-メチル尿素
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波バイアル中で、0℃で、4-(4-クロロフェノキシ)アニリン(0.300g、0.0045mol)およびN-メチルホルミルクロリド(0.125g、0.0045mol)のDCM(3.0ml)中の溶液にトリエチルアミン(0.383g、0.0027mol)を滴下して加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の10%メタノールを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.130g(34%収率)の表題化合物を得た。
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル尿素
DCM(3.4ml)に溶解した3-クロロ-4-フェノキシアニリン(市販、0.340g、0.0015mol)を攪拌し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.435ml、0.0030mol)、続いて、N-メチルホルミルクロリド(0.144g、0.0015mol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を25℃に到達させ、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を水(20ml)で希釈した。水層をEtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.150g(収率35%)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 277(M+H)+
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)尿素
磁気スターラーが予め装着されたマイクロ波バイアル中に、5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(0.30g、0.0021mol)およびトルエン(10ml)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.59ml、0.0042mol)を滴下して加えた。得られた混合物にジフェニルホスホリルアジド(DPPA、0.63g、0.0023mol)を滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシアニリン(中間体43、0.32g、0.0012mol)をトルエン(8ml)に滴下して加えた。得られた反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(40ml)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.32gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.41(s,1H)、8.71(s,1H)、7.38(s,1H)、7.29(t,J=7.6Hz,2H)、7.02-6.95(m,3H)、6.83(d,J=7.6,2H)、6.48(d,J=2.4Hz,1H)、6.35(d,J=3.6Hz,1H)、4.04(t,J=4.4Hz,2H)、3.49(t,J=4.8Hz,2H)、3.15(s,3H)、2.33(s,3H)。MS(ESI+) m/z 399(M+H)+
1,3-ビス(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、3-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、0.3g、0.0015mol)、NaHCO3(0.75g、0.009mol)およびDCM(6ml)を加えた。混合物を0℃に冷却し、トリホスゲン(0.589g、0.0019mol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。3-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、0.3g、0.0015mol)およびNaHCO3(0.75g、0.009mol)を加えた。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水(30ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.30g(46%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.68(s,2H)、7.44(d,J=2.0Hz,2H)、7.38-7.26(m,6H)、7.04(t,J=7.2Hz,2H)、6.93-6.81(m,6H)、2.12(s,6H)。MS(ES+) m/z 425[M+H]+
フェニル(3-メチル-4-フェノキシフェニル)カルバメート
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、DCM(10ml)中の3-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、1.00g、0.005mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.41ml、0.010mol)を加え、次にクロロギ酸フェニル(0.67ml、0.0055mol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、生成物をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.0g(62%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 320[M+H]+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、DMF(7ml)中のフェニル(3-メチル-4-フェノキシフェニル)カルバメート(中間体92、1.0g、0.0031mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.88ml、0.0063mol)を滴下して加え、続いてDMF(3ml)中の1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルアミン(0.335g、0.0031mol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温に到達させ、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で放冷し、n-ヘキサンを加えた。固体生成物が沈殿し、ブフナー漏斗で濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.23g(19%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 385[M+H]+
1-(3-ブロモ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、3-ブロモ-4-フェノキシアニリン(市販品、1.00g、0.0038mol)およびDCM(10ml)を加えた。トリエチルアミン(1.06ml、0.0076mol)を0℃で加え、続いてフェニルイソシアネート(0.45g、0.0038mol)を加えた。反応混合物を25℃に到達させ、2時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、n-ペンタン(15ml)で洗浄して、0.90(収率62%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.91(s、1H)、8.78(s、1H)、8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.48(app d、2H)、7.39-7.28(m、5H)、7.11-7.07(m、2H)、7.00(t、J=7.2Hz、1H)、6.90(app d、2H)。MS(ESI+) m/z 383(M+H)+
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、DCM(3.5ml)中の2-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、0.35g、0.0017mol)およびトリエチルアミン(0.49ml、0.0035ml)を加え、混合物を0℃に冷却した。フェニルイソシアネート(0.20g、0.0017mol)を加え、反応混合物を25℃に到達させ、3時間撹拌した。固体生成物を濾別し、n-ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、0.370g(収率66%)の表題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 319(M+H)+
フェニル(2-メチル-4-フェノキシフェニル)カルバメート
磁気スターラーを予め装着したRBF中で、DCM(9.0ml)中の2-メチル-4-フェノキシアニリン(市販品、0.90g、0.0045mol)を入れ、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.90ml、0.0135mol)を加え、続いてクロロギ酸フェニル(1.65ml、0.0135mol)を滴下して加えた。反応混合物を25℃に到達させ、2時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、生成物をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、2.0gの粗製の表題化合物を得て、これを次の工程で使用した。MS(ESI+)m/z 320(M+H)+
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、フェニル(2-メチル-4-フェノキシフェニル)カルバメート(中間体96、1.00g、0.0031mol)のDMF(7ml)溶液を入れ、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.88ml、0.0063mol)を滴下して加え、続いてDMF(8ml)中の4-メチル-アニリン(0.335g、0.0031mol)を加えた。反応混合物を室温に到達させ、100℃で16分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、n-ヘキサンを加えた。固体生成物が沈殿し、ブフナー漏斗で濾過して、0.50gの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 320(M+H)+
1-(1-ベンゾフラン-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、フェニル(3-メチル-4-フェノキシフェニル)カルバメート(中間体92、0.50g、0.00156mol)のDMF(3ml)溶液を加え、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.44ml、0.00313mol)を滴下して加え、続いてDMF(2ml)中の4-アミノ-ベンゾフラン(0.208g、0.00156mol)を滴下して加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で放冷し、n-ヘキサンを加えて5分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集して、0.25gの粗製表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 359(M+H)+
1-(1-ベンゾフラン-7-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、フェニル(3-メチル-4-フェノキシフェニル)カルバメート(中間体92、1.0g、0.00313mol)のDMF(7ml)溶液を入れ、混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.88ml、0.0063mol)を加え、続いてDMF(3ml)中の7-アミノ-ベンゾフラン(0.417、0.00313mol)を滴下して加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、n-ヘキサンを加えた。5分間撹拌した後、得られた固体を濾過により収集して、0.60gの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 359(M+H)+
2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
DMF(30ml)中の2-フルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸(市販品、3.0g、15mmol)、ジメチルアミン(THF中10%、10.1g、22.6mmol)およびHATU(11.45g、30.1mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加え、混合物を0℃に冷却した。30分後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.20ml)を滴下して加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(150ml)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、DCM中2%のメタノールを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.6gの標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.27-8.20(m,2H)、7.48(t,J=9.0Hz,1H)、3.92(s,2H)、3.10(s,3H)、2.87(s,3H);MS(ES+) m/z 227[M+H]+
N,N-ジメチル-2-(5-ニトロ-2-フェノキシフェニル)アセトアミド
フェノール(1.79g、19.0mmol)およびNMP(20ml)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加え、K2CO3(6.60g、47.7mmol)を室温で加えた。1時間撹拌した後、NMP(16ml)中の2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド(中間体90、3.6g、15.9mmol)を混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(150ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%の酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.6g(収率75%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.24(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.29(t,J=7.4Hz,1H)、7.14(d,J=7.6Hz,2H)、6.83(d,J=9.2Hz,1H)、3.92(s,2H)、3.07(s,3H)、2.85(s,3H);MS(ES+) m/z 301[M+H]+
2-(5-アミノ-2-フェノキシフェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
メタノール(70ml)中のN,N-ジメチル-2-(5-ニトロ-2-フェノキシフェニル)アセトアミド(中間体101、3.50g、11.6mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加えた。N2雰囲気下で、撹拌溶液に10%のPd / C(50%湿潤、0.35g)を加えた。H2(気体)下で、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、3.2gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.34-7.24(m,2H)、6.99(t,J=7.2Hz,1H)、6.82(d,J=7.6Hz,2H)、6.67(d,J=8.0Hz,1H)、6.50-6.46(m,2H)、5.01(s,2H)、3.40(s,2H)、2.87(s,3H)、2.75(s,3H);MS(ES+) m/z 271[M+H]+
1-(ジメチルアミノ)-2-[2-フェノキシ-5-(3-フェニルウレイド)フェニル]-1-エタノン
DCM(10ml)中の2-(5-アミノ-2-フェノキシフェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド(中間体102、1.00g、3.6mmol)およびトリエチルアミン(0.50ml、3.6mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加え、混合物を0℃に冷却した。フェニルイソシアネート(0.44g、3.6mmol)を加え、反応混合物を25℃に到達させ、3時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、0.80g(収率55%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.69(s,1H)、8.61(s,1H)、7.45(d,J=8.0Hz,2H)、7.41-7.26(m,6H)、7.06(t,J=7.0Hz,1H)、6.96(t,J=7.2Hz,1H)、6.90(d,J=7.6Hz,2H)、6.85(d,J=9.2Hz,1H)、3.59(s,2H)、2.93(s,3H)、2.77(s,3H);MS(ES+) m/z 388[M+H]+
2-(2-フルオロ-5-ニトロフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
アセトニトリル(30ml)中の2-フルオロ-5-ニトロフェノール(市販品、5.00g、31.8mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加えた。K2 CO3(13.19g、95.4mmol)を室温で加えた。15分後、アセトニトリル(20ml)中の2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(3.87g、31.8mmol)を混合物に加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ベッドをアセトニトリルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、6.10g(収率79%)の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 243[M+H]+
N,N-ジメチル-2-(5-ニトロ-2-フェノキシフェノキシ)アセトアミド
NMP(41ml)中のフェノール(2.84g、30.2mmol)およびK2CO3(13.91g、100mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加え、室温で攪拌した。1時間後、NMP(20ml)中の2-(2-フルオロ-5-ニトロフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(中間体104、6.10g、25.1mmol)を加え、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合物を水(150ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、7.20g(収率90%)の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 317[M+H]+
2-(5-アミノ-2-フェノキシフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
メタノール(72ml)中のN,N-ジメチル-2-(5-ニトロ-2-フェノキシフェノキシ)アセトアミド(中間体105、7.20g、22.7mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加えた。N2雰囲気下で、10%のPd/C(50%湿潤、0.72g)を撹拌混合物へ加えた。H2(気体)下で、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ベッドをメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、3.0g(46%の収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 287[M+H]+
1-(ジメチルアミノ)-2-[2-フェノキシ-5-(3-フェニルウレイド)フェノキシ]-1-エタノン
DCM(15ml)中の2-(5-アミノ-2-フェノキシフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(中間体106、1.50g、5.2mmol)およびトリエチルアミン(0.73ml、5.2mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBFに加え、0℃で攪拌した。フェニルイソシアネート(0.62g、5.2mmol)を加え、反応混合物を25℃に到達させ、3時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)でクエンチし、生成物をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中の80%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.720g(33%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 406[M+H]+
3-メチル-2-フェノキシ-5-(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン
磁気スターラーを予め装着したRBF中で、DCM中の5-メチル-6-フェノキシ-3-ピリジルアミン(市販品、0.5g、0.0025mol)を入れ、混合物を0℃に冷却した。TEA(0.35ml、0.0025mol)を加え、続いてクロロギ酸フェニル(0.39ml、0.0025mol)を滴下して加えた。反応混合物を25℃に到達させ、2時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、両方の層を分離した。水層をDCM(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.5g(62%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+) m/z 321[M-H]+。
3-(5-メチル-6-フェノキシ-3-ピリジル)-1-(4-メチルフェニル)尿素
磁気スターラーを予め装着したRBF中に、DMF(2ml)中の3-メチル-2-フェノキシ-5-(フェノキシカルボニルアミノ)ピリジン(中間体108、0.5g、0.0015mol)を入れ、混合物を0℃に冷却した。反応混合物にTEA(0.21ml、0.0031mol)を加え、続いてDMF(3ml)中の4-メチル-アニリン(0.16g、0.0015mol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、次に100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、生成物をDCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、0.30g(収率57%)の表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ8.66(s,2H)、7.99(s,1H)、7.91(s,1H)、7.40-7.33(m,4H)、7.15(t,J=7.2Hz,1H)、7.10(app d,2H)、7.05(app d,2H)、2.28(s,3H)、2.25(s,3H)。MS(ES+) m/z 334[M-H]+。
1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
マイクロ波チューブ中で、1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体1、0.110g、0.00082mol)およびエトキシカルボニルイソシアネート(0.042g、0.00036mol)をブロモベンゼン(1.10ml)中に入れ、マイクロ波反応器で150℃で1時間加熱した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中0~100%の酢酸エチルを使用し、固定相として60~120シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、5mMの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用して、分取HPLC精製を使用してさらに精製して、0.033g(収率24%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 7.07-7.12(m,4H) 7.19(br.t,1H) 7.31(m,2H) 7.34-7.42(m,4H) 7.47-7.56(m,3H) 8.24(s,1H);MS(ES-) m/z 372[M-H]-
1-(4-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
エトキシカルボニルイソシアネート(0.103g、0.00089mol)を、0℃で、1-(4-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素(中間体2、0.200g、0.00059mol)のトルエン(2.0ml)中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を密封チューブ中、110℃で16.0時間撹拌した。反応混合物を氷水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、0.1%のアンモニアを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用する分取HPLCで精製して、0.018g(収率9%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.79(s,3H) 6.98-7.12(m,6H) 7.17-7.23(m,1H) 7.26-7.31(m,2H) 7.34-7.39(m,2H) 7.42-7.48(m,2H) 11.92(s,1H);MS(ES+) m/z 404[M+H]+
3-[2,4,6-トリオキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-1-イル]ベンゾニトリル
エトキシカルボニルイソシアナート(0.083g、0.00072mol)を(中間体3、0.160g、0.00048mol)のトルエン(1.60ml)溶液に0℃で加えた。反応混合物を密封チューブ中、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてのヘキサン中の70%酢酸エチルおよび固定相としての60~120シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、5mMの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0-100%勾配システム)を移動相として使用する分取HPLCでさらに精製して、0.020g(収率10%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.04-7.12(m,4H) 7.18-7.24(m,1H) 7.33-7.38(m,2H) 7.42-7.48(m,2H) 7.60-7.80(m,2H) 7.89-8.01(m,2H) 12.18(s,1H);MS(ES-) m/z 397[M-H]-
1-(3-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
トルエン(1.5ml)中の1-(3-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素(中間体4、0.150g、0.00029mol)の溶液に、0℃でエトキシカルボニルイソシアネート(0.077g、0.00044mol)を加えた。反応混合物を密封チューブ中、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相を酢酸エチルおよび固定相を60~120シリカとするカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、5mMの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0-100%勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製を用いてさらに精製して、0.012g(収率6.7%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.77(s,3H) 6.93-7.03(m,3H) 7.04-7.12(m,4H) 7.17-7.24(m,1H) 7.34-7.48(m,5H) 11.99(s,1H);MS(ES+) m/z 404[M+H]+
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
エトキシカルボニルイソシアネート(0.108g、0.00094mol)を1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体5、0.200g、0.00062mol)のトルエン(2.0ml)溶液に0℃で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波バイアル中で110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の30%酢酸エチルおよび固定相として60~120シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、修飾剤として5mMの酢酸アンモニウムを使用し、移動相として水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)を使用する分取HPLC精製を使用してさらに精製して、0.050g(20%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.20(s,3H) 6.88-7.01(m,3H) 7.11-7.24(m,2H) 7.30-7.53(m,8H) 12.02(s,1H);MS(ES+) m/z 388[M+H]+
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、0℃で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.181g、0.0015mol)を1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体7、0.250g、0.0007)のトルエン(2.5ml)中の溶液に添加した。反応混合物を25℃にし、次に110℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.030g(収率10%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 5.14(s,2H) 7.04-7.12(m,2H) 7.26-7.52(m,12H) 11.97(s,1H);MS(ES-) m/z 386[M-H]-
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、0℃で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.135g、0.00110mol)を、1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体8、0.265g、0.00078)のトルエン(2.60ml)中の溶液へ加えた。反応混合物を放置して25℃とし、110℃で16時間加熱した。反応混合物をNaHCO3(50ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の40%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製して、0.010g(3%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.07(m,4H) 7.35-7.52(m,9H) 12.02(s,1H);MS(ES-) m/z 406[M-H]-
4-[4-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)フェノキシ]ベンゾニトリル
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、0℃で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.130g、0.0011mol)を、1-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体10、0.250g、0.00076mol)のトルエン(3.00ml)中の溶液に添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相をヘキサン中の0~30%の酢酸エチル、および固定相を60~120シリカとするコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、水中0.1%アンモニアおよび移動相としてアセトニトリルを使用する分取HPLC精製((0-100%勾配システム))によりさらに精製して、0.007g(2%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.14-7.27(m,4H) 7.36-7.40(m,2H) 7.42-7.52(m,5H) 7.87-7.93(m,2H) 12.06(s,1H);MS(ES-) m/z 397[M-H]-
1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
乾式トルエン(3.00ml)中の1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体11、0.300g、0.00089mol)を、磁気スターラーを予め装着したシールチューブに加え、0℃に冷却した。イソシアン酸エトキシカルボニル(0.100g、0.00089mol)を加え、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(20ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中35%酢酸エチルおよび60~120シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製して、0.015g(4%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.76(s,3H) 6.50-6.58(m,1H) 6.85-6.89(m,1H) 7.08-7.15(m,2H) 7.18-7.24(m,1H) 7.29-7.34(m,1H) 7.35-7.40(m,2H) 7.41-7.52(5H) 12.09(s,1H);MS(ES-) m/z 402[M-H]-
1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーが装着された30mlのシールチューブ中、エトキシカルボニルイソシアナート(0.038g、0.00033mol)を乾燥トルエン(1.30ml)中の1-(4-モルホリノフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素(中間体12、0.130g、0.00033mol))の溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃にし、次に110℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の80%酢酸エチルを使用してシリカゲル(100~200メッシュ)で精製して、0.010g(6.5%収率)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.13-3.18(m,4H) 3.72-3.78(m,4H) 6.97-7.02(m,2H) 7.03-7.13(m,4H) 7.17-7.24(m,3H) 7.34-7.40(m,2H) 7.41-7.49(m,2H) 11.92(s,1H);MS(ES+) m/z 459[M+H]+
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーが予め装着されたた30mlのシールチューブ中、エトキシカルボニルイソシアナート(0.103g、0.0008mol)を、1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体13、0.200g、0.0005mol)のトルエン(2.00ml)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を撹拌し、25℃に到達させ、次いで110℃で16時間加熱した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の60%酢酸エチルを使用してシリカゲル(60~120メッシュ)で精製した。化合物をジクロロメタン/ヘキサンで再結晶化して、0.045g(収率18%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.72(s,3H) 6.86-6.92(m,2H) 6.97-7.03(m,1H) 7.05-7.12(m,2H) 7.24-7.27(m,1H) 7.32-7.41(m,4H) 7.42-7.53(m,3H) 12.06(s,1H);MS(ES-) m/z 402[M-H]-
2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)ベンゾニトリル
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中、エトキシカルボニルイソシアナート(0.140g、0.00110mol)を、乾燥トルエン(2.5ml)中の1-(3-シアノ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体14、0.250g、0.00075mol)に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製において、水中0.1%のTFAおよび移動相としてアセトニトリル(0~100%勾配システム)を使用することにより精製して、0.034g(収率11%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.00(d,1H) 7.23-7.29(m,2H) 7.31-7.39(m,3H) 7.40-7.78(m,5H) 7.69(dd,1H) 7.95(d,1H) 12.16(s,1H);MS(ES-) m/z 397[M-H]-
1-(2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-(2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体17、0.260g、0.00074mol)をシールチューブ内の乾燥トルエン(2.60ml)に溶解し、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.094g、0.00082mol)を加え、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。移動相として酢酸エチルを使用し、固定相として60-120シリカを使用することにより、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、10mMの重炭酸アンモニウムを修飾剤として、水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)を移動相として使用することにより分取HPLC精製でさらに精製して、0.042g(収率13%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.10(s,3H) 3.67(s,3H) 6.72(s,1H) 6.91-6.97(m,2H) 7.07-7.14(m,1H) 7.28(s,1H) 7.33-7.51(m,7H) 12.06(s,1H);MS(ES+) m/z 418[M+H]+
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した10mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.033g、0.00030mol)を、1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体20、0.090g、0.00025mol)の乾燥トルエン(0.9ml)中の溶液に25℃で滴下した。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相として水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)中の5mMの酢酸アンモニウムを用いた分取HPLCにより精製して、0.008g(8%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 δ ppm 2.10(s,3H) 3.67(s,3H) 6.72-6.77(m,2H) 6.93-6.96(m,1H) 6.97-7.03(m,1H) 7.08-7.12(m,1H) 7.26-7.33(m,2H) 7.36-7.53(m,5H) 12.04(s,1 H);MS(ES-) m/z 416[M-H]-
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlシールチューブ中で、1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル尿素(中間体23、0.180g、0.0005516mol)を、トルエン(1.80ml)に溶解し、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.069g、0.0006067mol)を加え、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の0~100%酢酸エチル勾配および固定相として60~120シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)中の3mMの酢酸アンモニウムを移動相として使用する分取HPLC精製によりさらに精製して、0.049g(収率22%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.48(m,4H) 1.49-1.60(m,2H) 1.67-1.80(m,2H) 3.16(s,3H) 4.69(m,1H) 6.84-6.93(m,3H) 7.02-7.08(m,1H) 7.10-7.18(m,2H) 7.30-7.37(m,2H) 11.84(s,1 H);MS(ES-) m/z 394[M-H]-
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.083ml、0.00072mol)を、1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体24、0.230g、0.00066mol)の乾燥トルエン(20.mL)中の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を25℃に到達させ、次いで120℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。0.1%アンモニアを修飾剤として、水:アセトニトリル(勾配システムとして0~100%)を移動相として分取HPLC精製を使用して使用して粗生成物を精製し、0.0145g(5%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.18(t,3H) 3.99(q,2H) 6.88-6.93(m,2H) 6.94-6.99(m,1H) 7.04-7.11(m,2H) 7.20-7.24(m,1H) 7.31-7.39(m,4H) 7.4.0-7.52(m,3H) 12.05(s,1H);MS(ES-) m/z 416[M-H]-
1-[3-(オキソラン-3-イルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.130g、0.0011mol)を、1-[4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフル-3-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体27、0.400g、0.0010mol)のトルエン(4ml)中の溶液へ0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。移動相として酢酸エチルを使用し、固定相として60-120シリカを使用することにより、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を、0.1 %のアンモニアを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100 %の勾配システム)を移動相として使用する使用する分取HPLC精製でさらに精製して、0.028g(収率7%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.85(m,1H) 2.02-2.15(m,1H) 3.49-3.70(m,3H) 3.79-3.85(m,1H) 4.88-4.95(m,1H) 6.88-6.94(m,2H) 6.99-7.04(m,1H) 7.05-7.14(m,2H) 7.22-7.25(m,1H) 7.31-7.53(m,7H) 12.06(s,1H);MS(ES-) m/z 458[M-H]-
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-ピリジン-2-イル尿素(中間体28、0.250g、0.0007mol)をブロモベンゼン(2.5ml)に0℃で溶解した。混合物にエトキシカルボニルイソシアネート(0.099g、0.0008mol)を加えた。得られた反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の0~100%酢酸エチルおよび固定相として60~120シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、5mMの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用して、分取HPLC精製を使用してさらに精製して、0.036g(収率12%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.21(s,3H) 6.91(d,1H) 6.95-7.00(m,2H) 7.14(t,1H) 7.23(dd,1H) 7.35(d,1H) 7.37-7.43(m,2H) 7.49-7.57(m 2H) 8.01(dt,1H) 8.57-8.62(m,1H) 12.12(s,1H);MS(ES-) m/z 387[M-H]-
1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアナート(0.053g、0.0004mol)を、1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)尿素(中間体29、0.140g、0.0004mol)のトルエン(1.4ml)中の溶液へ0℃で加えた。反応混合物を25℃に到達させ、次いで110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。0.01%アンモニアを修飾剤として、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として分取HPLC精製を使用して粗生成物を精製し、0.007g(4%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.38-7.53(m,7H) 7.59-7.66(m,2H) 7.78-7.83(m,2H) 7.90-7.95(m,2H) 8.47-8.49(m,1H) 12.05(s,1H);MS(ES-) m/z 396[M-H]-
1-フェニル-3-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.125g、0.0010mol)を、1-フェニル-3-[4-(フェニルアミノ)フェニル]尿素(市販品、0.300g、0.0009mol)のブロモベンゼン(3.0ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で150℃で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の酢酸エチルおよび固定相として60~120シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、3mMのアンモニアを修飾剤として、水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)を移動相として使用することにより分取HPLC精製でさらに精製して、0.008g(収率3%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.83-6.92(m,1H) 7.05-7.57(m,13H) 8.34(s,1H) 11.94(s,1 H);MS(ES+) m/z 373[M+H]+
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.083ml、0.00035mol)を、(中間体30、0.093g、0.00032mol)の乾燥トルエン(2.3ml)中の溶液に0℃で滴下して加えた。反応混合物を25℃に到達させ、次いで120℃で12時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、0.1%のアンモニアを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製で精製して、0.026g(収率22%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.18(t,3H) 3.16(s,3H) 3.97(q,2H) 6.88-6.95(m,3H) 7.03-7.12(m,2H) 7.16-7.20(m,1H) 7.32-7.40(m,2H) 11.83(s,1 H);MS(ES-) m/z 354[M-H]-
1-メチル-3-[3-(オキソラン-3-イルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.042g、0.0003mol)を、1-メチル-3-[4-フェノキシ-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル]尿素(中間体31、0.110g、0.0003mol)のトルエン(1.10ml)中の溶液に0℃で加えた。得られた反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲル(60-120メッシュ)上で精製し、移動相として0.1%ギ酸水溶液:アセトニトリルを使用する分取HPLC精製(0~100%勾配システム)により再度精製して、0.039g(29%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.84(m,1H) 2.02-2.14(m,1H) 3.16(s,3H) 3.49-3.70(m,3H) 3.78-3.85(m,1H) 4.85-4.91(m,1H) 6.88-6.98(m,3H) 7.05-7.14(m,2H) 7.19(d,1H) 7.32-7.39(m,2H) 11.87(s,1 H);MS(ES-) m/z 396[M-H]-
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.069g、0.0006mol)を、1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル尿素(中間体32、0.180g、0.0005mol)のブロモベンゼン(2.0ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の0~100%の酢酸エチル(勾配)を移動相として使用し、60~120シリカを固定相として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、移動相として水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)中の3mMの酢酸アンモニウム水溶液を使用する分取HPLC精製を使用してさらに精製して、0.015g(9%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.48(m,4H) 1.50-1.60(m,2H) 1.69-1.80(m,2H) 4.71(s,1H) 6.83-6.88(m,2H) 6.94-6.98(m,1H) 7.02-7.07(m,1H) 7.11-7.15(m,1H) 7.18-7.21(m,1H) 7.29-7.52(m,7H) 12.04(s,1 H);MS(ES-) m/z 456[M-H]-
1-メチル-3-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.042g、0.0003mol)を、1-メチル-3-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]尿素(中間体36、0.110g、0.0003mol)のトルエン(1.10ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてDCM中0~5%のMeOHおよび固定相として60~120シリカを使用することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、3mMの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用して、分取HPLC精製でさらに精製して、0.006g(収率4.5%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.13-3.23(m,1H) 3.16(s,3H) 4.08-4.15(m,4H) 4.45-4.51(m,2H) 6.87-6.92(m,2H) 6.96(dd,1H) 7.05-7.10(m,1H) 7.14(d,1H) 7.23(d,1H) 7.32-7.39(m,2H) 11.87(s,1H);MS(ES-) m/z 396[M-H]-
1-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.205g、0.0017mol)を、1-{3-[(3-オキセタニル)メトキシ]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル尿素(中間体37、0.580g、0.0014mol)のトルエン(5.8ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、修飾剤として0.1%のギ酸および移動相として水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を使用する分取HPLC精製を使用して精製し、0.0049gの標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.12-3.25(m,1H) 4.09-4.19(m,4H) 4.41-4.55(m,2H) 6.86-6.92(m,2H) 6.99-7.10(m,2H) 7.20-7.17(m,1H) 7.25-7.52(m,8H) 12.08(s,1 H);MS(ES-) m/z 458[M-H]-
1-メチル-3-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.043g、0.37mmol)を、1-メチル-3-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]尿素(中間体40、0.103g、0.34mmol)のトルエン(1.3mL)中の溶液に 0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、修飾剤として0.1%アンモニアおよび水:アセトニトリル(0-100%勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製を使用して精製し、0.035g(収率27%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13(d,6H) 3.16(s,3H) 4.40-4.52(m,1H) 6.88-6.93(m,3H) 7.04-7.11(m,2H) 7.16-7.21(d,1H) 7.32-7.38(m,2H) 11.75(s,1 H);MS(ES-) m/z 368[M-H]-
1-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.115g、0.0010mol)を、1-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体41、0.343g、0.0009mol)のトルエン(3.4ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、修飾剤として0.1%アンモニアおよび水:アセトニトリル(0-100%勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製を使用して精製し、0.009g(収率2%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13(d,6H) 4.40-4.52(m,1H) 6.86-6.92(m,2H) 6.96(dd,1H) 7.04-7.11(m,2H) 7.23(d,1H) 7.30-7.52(m,7H) 12.01(s,1H);MS(ES-) m/z 430[M-H]-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.023g、0.199mmol)を、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル尿素(中間体44、0.062g、0.196mmol)のトルエン(0.60ml)中の溶液へ0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、0.1%の酢酸アンモニウムを修飾剤として、分取HPLC精製の移動相として水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)を使用する分取HPLCで粗生成物を精製し、0.027g(36%収率)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.15(s,3H) 3.18(s 3 H) 3.52(t,2H) 4.03(t,2H) 6.90-6.96(m,3H) 7.03-7.12(m,2H) 7.18-7.21(m,1H) 7.33-7.40(m,2H) 11.86(s,1 H);MS(ES-) m/z 384[M-H]-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.045g、0.0003mol)を、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル尿素(中間体45、0.135g、0.0003mol)のトルエン(1.30ml)中の溶液へ、0℃で攪拌しながら、加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、0.1%の酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製を用いて精製して、0.012g(収率7%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.18(s,3H) 3.53(t,2H) 4.06(t,2H) 6.90-6.96(m,2H) 6.97-7.02(m,1H) 7.04-7.12(m,2H) 7.25(d,1H) 7.32-7.53(m,7H) 12.05(s,1 H);MS(ES-) m/z 446[M-H]-
1-[3-(ベンジルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.072g、0.63mmol)を、1-[3-(ベンジルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル尿素(中間体48、0.200g、0.574mmol)のトルエン(2.0ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、3mMの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製により精製して、0.030g(収率12%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.15(s,3H) 5.01(s,2H) 6.90-6.97(m,3H) 7.06-7.20(m,4H) 7.25-7.32(m,4H) 7.33-7.40(m,2H) 11.87(s,1 H);MS(ES-) m/z 416[M-H]-
1-メチル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.035g、0.304mmol)を(中間体49、0.075g、0.282mmol)のトルエン(0.75ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水中0.1%のアンモニアおよび移動相として100%アセトニトリルを用いる分取HPLC精製を使用して精製して、0.055g(58%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.17(s,3H) 7.40-7.48(m,2H) 7.58-7.66(m,2H) 7.78-7.84(m,2H) 7.86-7.93(m,2H) 8.47(d,1H) 11.87(s,1 H);MS(ES-) m/z 334[M-H]-
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した10mlのシールチューブフラスコ中で、エチルカルボニルイソシアネート(0.033g、0.29mmol)を、1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-メチル尿素(中間体50、0.070g、0.24mmol)の乾燥トルエン(0.7ml)中の溶液に25℃で滴下した。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、0.1%の酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(勾配システムとして0~100%)を移動相として使用する分取HPLC精製を用いて精製して、0.017g(収率19%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.10(s,3H) 3.16(s,3H) 3.65(s,3H) 6.73-6.79(m,2H) 6.87-6.91(m,1H) 6.98-7.07(m,2H) 7.28-7.35(m,2H) 11.87(s,1H);MS(ES-) m/z 354[M-H]-
1-(2-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エチルカルボニルイソシアネート(0.138g、0.0011mol)を、1-(2-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体53、0.380g、0.0010mol)のトルエン(3.80mL)中の溶液に、0℃で撹拌しながら、加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、0.1%アンモニアを修飾剤として、水:アセトニトリル(勾配システムとして0~100%)を移動相として使用する分取HPLCで粗生成物を精製し、0.094g(20%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 2.17(s、3H)3.71(s、3H)6.70(d、1H)6.97-7.05(m、2H)7.13-7.19(m、1H)7.23(d、1H)7.37-7.53(m、7H)12.11(s、1H);MS(ES-)m/z 416[M-H]-
1-[3-メチル-4-(フェニルスルファニル)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した30mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.150g、0.0014mol)を、1-[3-メチル-4-(フェニルスルファニル)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体54、0.400g、0.0011mol)のトルエン(4.00ml)中の攪拌溶液へ0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。移動相として100%の酢酸エチルを使用し、固定相として60-120シリカを使用することにより、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、修飾剤として5mMの重炭酸アンモニウムを使用し、移動相として水:アセトニトリル(0~100%勾配システム)を使用する分取HPLC精製によりさらに精製して、0.020g(4%収率)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.34(s,3H) 7.15-7.25(m,2H) 7.30-7.53(m,11H) 12.01(s,1H);MS(ES-) m/z 402[M-H]-
1-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
トルエン(3.10ml)中の1-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル尿素(中間体57、0.310g、0.00090mol)の溶液に、エトキシカルボニルイソシアナート(0.209g、0.00180mol)を、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で110℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、0.1%のアンモニアを修飾剤として使用し、水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用する分取クロマトグラフィーで精製して、0.015g(4%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.33(s,3H) 7.16-7.22(m,1H) 7.36-7.52(m,6H) 7.53-7.64(m,7H) 11.98(s,1 H);MS(ES-) m/z 409[M-H]-
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル尿素(中間体60、0.300g、0.0084mol)のトルエン(3.00ml)溶液に、エトキシカルボニルイソシアネート(0.194g、0.0016mol)を、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で110℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5mMの炭酸水素アンモニウム+ 0.05%のアンモニアを修飾剤として使用し、移動相としてアセトニトリル(勾配システムとして0~100)を使用する分取クロマトグラフィーで精製し、0.016g(収率4%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.26(s,3H) 5.38(s,2H) 7.04-7.09(m,1H) 7.21-7.27(m,3H) 7.28-7.36(m,3H) 7.37-7.52(m,7H) 11.89(s,1 H);MS(ES-) m/z 423[M-H]-
1-メチル-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-メチル-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)尿素(中間体61、0.070g、0.00025mol)のトルエン(0.70ml)中の溶液に、エトキシカルボニルイソシアナート(0.057g、0.00050mol)を、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で110℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としての水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)中の(修飾剤としての5mMの重炭酸アンモニウム+ 0.1%アンモニア)を使用する分取クロマトグラフィーで精製し、0.030g(収率34%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.32(s,3H) 3.17(s,3H) 7.08-7.13(m,1H) 7.35-7.44(m,1H) 7.52-7.64(m,7H) 11.75(s,1 H);MS(ES+) m/z 349[M+H]+
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した10mlのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.078g、0.00068mol)を、1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-メチル尿素(中間体62、0.100g、0.00034mol)のトルエン(1ml)中の溶液へ、N2(g)下、0℃で加えた。反応混合物をN2(g)下で110℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、修飾剤として5mMの重炭酸アンモニウム+0.1%mpアンモニアおよび水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)を移動相として使用する分取HPLC精製により精製し、0.067g(収率54%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.25(s,3H) 3.15(s,3H) 5.38(s,2H) 6.95-7.02(m,1H) 7.21-7.28(m,3H) 7.28-7.38(m,3H) 7.41-7.48(m,2H) 11.75(s,1H);MS(ES+) m/z 363[M+H]+
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着した10mlのマイクロ波チューブ中に、1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体63、0.150g、0.0004mol)およびブロモベンゼン(1.50ml)を加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.101g、0.0008mol)を加え、反応混合物を室温に到達させた。得られた反応混合物をマイクロ波オーブンで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としての水:アセトニトリル(0~100%の勾配システム)中の修飾剤としての0.1%のギ酸を使用する分取HPLCで精製し、0.010g(収率5.5%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.99-7.05(m,2H) 7.06-7.13(m,1H) 7.15-7.22(m,1H) 7.30-7.38(m,3H) 7.38-7.51(m,5H) 7.64-7.69(m,1H) 12.10(s,1H);MS(ES-) m/z 406[M-H]-
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブ中で、1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)尿素(中間体64、0.200g、0.00059mol)をクロロベンゼン(2.0ml)中に溶解し、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.136g、0.00118mol)を混合物に加え、反応混合物を室温に到達させ、次に電子レンジで130℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(55~100%のアセトニトリル:メタノール(1:1)水溶液[0.1%のギ酸])で精製して、0.035g(収率14%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.19(s,3H)、3.95(s,3H)、6.66-6.70(m,1H)、6.77-6.81(m,1H) 6.85-6.91(m,1H) 6.92-6.98(m,2H)、7.08-7.16(m,2H)、7.25(s,1H)、7.34-7.41(m,2H)、11.96(s,1H);MS(ES-) m/z 406[M-H]-
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)尿素(中間体77、0.23g、0.0006mol)およびブロモベンゼン(2.3ml)を加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート(0.15g、0.0013mol)を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取HPLC(水中40~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.023g(収率8%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.97(s,1H)、7.42-7.35(m,2H)、7.32-7.28(m,1H)、7.27-7.22(m,3 H)、7.22-7.08(m,3H)、6.98-6.93(m,2 H)、6.93-6.85(m,1H)、2.32(s,3H)、2.19(s,3H);MS(ES-) m/z 400[M-H]-
1-(4-ベンジル-3-メチルフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-(4-ベンジル-3-メチルフェニル)-3-フェニル尿素(中間体74、0.50g、0.0015mol)およびブロモベンゼン(5ml)を、磁気スターラーを備えたマイクロ波バイアルに加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.36g、0.0031mol)を添加し、反応混合物を室温に到達させた。得られた反応混合物をマイクロ波オーブンで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取HPLC(水中15~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])を使用して精製して、40mg(収率6%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.00(s,1H)、7.53-7.29(m,7H)、7.26-7.11(m,6H)、4.00(s,2H)、2.25(s,3H);MS(ES-) m/z 384[M-H]-
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、1-(3-クロロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素(中間体75、0.30g、0.0008mol)をブロモベンゼン(3.0ml)に加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.19g、0.0017mol)を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次にマイクロ波オーブンで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを分取HPLC(水中20~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.019g(収率5%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.12(s,1H)、7.57-7.51(m,3H)、7.46-7.37(m,3H)、7.32(d,J=2.5Hz,1H)、7.24-7.11(m,2H)、7.02-6.91(m,3H)、2.24(s,3H);MS(ES-) m/z 420[M-H]-
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素(中間体76、0.40g、0.0009mol)をブロモベンゼン(4.0ml)に加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート(0.22g、0.0019mol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを分取HPLC(水中25~100%のアセトニトリル[5mMの重炭酸アンモニウム+ 0.1%のNH3])で精製して、0.039g(収率8%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.13(s,1H)、7.69-7.60(m,1H)、7.52-7.37(m,5H)、7.32(d,J=2.5Hz,1H)、7.24-7.11(m,2H)、7.02-6.91(m,3H)、2.24(s,3H);MS(ES-) m/z 470[M-H]-
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブ中で、ブロモベンゼン(1.00ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素(中間体65、0.100g、0.0002mol)を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナートを加え、反応混合物を室温に到達させ、次に電子レンジで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取HPLC(水中20~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.011g(収率9%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.23(s,3H)、6.90-7.01(m,3H)、7.11-7.24(m,2H)、7.28-7.38(m,3H)、7.38-7.48(m,4H)、12.07(s,1H);MS(ES-) m/z 404[M-H]-
1-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、7.25mg、0.18mmol)を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、DMF(1ml)を加え、分散液を0℃に冷却した。1-(ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシ-フェニル)尿素(中間体66、26mg、0.07mmol)をDMF(1.5ml)に溶解し、反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、その後、エトキシカルボニルイソシアナート(11μl、0.11mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに5分間撹拌してから、水およびEtOAcを加えた。溶媒を減圧下で除去した。水相からの粗生成物を、分取RP-HPLC(水中30~90%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、8.8mg(28%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.01(br.s,1H)、8.08(d,J=2.2Hz,1H)、7.71-7.64(m,2H)、7.43-7.36(m,2H)、7.35-7.28(m,2H)、7.21(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.17-7.10(m,1H)、7.05-7.02(m,1H)、7.00-6.93(m,2H)、6.91(d,J=8.6Hz,1H)、2.22(s,3H);ESI+ m/z 428(M+H)+
1-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシ-フェニル)尿素(中間体67、21mg、0.06mmol)を、マイクロ波バイアル(0.5~2ml)中のトルエン(0.5ml)中に分散させ、エトキシカルボニルイソシアナート(6μl、0.06mmol)を加え、混合物を油浴中110℃で5時間加熱し、その後室温で一晩放置した。粗製物を減圧下で濃縮し、生成物を分取RP-HPLC(水中20~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、2mg(6%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.91(br.s,1H)、11.25(s,1H)、7.51(d,J=1.9Hz,1H)、7.45-7.36(m,4H)、7.36-7.32(m,1H)、7.22(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.13(t,J=7.4Hz,1H)、7.04(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)、6.99-6.94(m,2H)、6.91(d,J=8.6Hz,1H)、6.50-6.45(m,1H)、2.21(s,3H);MS(ESI+) m/z 427(M+H)+
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、33mg、0.82mmol)を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、DMF(1ml)を加え、分散液を0℃に冷却した。1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシ-フェニル)尿素(中間体68、119mg、0.33mmol)をDMF(2ml)に溶解し、反応容器へ滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、その後、エトキシカルボニルイソシアナート(51μl、0.49mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに5分間撹拌してから、水およびEtOAcを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。水相に由来する粗生成物を、分取RP-HPLC(水中20~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、10mg(7%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.97(s,1H)、7.44-7.36(m,2H)、7.30(d,J=1.9Hz,1H)、7.18(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)、7.14(t,J=7.4Hz,1H)、7.01-6.94(m,4H)、6.91(d,J=8.6Hz,1H)、6.85(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、6.09(s,2H)、2.22(s,3H)。MS(ESI+) m/z 432(M+H)+
1-(1H-インドール-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-(1H-インドール-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシ-フェニル)尿素(中間体69、118mg、0.33mmol)を、マイクロ波バイアル中のトルエン(2.5ml)中に分散させ、エトキシカルボニルイソシアナート(34μl、0.33mmol)を加え、混合物を110℃で5時間加熱し、その後室温で一晩放置した。粗製物を減圧下で濃縮し、生成物を分取RP-HPLC(水中40~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、5mg(3.5%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.96(s,1H)、11.26(s,1H)、7.45(d,J=8.1Hz,1H)、7.42-7.35(m,4H)、7.26(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.17-7.10(m,2H)、7.01(d,J=7.5Hz,1H)、6.98-6.93(m,2H)、6.91(d,J=8.6Hz,1H)、6.59-6.54(m,1H)、2.21(s,3H);MS(ESI+) m/z 427(M+H)+
1-(3-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、33mg、0.83mmol)をマイクロ波バイアルに量り取り、磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、DMF(2ml)を加え、分散液を0℃に冷却した。1-(3-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシ-フェニル)尿素(中間体70、115mg、0.33mmol)をDMF(2ml)に溶解し、反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート(51μl、0.50mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに5分間撹拌してから、水およびEtOAcを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。濃縮した水相中の粗生成物を、分取RP-HPLC(水中40~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、40mg(29%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.00(s,1H)、7.44-7.34(m,3H)、7.32(d,J=2.2Hz,1H)、7.22-7.17(m,1H)、7.17-7.10(m,1H)、7.03-6.94(m,5H)、6.92(d,J=8.6Hz,1H)、3.77(s,3H)、2.22(s,3H);MS(ESI+) m/z 418(M+H)+
1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、34mg、0.85mmol)を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、DMF(2ml)を加え、分散液を0℃に冷却した。1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシ-フェニル)尿素(中間体71、119mg、0.34mmol)をDMF溶液(2ml)に溶解し、反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート(53μl、0.51mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに5分間撹拌してから、水およびEtOAcを加えた。相を分離し、減圧により濃縮した。水相に由来する粗生成物を、分取RP-HPLC(水中40~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、54mg(37%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.07(br.s,1H)、7.46-7.30(m,5H)、7.20(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、7.18-7.10(m,2H)、7.03(td,J=7.6,1.2Hz,1H)、6.99-6.93(m,2H)、6.91(d,J=8.6Hz,1H)、3.79(s,3H)、2.22(s,3H);MS(ESI+) m/z 418(M+H)+
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、62mg、1.5mmol)を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、容器を0℃に冷却した。1-(3-メトキシ-4-フェノキシ-フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素(中間体72、225mg、0.617mmol)をDMF(2ml)に溶解し、水素化ナトリウムを含む反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート(96μl、0.93mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに5分間撹拌してから、水およびEtOAcを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。水相からの粗生成物を、分取RP-HPLC(水中30~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、77mg(28%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.02(br.s,1H)、7.42-7.31(m,3H)、7.23(d,J=2.3Hz,1H)、7.10-6.93(m,6H)、6.92-6.86(m,2H)、3.77(s,3H)、3.73(s,3H) MS(ESI+) m/z 434(M+H)+
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、36mg、0.90mmol)を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。ペンタンを取り除き、バイアルを0℃に冷却した。1-(3-メトキシ-4-フェノキシ-フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素(中間体73、131mg、0.359mmol)をDMF溶液(2ml)に溶解し、水素化ナトリウムを含有する反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート(56μl、0.54mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに5分間撹拌してから、水およびEtOAcを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。水相からの粗生成物を、分取RP-HPLC(水中30~80%のアセトニトリル[0.05%のHCOOH])で精製して、11mg(7%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.98(br.s,1H)、7.38-7.32(m,2H)、7.31-7.25(m,2H)、7.24(d,J=2.3Hz,1H)、7.10-7.04(m,2H)、7.04-6.99(m,2H)、6.99-6.96(m,1H)、6.92-6.86(m,2H)、3.79(s,3H)、3.73(s,3H);MS(ESI+) m/z 434(M+H)+
1-(2,5-ジメチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-(2,5-ジメチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体79、0.20g、0.0006mol)およびクロロベンゼン(2.0ml)を加えた。溶液を0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート(0.20g、0.0018mol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、次にマイクロ波シンセサイザーで130℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(水中45~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.093g(38%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.07(s,1H)、7.54-7.45(m,3H)、7.45-7.37(m,4H)、7.30(s,1H)、7.18-7.10(m,1H)、6.99-6.92(m,2H)、6.82(s,1H)、2.17(s,3H)、2.10(s,3H);MS(ESI-) m/z 400(M-H)-
1-メチル-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-メチル-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素(中間体78、0.35g、0.0013mol)およびブロモベンゼン(3.5ml)を加え、溶液を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート(0.31g、0.0027mol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取HPLC(水中30~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.070g(収率15%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.84(s,1H)、7.47-7.37(m,2H)、7.30-7.27(m,1H)、7.21-7.11(m,2H)、7.04-6.96(m,2H)、6.95-6.88(m,1H)、3.16(s,3H)、2.22(s,3H);MS(ESI-) m/z 324(M-H)-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メチルフェニル)尿素(中間体80、0.20g、0.0005mol)およびブロモベンゼン(2.0ml)を加え、溶液を0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート(0.17g、0.0015mol)を加え、反応混合物をマイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取HPLC(水中40~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.032g(収率13%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.02(s,1H)、δ 7.42-7.33(m,2H)、7.33-7.19(m,5H)、7.13 -7.03(m,2H)、7.02-6.90(m,3H)、4.06(t,J=4.6Hz,2H)、3.53(t,J=4.5Hz,2H)、3.19(s,3H)、2.36(s,3H);MS(ESI-) m/z 460(M-H)-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メチルフェニル)尿素(中間体81、0.29g、0.0007mol)およびブロモベンゼン(2.90ml)を加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.25g、0.0022mol)を加え、反応混合物を150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取HPLC(水中30~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.030g(収率8%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.04(s,1H)、7.42-7.33(m,3H)、7.30-7.22(m,2H)、7.21-7.15(m,2H)、7.14-7.06(m,2H)、7.04-6.97(m,1H)、6.97-6.91(m,2H)、4.06(t,J=4.5Hz,2H)、3.54(t,J=4.4Hz,2H)、3.19(s,3H)、2.36(s,3H);MS(ESI-) m/z 460(M-H)-
1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-クロロフェニル)尿素(中間体82、0.12g、0.0002mol)およびブロモベンゼン(1.2ml)を加え、0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート(0.060g、0.0005mol)を加え、反応混合物を150℃に2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を分取HPLC(水中15~100%のアセトニトリル[5mMの重炭酸アンモニウム+0.1%のNH3])で精製して、8.5mg(収率6%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.14(s,1H)、7.60-7.50(m,3H)、7.42-7.32(m,3H)、7.20(d,J=2.3Hz,1H)、7.12-7.05(m,2H)、7.00-6.90(m,3H)、4.06(t,J=4.6Hz,2H)、3.53(t,J=4.5Hz,2H)、3.18(s,3H);MS(ESI-) m/z 480(M-H)-
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(中間体83、0.22g、0.0005mol)およびブロモベンゼン(2.20ml)を加え、溶液を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.18g、0.00159mol)を加え、反応混合物をマイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取HPLC(水中40~100%のアセトニトリル:メタノール(1:1)[0.1%のギ酸])により精製して、10mg(収率3.8%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.14(s,1H)、7.60-7.54(m,2H)、7.46-7.33(m,4H)、7.22(d,J=2.3Hz,1H)、7.13-7.05(m,2H)、7.00-6.91(m,3H)、4.06(t,J=4.6Hz,2H)、3.54(t,J=4.5Hz,2H)、3.19(s,3H);MS(ESI-) m/z 480(M-H)-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メトキシフェニル)尿素(中間体84、0.24g、0.0005mol)およびブロモベンゼン(2.4ml)を加え、溶液を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.27g、0.0023mol)を反応混合物に加え、それをマイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取HPLC(水中30~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、16mg(収率5 %)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.01(s,1H)、7.42-7.32(m,2H)、7.32-7.22(m,3H)、7.15-6.91(m,7H)、4.07(t,J=4.5Hz,2H)、3.81(s,3H)、3.54(t,J=4.6Hz,2H)、3.19(s,3H);MS(ESI-) m/z 476(M-H)-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メトキシフェニル)尿素(中間体85、0.25g、0.0006mol)およびブロモベンゼン(2.5ml)を加え、溶液を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.28g、0.0024mol)をゆっくりと加え、反応混合物を150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取HPLC(水中45~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、0.025g(収率8%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.04(s,1H)、7.45-7.33(m,3H)、7.25(d,J=2.3Hz,1H)、7.15-7.01(m,2H)、7.05-6.91(m,6H)、4.07(t,J=4.6Hz,2H)、3.79(s,3H)、3.54(t,J=4.6Hz,2H)、3.19(s,3H);MS(ESI-) m/z 476(M-H)-
1-[3-メチル-4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、クロロベンゼン(2.30ml)中の1-[3-メチル-4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3-フェニル尿素(中間体86、0.23g、0.0006mol)を加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.23g、0.0020mol)を加え、反応混合物を130℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(水中55~100%のアセトニトリル:メタノール(1:1)[0.1%のギ酸])により精製して、9mg(3%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.93(s,1H)、7.52-7.40(m,3H)、7.40-7.32(m,3H)、7.31-7.27(m,1H)、7.25-7.18(m,1H)、7.17-7.06(m,2H)、6.82(d,J=7.9Hz,1H)、6.66(d,J=8.6Hz,1H)、2.27(s,3H)、2.21(s,3H);MS(ESI-) m/z 400(M-H)-
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1,3-チアゾール-4-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン(3.0ml)中の1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1,3-チアゾール-4-イル)尿素(中間体87、0.30g、0.0009mol)を加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート(0.42g、0.0036mol)を0℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の45%酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、16mg(収率4%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.13(s,1H)、9.14(d,J=2.2Hz,1H)、7.82(d,J=2.2Hz,1H)、7.45-7.32(m,3H)、7.23(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、7.14(t,J=7.4Hz,1H)、7.01-6.95(m,2H)、6.93-6.88(m,1H)、2.22(s,3H);MS(ESI-) m/z 393(M-H)-
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、エトキシカルボニルイソシアネート(0.074g、0.00065mol)を、1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-メチル尿素(中間体88、0.120g、0.00043mol)のトルエン(1.20ml)中の溶液へ0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱し、氷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、0.140g(収率93%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.15(s,3H) 7.06-7.15(m,4H) 7.31-7.37(m,2H) 7.46-7.52(m,2H) 11.82(s,1 H);MS(ES-) m/z 344[M-H]-
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
ブロモベンゼン(1.45ml)中の1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル尿素(中間体89、0.145g、0.00052mol)を、磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブに加え、0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.120g、0.00104mol)を加え、反応混合物を150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLC(水中30~100%のアセトニトリル[5mMの重炭酸アンモニウムおよび0.1%のアンモニア])で精製して、0.020g(収率11%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.86(s,1H)、δ 7.64(d,J=2.4Hz,1H)、7.45(t,J=7.9Hz,2H)、7.32(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、7.21(t,J=7.4Hz,1H)、7.11(d,J=8.7Hz,1H)、7.05(d,J=8.1Hz,2H)、3.15(s,3H)。MS(ESI-) m/z 344.49(M-H)-
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)尿素(中間体90、0.32g、0.0008mol)およびクロロベンゼン(6.4ml)を入れた。溶液を0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート(0.37g、0.0032mol)を加えた。反応混合物を室温に到達させ、その後、Anton paarのマイクロ波シンセサイザー300で130℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取RP-HPLC(水中15~100%のアセトニトリル[10mMの酢酸アンモニウム])により精製して、5mg(1.3%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.10(s,1H)、7.42-7.33(m,2H)、7.24(d,J=2.0Hz,1H)、7.12-7.06(m,2H)、6.99-6.93(m,3H)、6.87(d,J=3.6Hz,1H)、6.74(m,1H)、4.06(t,J=4.0Hz,2H)、3.53(t,J=4.4Hz,2H)、3.19(s,3H)、2.46(s,3H)。MS(ES-) m/z 466[M-H]-
1,3-ビス(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン(3ml)中の1,3-ビス(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素(中間体91、0.30g、0.0007mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.32g、0.0028mol)を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、その後、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取RP-HPLC(水中40~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])で精製して、52mg(収率14%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.05(s,1H)、7.46-7.37(m,4H)、7.33(d,J=2.5Hz,2H)、7.21(dd,J=8.8,2.4Hz,2H)、7.15(t,J=7.6Hz,2H)、7.02-6.90(m,6H)、2.11(s,6H)。MS(ESI-) m/z 492[M-H]-
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン(3.0ml)中の1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素(中間体93、0.23g、0.0008mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.19g、0.0017mol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を分取RP-HPLC(水中25~100%のアセトニトリル[5mMの重炭酸アンモニウム+0.1%のNH3])で精製して、52mg(収率19%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.15(s,1H)、8.67(s,1H)、7.88-7.83(m,3H)、7.62-7.50(m,2H)、7.45-7.33(m,4H)、7.23(d,J=8.4,1H)、7.15(t,J=7.2Hz,1H)、7.03-6.91(m,3H)、2.24(s,3H)。MS(ES-) m/z 452[M-H]-
1-(3-ブロモ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン(5.0ml)中の1-(3-ブロモ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体94、0.50g、0.0013mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.60g、0.0052mol)を0℃で加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取RP-HPLC(水中50~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])を使用して精製して、5mg(収率0.85%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm12.11(s、1H)、7.84(d、J=2.4Hz、1H)、7.52-7.36(m、8H)、7.22(app t、J=7.2Hz、1H)、7.13-7.02(m、3H)。MS(ES-) m/z 452[M-H]-
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン(2.0ml)中の1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル尿素(中間体95、0.20g、0.0006mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.28g、0.0025mol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取RP-HPLC(水中40~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、30mg(収率12%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.06(s,1H)、7.53-7.31(m,8H)、7.19(t,J=7.2Hz,1H)、7.12-7.05(m,2H)、6.98-6.83(m,2H)、2.15(s,3H)。MS(ES-) m/z 386[M-H]-
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン(4.0ml)中の1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)尿素(中間体97、0.40g、0.0012mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.55g、0.0048mol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを分取RP-HPLC(水中30~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、12mg(収率2%)の表題化合物を得た。1H NMR(400Mhz、DMSO-d6) δ ppm 12.03(s、1H)、7.48-7.40(m、2H)、7.34(d、J=8.8Hz、1H)、7.27(app s、4H)、7.20(t、J=7.2Hz、1H)、7.10-7.05(m、2H)、6.95(d、J=2.4Hz、1H)、6.88(dd、J=8.4、2.8Hz、1H)、2.35(s、3H)、2.14(s、3H)。MS(ES-) m/z 400[M-H]-
1-(1-ベンゾフラン-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブ中で、ブロモベンゼン(2.5ml)中の1-(1-ベンゾフラン-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素(中間体98、0.25g、0.0006mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.32g、0.0027mol)を0℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを分取RP-HPLC(水中20~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、16mg(収率5%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.10(s,1H)、8.03(d,J=2.0Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.42-7.38(m,4H)、7.31-7.25(m,2H)、7.21-7.10(m,2H)、7.00-6.90(m,3H)、2.23(s,3H)。MS(ES-) m/z 426[M-H]-
1-(1-ベンゾフラン-7-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、ブロモベンゼン(5.0ml)中の、1-(1-ベンゾフラン-7-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)尿素(中間体99、0.50g、0.00139mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.64g、0.00558mol)を0℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを分取RP-HPLC(水中40~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸])により精製して、35mg(収率5%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.25(s,1H)、8.06(d,J=2.0Hz,1H)、7.76(dd,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.45-7.33(m,5H)、7.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.13(t,J=7.2Hz,1H)、7.08(d,J=2.0Hz,1H)、7.00-6.90(m,3H)、2.22(s,3H)。MS(ES-) m/z 426[M-H]-
2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)安息香酸メチル
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波チューブ中に、ブロモベンゼン(8.75ml)中の2-フェノキシ-5-[(フェニルカルバモイル)アミノ]安息香酸メチル(1.75g、4.8mmol)(WO 2003029199に記載)を入れ、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(2.2g、19.3mmol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(100~200メッシュ)およびヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物0.260g(収率12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.07(s,1H)、7.92(d,J=2.4Hz,1H)、7.60(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.50-7.36(m,7H)、7.19(t,J=7.2Hz,1H)、7.09(d,J=8.8Hz,1H)、7.03(d,J=7.6Hz,2H)、3.76(s,3H);MS(ES-) m/z 430[M-H]-。
1-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したRBF中に、THF(2.0ml)中に2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)安息香酸メチル(例74、0.20g、0.4mmol)を入れ、溶液を0℃に冷却した。トルエン(0.186ml、0.5mmol)中の60%Red-Al溶液を滴下し、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(15ml)でクエンチし、酢酸エチル(20ml)を加え、混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC(移動相として水中25~100%アセトニトリル[0.1%ギ酸]を使用)により精製して、0.006g(13%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.00(s,1H)、7.58(d,J=2.5Hz,1H)、7.51-7.39(m,7H)、7.25(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.17(t,J=7.2Hz,1H)、7.01(d,J=7.6Hz,2H)、6.89(d,J=8.4Hz,1H)、5.37(t,J=5.2Hz,1H)、4.58(d,J=5.2Hz,2H)。MS(ES-) m/z 402[M-H]-。
1-{3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
ブロモベンゼン(0.5ml)中の1-(ジメチルアミノ)-2-[2-フェノキシ-5-(3-フェニルウレイド)フェニル]-1-エタノン(中間体103、0.05g、0.1mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波バイアルに加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.05g、0.5mmol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。上記の工程は、4つの並列反応バイアルで同等の方法で実行され、精製中に組み合わされた。粗生成物を分取RP-HPLC(移動相として水中10~100%アセトニトリル[0.1%ギ酸]を使用)により精製して、0.006g(2.5%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.02(s,1H)、7.49-7.36(m,7H)、7.28-7.13(m,3H)、7.04(d,J=7.6Hz,2H)、6.84(d,J=8.0Hz,1H)、3.72(s,2H)、2.99(s,3H)、2.80(s,3H);MS(ES-) m/z 457[M-H]-。
1-{3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
ブロモベンゼン(5ml)中の1-(ジメチルアミノ)-2-[2-フェノキシ-5-(3-フェニルウレイド)フェノキシ]-1-エタノン(中間体107、0.50g、1.2mmol)を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波チューブに加え、混合物を0℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート(0.56g、4.9mmol)を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波シンセサイザーで150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取RP-HPLC(移動相として水中20~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸]を用いる)により精製して、0.022g(収率3.7%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.07(s,1H)、7.52-7.34(m,7H)、7.18-7.07(m,3H)、7.02-6.96(m,3H)、4.79(s,2H)、2.89(s,3H)、2.81(s,3H);MS(ES-) m/z 473[M-H]-。
1-(5-メチル-6-フェノキシピリジン-3-イル)-3-(p-トリル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波チューブ中で、ブロモベンゼン(3.0ml)中に3-(5-メチル-6-フェノキシ-3-ピリジル)-1-(4-メチルフェニル)尿素(中間体109、0.3g、0.00089mol)を入れた。溶液を0℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート(0.44g、0.00359mol)を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、Anton paarマイクロ波シンセサイザー300で150℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取RP-HPLC(移動相として水中25~100%のアセトニトリル[0.1%のギ酸]を用いる)により精製して精製して、0.012g(収率3.3 %)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.09(s,1H)、7.93(d,J=2.4Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.49-7.41(m,2H)、7.29-7.23(m,5H)、7.20-7.13(m,2H)、2.35(s,6H)。MS(ES-) m/z 401[M-H]-。
インビトロアッセイ
TrkA、TrkB、TrkCの正のモジュレーターを識別するために、高スループットの細胞ベーススクリーニングを使用した。スクリーニングには、TrkA、TrkBまたはTrkCを過剰発現する細胞ベースアッセイの使用が含まれる。アッセイの目的は、ニューロトロフィンのシグナル伝達を調節する化合物を特定することである(Forsellら、2012)。このアッセイは、高濃度のリガンドを使用する阻害モード、中間濃度を使用するモジュレーターモード、および低濃度のリガンドを使用するアゴニストモードで使用できる。
代表的な化合物のこれらのアッセイからのデータを以下の表に示す。効力は、個々の受容体のEC50(μM)として表される。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有することが期待されることを示している。
受動回避タスク
受動回避(PA)は、古典的な(条件反射の)恐怖条件付けに基づく嫌悪学習タスクであり、無条件の刺激、つまり電気的な足ショックを調整することで、記憶機能の促進と障害の両方の分析を可能にする。一般に、認知障害剤が動物に投与されて、さまざまな認知障害に存在する神経化学的障害、例えば、コリン作動性(スコポラミン)およびグルタミン酸作動性(MK-801)の欠損を模倣する。
DCM-ジクロロメタン
MeOH-メタノール
TEA-トリエチルアミン
RBF-丸底フラスコ
EtOAC-酢酸エチル
ACN-アセトニトリル
RT-室温
TFA-トリフルオロ酢酸
DEAD-アゾジカルボン酸ジエチル
RB-丸底
THF-テトラヒドロフラン
Pd/C-パラジウム炭素
h-時間
min-分
コンビクロマトグラフィー-コンビフラッシュクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィー-フラッシュクロマトグラフィー
HATU-1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
DMF-ジメチルホルムアミド
NMP-N-メチル-2-ピロリドン
RP-HPLC-逆相高速液体クロマトグラフィー
Claims (35)
- 式Iの化合物
[式中、
R1は、1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G1は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a1 )R a2 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の2つのG 1 基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
G2は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a5 )R a6 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換され、
nは、0、1、または2を表し、
R2は、ハロ;シアノ;-N(R a9 )R a10 ;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式Iの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;または、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C 1-2 アルコキシもしくは-N(R a11 )R a12 基で任意に置換され、かつ/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換され、
Qは、-CH-を表し、
Xは、-C(R4)R5-、-O-、-S-、または-N(R6)-を表し、
mは、0を表し、
Lは、不在であり、
pは、0を表し、
R3は、不在であり、
R4、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、HまたはC1-2アルキルを表し、
Ra1、Ra2 、R a5、Ra6 、R a9、Ra10、Ra11、およびRa12は、それぞれ独立して、HもしくはC1-3アルキルを表し、または
Ra1およびRa2 、R a5およびRa6 、R a9およびRa10、ならびにRa11およびRa12は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
R 2基はまた、R4、R5 またはR 6 のうちのいずれか1つと一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環、または5~6員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G3は、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表す]
またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式Iの化合物において、R1が、ベンゼン環の結合点に対して3位または4位で、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ置換基で任意に置換されたフェニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式Iの化合物において、R1が、ピリジニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、チオフェニル基(前記チオフェニル基はメチル基で任意に置換されている)、またはピラゾリル基(前記ピラゾリル基はフェニル基で任意に置換されている)を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式Iの化合物において、nが2である場合、R2が、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表し、それらの両方が、トリアジン環に対して2位および5位に位置する1つ以上のフルオロ基で任意に置換されている、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式Iの化合物において、nが1である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式Iの化合物において、R2が、1つ以上のフルオロ、=Oもしくは-N(Ra11 )Ra12 基で任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1~4アルキル;またはトリアジン環に対して3位に位置する1つ以上のフルオロ、=O、-N(Ra11 )Ra12 もしくはC1-2アルコキシ基で任意に置換されたC1-5アルコキシを表す、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式Iの化合物において、Xが、-C(R4)R5-、-O-、または-N(R6)-を表す、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式Iの化合物において、Xが、-O-を表す、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物が、
1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
3-[2,4,6-トリオキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-1-イル]ベンゾニトリル、
1-(3-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(オキソラン-3-イルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-フェニル-3-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-メチル-4-(フェニルスルファニル)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-ベンジル-3-メチルフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1H-インドール-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2,5-ジメチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1,3-チアゾール-4-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1,3-ビス(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-ブロモ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンゾフラン-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンゾフラン-7-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)安息香酸メチル、
1-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-{3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、及び
1-{3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物が、1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオンである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ヒト医学における使用のための医薬であって、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および/または予防のための医薬であって、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項12に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
- ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および/または予防のための医薬であって、式Iの化合物
[式中、
R1は、メチル;1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G1は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a1 )R a2 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の2つのG 1 基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
G2は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a5 )R a6 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換され、
nは、0、1、または2を表し、
R2は、ハロ;シアノ;-N(R a9 )R a10 ;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式Iの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;または、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C 1-2 アルコキシもしくは-N(R a11 )R a12 基で任意に置換され、かつ/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換され、
Qは、-CH-を表し、
Xは、-C(R4)R5-、-O-、-S-、または-N(R6)-を表し、
mは、0または1を表し、
Lは、-C(R7)R8-を表し、
pは、0~1を表し、
R3はハロ;ヒドロキシ;シアノ;またはC1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、HまたはC1-2アルキルを表し、
Ra1、Ra2 、R a5、Ra6 、R a9、Ra10、Ra11、およびRa12は、それぞれ独立して、HもしくはC1-3アルキルを表し、または
Ra1およびRa2 、R a5およびRa6 、R a9およびRa10、ならびにRa11およびRa12は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
R 2基はまた、R4、R5、R6、R7またはR8のうちのいずれか1つと一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環、または5~6員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G3は、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表す]
またはその薬学的に許容される塩
を含む医薬。 - ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および/または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物
[式中、
R1は、メチル;1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G1は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a1 )R a2 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の2つのG 1 基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
G2は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a5 )R a6 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換され、
nは、0、1、または2を表し、
R2は、ハロ;シアノ;-N(R a9 )R a10 ;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式Iの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;または、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C 1-2 アルコキシもしくは-N(R a11 )R a12 基で任意に置換され、かつ/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換され、
Qは、-CH-を表し、
Xは、-C(R4)R5-、-O-、-S-、または-N(R6)-を表し、
mは、0または1を表し、
Lは、-C(R7)R8-を表し、
pは、0~1を表し、
R3はハロ;ヒドロキシ;シアノ;またはC1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、HまたはC1-2アルキルを表し、
Ra1、Ra2 、R a5、Ra6 、R a9、Ra10、Ra11、およびRa12は、それぞれ独立して、HもしくはC1-3アルキルを表し、または
Ra1およびRa2 、R a5およびRa6 、R a9およびRa10、ならびにRa11およびRa12は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
R 2基はまた、R4、R5、R6、R7またはR8のうちのいずれか1つと一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環、または5~6員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G3は、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表す]
またはその薬学的に許容される塩
の使用。 - 前記式Iの化合物において、R 1 が、ベンゼン環の結合点に対して3位または4位で、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ置換基で任意に置換されたフェニルを表す、請求項14に記載の医薬または請求項15に記載の使用。
- 前記式Iの化合物において、R 1 が、ピリジニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、チオフェニル基(前記チオフェニル基はメチル基で任意に置換されている)、またはピラゾリル基(前記ピラゾリル基はフェニル基で任意に置換されている)を表す、請求項14に記載の医薬または請求項15に記載の使用。
- 前記式Iの化合物において、nが2である場合、R 2 が、C 1-2 アルキルまたはC 1-2 アルコキシを表し、それらの両方が、トリアジン環に対して2位および5位に位置する1つ以上のフルオロ基で任意に置換されている、請求項14~17のいずれか一項に記載の医薬または使用。
- 前記式Iの化合物において、nが1である、請求項14~18のいずれか一項に記載の医薬または使用。
- 前記式Iの化合物において、R 2 が、1つ以上のフルオロ、=Oもしくは-N(R a9 )R a10 基で任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C 1~4 アルキル;またはトリアジン環に対して3位に位置する1つ以上のフルオロ、=O、-N(R a9 )R a10 もしくはC 1-2 アルコキシ基で任意に置換されたC 1-5 アルコキシを表す、請求項19に記載の医薬または使用。
- 前記式Iの化合物において、Xが、-C(R 4 )R 5 -、-O-、または-N(R 6 )-を表す、請求項14~20のいずれか一項に記載の医薬または使用。
- 前記式Iの化合物において、Xが、-O-を表す、請求項14~21のいずれか一項に記載の医薬または使用。
- 前記式Iの化合物において、pが1である場合、R 3 が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換されたC 1-2 アルキルまたはC 1-2 アルコキシを表す、請求項14~22のいずれか一項に記載の医薬または使用。
- 前記式Iの化合物において、mが0であり、pが0である、請求項14~23のいずれか一項に記載の医薬または使用。
- 化合物が、
1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
3-[2,4,6-トリオキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-1-イル]ベンゾニトリル、
1-(3-メトキシフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
4-[4-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)フェノキシ]ベンゾニトリル、
1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(2-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(オキソラン-3-イルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-フェニル-3-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-エトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-メチル-3-[3-(オキソラン-3-イルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-メチル-3-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-メチル-3-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-フェノキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(ベンジルオキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-メチル-3-(1-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-5-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メトキシ-3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-メチル-4-(フェニルスルファニル)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-メチル-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-ベンジル-3-メチルフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1H-インドール-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2,5-ジメチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-メチル-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(4-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(3-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-メチル-4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1,3-チアゾール-4-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-クロロ-4-フェノキシフェニル)-3-メチル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-[3-(2-メトキシエトキシ)-4-フェノキシフェニル]-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1,3-ビス(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(3-ブロモ-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(2-メチル-4-フェノキシフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンゾフラン-4-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-(1-ベンゾフラン-7-イル)-3-(3-メチル-4-フェノキシフェニル)-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
2-フェノキシ-5-(2,4,6-トリオキソ-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-1-イル)安息香酸メチル、
1-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フェノキシフェニル]-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-{3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
1-{3-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-4-フェノキシフェニル}-3-フェニル-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬または請求項15に記載の使用。 - 前記疾患が、アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン病様障害および/または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、他の認知症障害、運動神経疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、シャルコーマリートゥース病、糖尿病性ニューロパシー、組織再生、糖尿病誘発性骨粗しょう症、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養角膜炎、緑内障、高眼圧(IOP)、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、WAGR症候群、プラダーウィリー症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安、脆弱X症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードリッヒ運動失調、および閉塞性睡眠時無呼吸-呼吸低下症候群からなる群から選択される、請求項11、13、14または16~25のいずれか一項に記載の医薬または請求項17~25のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、別のパーキンソン病様疾患、別のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動神経疾患、ピック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群、後眼部疾患、および認知機能障害からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬または使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病およびレット症候群からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬または使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項26に記載の医薬または使用。
- 前記疾患が、うつ病である、請求項26に記載の医薬または使用。
- 前記疾患が、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血および/または外傷性脳損傷を含む脳損傷からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬または使用。
- 式II、
[式中、
R1は、1つ以上のG1基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG2基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G1は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a1 )R a2 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の2つのG 1 基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
G2は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a5 )R a6 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換され、
nは、0、1、または2を表し、
R2は、ハロ;シアノ;-N(R a9 )R a10 ;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式IIの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;または、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C 1-2 アルコキシもしくは-N(R a11 )R a12 基で任意に置換され、かつ/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換され、
Qは、-CH-を表し、
Xは、-C(R4)R5-、-O-、-S-、または-N(R6)-を表し、
mは、0を表し、
Lは、不在であり、
pは、0を表し、
R3は不在であり、
R4、R5 およびR 6 は、それぞれ独立して、HまたはC1-2アルキルを表し、
Ra1、Ra2 、R a5、Ra6 、R a9、Ra10、Ra11、およびRa12は、それぞれ独立して、HもしくはC1-3アルキルを表し、または
Ra1およびRa2 、R a5およびRa6 、R a9およびRa10、ならびにRa11およびRa12は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
R 2基はまた、R4、R5、R6、R7またはR8のうちのいずれか1つと一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環、または5~6員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G3は、ハロ、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシを表す]
の化合物とエトキシカルボニルイソシアネートとの反応の工程を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法。 - 式IXまたはXIII、
[式中、
R 1 は、1つ以上のG 1 基で任意に置換されたフェニル;または1つ以上のG 2 基で任意に置換された5~9員のヘテロアリール基を表し、
G 1 は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a1 )R a2 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の2つのG 1 基が一緒に結合して、5~6員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
G 2 は、ハロ;フェニル;フェノキシ;シアノ;-N(R a5 )R a6 ;4~7員のヘテロシクリル環;C 1-4 アルキル基、またはC 1-4 アルコキシ基を表し、後者の2つの基が、1つ以上のフルオロ基で任意に置換され、
nは、0、1、または2を表し、
R 2 は、ハロ;シアノ;-N(R a9 )R a10 ;4~7員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の2つの基は、前記式IXまたはXIIIの化合物中の前記関連するフェニル基にO原子を介して任意に結合されており;または、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基を表し、後者の2つの基は、1つ以上のフルオロ、=O、ヒドロキシ、C 1-2 アルコキシもしくは-N(R a11 )R a12 基で任意に置換され、かつ/または4~7員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換され、
Qは、-CH-を表し、
Xは、-C(R 4 )R 5 -、-O-、-S-、または-N(R 6 )-を表し、
mは、0を表し、
Lは、不在であり、
pは、0を表し、
R 3 は不在であり、
R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、HまたはC 1-2 アルキルを表し、
R a1 、R a2 、R a5 、R a6 、R a9 、R a10 、R a11 、およびR a12 は、それぞれ独立して、HもしくはC 1-3 アルキルを表し、または
R a1 およびR a2 、R a5 およびR a6 、R a9 およびR a10 、ならびにR a11 およびR a12 は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
R 2 基はまた、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 のうちのいずれか1つと一緒に結合して、4~7員のヘテロシクリル環、または5~6員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、G 3 から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、
G 3 は、ハロ、C 1-2 アルキルまたはC 1-2 アルコキシを表す]
の化合物と、
式X、
[式中、
LG 1 およびLG 2 は、クロロ、メトキシ、エトキシ、および1-イミダゾリルから独立して選択される適切な脱離基を表す]
の化合物との適切な溶媒の存在下での反応の工程を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法。 - (I)請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項11、13、14および16~31のいずれか一項に記載の医薬、または請求項12に記載の薬学的組成物;および
(II)ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な1つ以上の他の治療薬
を含み、
成分(I)および(II)のそれぞれが、任意で、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - (a)薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、請求項11、13、14および16~31のいずれか一項に記載の医薬、または請求項12に記載の薬学的組成物;および
(b)薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、ニューロトロフィンおよび/または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防において有用である1つ以上の他の治療薬を含む薬学的組成物
を含み、
成分(a)および(b)が各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
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