KR20210028649A - Trk 수용체의 조절제로서의 4-치환된 페닐-1,3,5-트리아진 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00060

여기서 R1, R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 본원에 정의된 바와 같으며, 이 화합물은 알츠하이머 병 등과 같이 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다.

Description

TRK 수용체의 조절제로서의 4-치환된 페닐-1,3,5-트리아진 유도체
본 발명은 신규한 약제학적 활성 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서 내에 명백히 사전-공개된 문헌의 목록 및 논의가 있다고 하여 그 문헌이 반드시 최신 기술의 일부 또는 통상의 일반 지식이라고 인정하는 것으로 받아들여서는 안 된다.
신경 성장 인자 (NGF), 뇌 유래 신경성장 인자 (BDNF) 및 뉴로트로핀-3 (NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5는 모두 뉴로트로핀 단백질 패밀리에 속한다. 이러한 호르몬은 트로포미오신-수용체 키나제 (Trk)로 불리는 수용체 티로신 키나제의 부류를 통해 작용한다. Trk에 결합하는 리간드는 수용체의 키나제 활성을 활성화시키는 키나제 도메인의 수용체 이량체화 및 자가인산화를 개시한다. 이는 TrkA의 Tyr490, Tyr751 및 Tyr785 (또는 다른 Trk 수용체에서 이의 동등한 잔기)에서 수용체 인산화를 추가로 일으킨다. 이러한 인산화는 수용체를 SHC 어댑터 단백질 1 (SHC-1), 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 및 포스포리파제 Cγ1(PLCγ1)에 결합시키는 어댑터 결합 부위를 유도한다. 수용체에 대한 어댑터 단백질의 결합은 예컨대 신경 돌기 성장 및 축삭 신장을 유도하는 몇몇 상이한 세포 사건을 개시한다. 이러한 수용체 및 이의 신호 전달 경로는 뇌에서, 예컨대 해마 신경 생성 (hippocampal neurogenesis), 시냅스 가소성, 및 시냅스 수준에서 기억 형성을 근본으로 하는 제안된 기작인 장기 강화 (long-term potentiation)와 같은 다수의 주요 과정에서 중추적인 역할을 한다. NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB-자극된 신호 전달은 또한 뉴런의 생존 및 형태 형성에 필수적이다.
고전적인 리간드 결합에 의한 Trk-수용체의 활성화 이외에, 뉴로트로핀 신호 전달을 조절할 수 있는 리간드 독립적인 사건이 있다.
수용체 티로신 키나제의 활성과 티로신 포스파타제의 활성 사이의 균형은 인산화된 수용체의 수준을 복잡하게 조절한다. 따라서, PTP-1B 또는 다른 포스파타제와 같은 단백질 티로신 포스파타제는 뉴로트로핀 신호 전달을 증가시킬 수 있고, 수용체 티로신 키나제뿐만 아니라 Trk-수용체의 시간적 및 공간적 활성을 조절할 수 있다.
또한, 아데노신 및 아데노신 작용제는 아데노신 2A (A2A) 수용체를 필요로 하는 메커니즘을 통해 Trk-수용체의 인산화를 매개할 수 있다. Trk-수용체의 이러한 인산화는 리간드 결합과 독립적이며, Trk-수용체 신호 전달의 조절이 여러 가지 상이한 메커니즘에 의해 달성될 수 있음을 시사한다.
시냅스 손실 및 해마 부피의 감소는 뇌에서 알츠하이머 병의 병리학적 특징이며 다수의 연구는 시냅스 손실이 이 질환에서 인지 저하의 가장 좋은 신경해부학적 지표임을 시사한다. 기저 전뇌 콜린성 뉴런 (BFCN)은 AD의 병리학에 특히 취약한 것으로 보이는 뉴런의 부분 모집단이다. 이러한 뉴런의 기능 부전 위축 (dysfunctional atrophy)은 대뇌 피질 및 해마의 신경 감응 (innervation)에 심각한 손실을 야기하며, AD에서 콜린성 시스템의 오작동의원천이 될 수 있다 (Bartus RT Exp Neurol 2000;163:495-529). 이 질환에서 심각한 대뇌 피질의 콜린 결핍은 또한 콜린 아세틸트랜스퍼라제 (ChAT) 및 아세틸콜린에스터라제 (AChE) 활성의 상실을 포함한다. 기저 전뇌 콜린성 시스템은 NGF에 의존적이고 콜린성 기저 전뇌 뉴런은 NGF에 대한 수용체, 즉, TrkA를 발현하는 주요 세포군이다. 콜린성 뉴런 생존 및 기능에서 NGF의 역할이 잘 확립되어 있지만, 연구는 또한 이러한 시스템에 의해 매개되는 신경보호/신경복원의 효과, 예컨대 동물에서 축삭 절단된 콜린성 돌기가 TrkA 활성화에 의해 구조될 수 있다는 것을 보여줬다 (Lucidi-Phillipi CA, Neuron., 1996, 16(3):653-663).
AD 환자의 뇌에서 초기 형태학적 변화는 해마 부피의 감소이다. BDNF/TrkB-자극된 신호 전달은 특히 해마 뉴런의 생존 및 형태 발생에 필수적인 것으로 앞서 밝혀졌다. 또한, BDNF가 뉴런 가소성 및 장기 강화 (LTP)에서 중요한 역할을 한다는 것이 널리 받아들여지고 있다. 실제로, BDNF 신호 전달의 증가가 AD에서 인지를 잠재적으로 향상시킬 수 있음을 시사하는 실험적인 증거가 점점 늘어나고 있다. 아밀로이드 및 타우 (tau) 병리학, 즉 AD의 주요 신경병리학적 특징을 발현하는 AD의 삼중-트랜스제닉 마우스 모델의 뇌에 줄기 세포를 이식하면 인지가 개선된다 (Blurton-Jones M, PNAS, 2009. 106(32): p. 13594-13599). 이러한 효과는 BDNF에 의해 매개되는 것으로서, 기능 획득 연구에서 재조합 BDNF가 신경 줄기 세포 (NSC) 이식의 유익한 효과를 모방함을 보여준다. 또한, 기능 상실 연구는 NSC-유래된 BDNF의 고갈이 인지를 개선시키지 못하거나 해마의 시냅스 밀도를 회복시키지 못한다는 것을 보여준다.
TrkA/NGF 및 TrkB/BDNF 시스템의 강력한 신경보호 및 신경복원 효과를 감안할 때, 뉴로트로핀 신호 전달의 소분자 양성 조절제는, 비제한적으로 알츠하이머 병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴 병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애 (parkinsonian disorders)를 포함하는 신경 퇴행과 관련된 다수의 질환을 치료하는데 유익할 수 있다. 상기 조절제는 또한 비제한적으로 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환과 같이 신경 재생의 향상이 유익한 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 또한 상기 조절제는 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상과 같은 손상 전후에 신경 보호를 위해 사용될 수 있다. 또한, 시냅스 가소성에서 이러한 뉴로트로핀 시스템의 중요한 역할은 학습 및 기억 과정을 매개하는 것으로 생각되며, 상기 조절제는 또한 비제한적으로 경도 인지 장애, 치매 장애 (혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애를 포함하여, 인지 기능이 손상된 장애에서 사용될 수 있음을 나타낸다.
최근 데이터는 또한 NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB 시스템이 메타보트로핀 (metabotrophin)으로서 작동할 수 있다는 것, 즉, 심장대사 항상성의 유지 (글루코스 및 지질 대사뿐만 아니라 에너지 균형, 심장 보호, 및 상처 치유)에 관여되어 있을 수 있음을 나타낸다 (Chaldakov G, Arch. Ital. Biol. 2011 Jun. 149(2):257-63). 실제로, BDNF 및 이의 수용체 TrkB를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 인간에서 심각한 비만을 야기하는 것으로 나타났다 (Yeo, GS. et al. Nat. Neurosci. 2004, 7, 1187-1189). 따라서, 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 적응증이 또한 NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB 관련 요법으로부터 이점을 얻을 수 있다.
뉴로트로핀 신호 전달에 관한 또 다른 관심 영역은 신경정신계 장애이다 (Castren E et al., Neurobiol Dis. 2016 Jul 15, 30169-3). 예컨대, 연구는 우울증 환자에서 혈청 BDNF 수준이 감소되어 있으며, 성공적인 회복 후에 복원되었음을 분명하게 보여준다 (Shimizu et al., 2003, Sen et al., 2008). 또한, 여러 연구에서 다양한 항-우울제를 사용하여 만성적으로 치료하면 대뇌 피질과 해마에서 BDNF mRNA 및 단백질 수준이 증가한다는 것이 입증되었다 (Calabrese et al., Psychopharmacology, 2011, 215, pp. 267-275). 또한, 뇌 내로의 BDNF의 국소 투여는 우울증 유사 행동을 감소시키고 항-우울제의 효과를 모방하는 것으로 나타났다 (Hoshaw et al., Brain Res., 2005, 1037, pp. 204-208). 주목할 만하게, BDNF의 역할은 우울증에 제한되는 것처럼 보이지 않는다; 이는 또한 불안 및 조현병과 같은 다른 장애와도 관련되어 있다 (Castren E., Handb. Exp. Pharmacol., 2014, 220, pp. 461-479). 이러한 데이터는 뉴로트로핀 시스템, 예컨대 NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB를 표적화하는 요법이 비제한적으로 우울증, 조현병 및 불안을 포함하는 여러 신경정신계 장애에서 치료 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
또한 BDNF와 NT3 모두 위장 운동을 자극하고 결장 통과 시간을 가속화하며 인간의 변비를 완화하는 것으로 입증되었다 (Coulie B., et al., Gastroenterology, 2000, 119 (1), 41-50). 서행성 변비 환자의 결장 생검에서 BDNF 수준은 건강한 대조군에 비해 감소하는 것으로 밝혀졌다 (Chen et al., Acta. Physiol., 2014, 212 (3), 226-238). 또한, 재조합 BDNF로 치료를 받고 있는 1,000명이 넘는 신경학적 장애 근위축성 축삭 경화증 환자를 대상으로 한 대규모 임상 3상 시험에서 관찰된 부작용 중 하나는 장 운동성 증가, 설사 및 변비 완화였다 (Neurology, 1999, 52 (7), 1427). 당뇨병성 신경병증 환자를 대상으로 한 BDNF의 소규모 임상 시험에서도 유사한 관찰이 이루어졌다 (Wellmer A. et al., J. Peripher. Nerv. Syst., 2001, 6 (4), 204-210). 전임상 모델은 또한 BDNF와 NT3가 위장 운동성 조절에 역할을 할 수 있음을 시사했다. BDNF +/- 이형 접합 마우스는 대변 빈도가 감소하고 총 위장관 통과 시간이 증가하며, 낮은 BDNF 수준이 위장 운동성을 감소시킨다는 것을 보여준다. BDNF는 또한 생쥐에서 로페라미드로 인한 변비를 완화시켰다 (Chen et al., Acta. Physiol., 2014, 212(3), 226-238). 따라서, 뉴로트로핀과 그 수용체는 정상적인 운동성을 유지하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, 따라서 뉴로트로핀 신호 전달의 조절은 변비로 고통받는 환자의 장 운동성을 개선하기 위한 유망한 전략을 나타낼 수 있다고 믿어진다.
NGF 및 BDNF가 이의 신경보호 및 신경 복원 효과와 함께 신경 항상성에서 중요한 역할을 한다는 발견은 중추 신경계 및 말초 신경계의 질환 치료를 위한 약물 개입 후보 물질로서 이러한 경로가 매우 적합하게 만든다. 그러나, BDNF 및 NGF 그 자체는 약물동력학적 특성, 투여의 어려움 및 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 능력의 제한으로 인해 이상적인 약물 후보 물질이 아니다. 이는 NGF 또는 BDNF의 펩티드, 환형화된 펩티드, 펩티드 모사체, 소분자 작용제 또는 선택적인 조절제를 동정하기 위한 여러 가지 시도를 야기하였다. 감보긱 아미드 (gambogic amide) (및 이의 유사체), 디옥시게두닌 (deoxygedunin) 및 7,8-디히드록시플라본과 같은 몇몇 천연 제품이 TrkA 또는 TrkB 작용제로서 작용하는 것으로 입증되었다. 또한, 삼환형 억제제인 아미트립틸린이 또한 TrkA 및 TrkB 작용제인 것으로 나타났다. 그러나, 현재 시장에 출시된 특이적 TrkA 또는 TrkB 작용제는 없다. 따라서, 신경학적 및 비-신경학적 장애 둘 다의 치료를 위해, TrkC, FGFR1 및/또는 IGF1R 및 선택적으로 다른 수용체 티로신 키나제와 조합하여, TrkA 및/또는 TrkB 수용체를 자극하거나 조절할 수 있는 소분자 화합물에 대한 당업계의 요구가 충족되지 않았다. TrkA 및/또는 TrkB 수용체에 대한 향상된 역가 및 향상된 선택도를 갖는 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
BDNF 생성은 BDNF 유전자 (rs6265) 내의 다형성이 코돈 66에서 발린 (Val)을 메티오닌 (Met)으로 치환 (Val66Met)되도록 함으로써 영향을 받을 수 있다. 이러한 다형성은 백인 인구의 약 30%에서 발견되며 아시아 인구에서 최대 70%에서 발견된다. 하나 또는 두 개의 Met 대립유전자의 존재는 대상에서 BDNF 생성을 낮추는 것과 관련이 있다. 이러한 보다 낮은 BDNF의 생성은 인지 쇠퇴의 증가 및 해마 부피의 감소를 초래할 수 있다.
Boots et al (Neurology, 2017, 88, 1-9)의 연구는 BDNF Met 대립유전자를 보유하고 있는 산발적인 알츠하이머 병을 앓고 있는 대상은 이를 보유하지 않은 대상에 비해 일화적 기억 (episodic memory) 및 실행 기능 (executive function)이 보다 더 급격하게 감소한다는 것을 입증하였다. 또한 가족력이 있는 알츠하이머 병을 가진 Val66Met 환자에서 기억 쇠퇴와 해마 기능의 감소가 더 크게 관찰되었다 (Lim et al., Brain, 2016, 139(10), 2766-2777). 동일한 연구에서, 이러한 환자 군의 뇌척수액에서 타우-단백질 및 인산화된 타우-단백질의 증가가 또한 나타났다. 전임상 또는 임상 알츠하이머 병을 가진 대상에서 기억 쇠퇴는 아밀로이드 플라크 부담이 더 많음으로써 악화되었으며, 따라서 Val66Met 다형성을 가진 환자에서 BDNF 효과를 강화함으로써 질환의 다양한 단계에서 알츠하이머 병을 치료할 가능성이 있다는 것을 시사한다. 이러한 치료는 신경보호 및 증가된 인지 기능을 야기할 수 있다.
따라서 일반적으로, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환, 특히 알츠하이머 병과 같은 신경 퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 대체제 및/또는 보다 효과적인 화합물에 대한 필요성이 남아 있다.
톨트라주릴(Toltrazuril) (1-메틸-3-(3-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]페녹시}페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온; Baycox®)은 콕시다이얼 감염, 예컨대 등포자충증 (isosporiasis), 톡소포자충증 (toxoplasmosis), 네오스포라병 (neosporosis), 및 말원생 뇌수막염 (equine protozoal meningoencephalitis)을 치료하기 위해 수의학적 약제에서 사용되는 트리아진계 항원충 화합물이다.
Suzuki et al. (FEBS Open Bio 2016, 6 461-468)의 최근 연구는 톨트라주릴이 β-아밀로이드 올리고머가 에프린 유형-B 수용체 2 (EphB2; 기억 및 학습 기능 역할을 하는 것으로 이해되는 수용체)에 결합하는 것을 30%까지 억제하는 것으로 보고하고 있다. 그러나, 이 수용체에 대한 선택성의 부족으로 인하여, 알츠하이머 병의 치료를 위한 잠재적인 후보 화합물로서 추가 연구를 위해 선택되지 않았다.
다른 페닐-1,3,5-트리아진 유도체는 수의학적 약제에서의 유사한 용도로 US 3,933,814, SE 402 103, DE 3 408 768 A1, EP 0 081 142 A2 및 279 219 A1과 같은 여러 오래된 특허 문헌에 기재되어 있다. 이들 문헌 중 어느 것에 개시된 어떤 화합물도 인간 환자 그 자체를 치료하는데 사용될 수 있다는 암시는 없으며, 화합물이 알츠하이머 병과 같이 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달를 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다는 것은 확실하지 않다.
놀랍게도, 특정 4-치환된 페닐-1,3,5-트리아진 유도체가 Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC 포함) 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 IGF1R 및/또는 FGFR1의 양성 조절제이고, 따라서 알츠하이머 병과 같이 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 특성을 부여한다는 것이 이제 밝혀졌다. 이의 작용 방식의 결과로서, 상기 화합물은 예를 들어, 뇌-유도 신경 영양 인자 (BDNF) 유전자에 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서 알츠하이머 병과 같은 장애에 사용하기 위한 치료제로서 특히 적합한 것으로 여겨진다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고,
Figure pct00001
식 중,
R1은 메틸; 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, 5원 헤테로아릴기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 후자의 4개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고;
Q1, Q2, 및 Q3은 각각 -C(R4)- 또는 -N-을 나타내고, 여기서 Q1 내지 Q3 중 최대 2개는 -N-을 나타내고;
R4는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 나타내고, 상기 후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고;
R2는 할로; 시아노; C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시를 나타내고, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, -NRa5Ra6 또는 C12 알콕시기로 임의로 치환되고;
R3은 하나 이상의 G1 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기를 나타내고; 각각 2 개의 기 (즉, 임의로 치환된 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기)는 에티닐렌 기; 하나 이상의 G3 기에 의해 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 기; C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 알콕시 또는 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되고, 후자의 5개의 기는 하나 이상의 G4 기에 의해 임의로 치환되며;
G1은 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -NRa7Ra8을 나타내고, 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되며;
G2는 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -NRa9Ra10을 나타내고, 후자의 3개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 이들 각각 2개의 기는 할로, -CN, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 또는 C1-2 알콕시-C1-2 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
G3은 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 이들 각각의 2개의 기는 할로, -CN, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
G4는 할로겐, =O, 히드록시 또는 C1-2 알콕시를 나타내고;
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, 및 Ra10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 상기 C1-4 알킬기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고; 또는
Ra1 및 Ra2, Ra3 및 Ra4, Ra5 및 Ra6, Ra7 및 Ra8, Ra9 및 Ra10는 독립적으로 서로 결합되어 이들이 부착된원자와 함께 4 내지 6원 헤테로 사이클릴 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로 사이클릴 고리는 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유하고,
이러한 화합물 (약제학적으로 허용 가능한 염 포함)은 본원에서 "본 발명의 화합물"이라고 지칭될 수 있다.
즉, 의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 본 발명의 특정 측면의 화합물에 대한 본원에서의 언급 (예컨대 본 발명의 제1 측면, 즉, 본 발명의 제1 측면에 정의된 화학식 I의 화합물에 대한 언급)은 모든 실시 양태 및 이의 특정 특징에 대한 언급을 포함할 것이며, 실시 양태 및 특정 특징은 본 발명의 추가의 실시 양태 및 특징을 형성하도록 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
달리 지정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 이해되는 바와 공통된 이들의 의미를 가질 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 종래의 수단에 의해, 예를 들어 선택적으로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물과 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와의 반응에 이어 표준 기술을 사용한 (예를 들어 진공 내에서, 동결 건조에 의해, 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 당업계의 숙련자들에게 공지된 기술을 사용하여, 예컨대 염 형태의 본 발명의 화합물의 카운터-이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 카운터-이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가 염은, 상응하는 산과의 반응에 의해 형성되는 것들을 포함하며, 따라서 본 발명의 화합물을 양성자화하여, 카복실레이트 염 (예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피오레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시-벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 힙푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 염), 설포네이트 염 (예를 들어, 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 히드록시-에탄설포네이트, 1- 또는 2-나프탈렌-설포네이트 또는 1,5-나프탈렌-디설포네이트 염) 또는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 또는 니트레이트 염 등을 형성한다.
언급될 수 있는 특정 염기 부가 염은, 상응하는 염기들과의 반응에 의해 형성된 염을 포함하며, 따라서 본 발명의 화합물들로부터 양성자를 제거하여, 알칼리 금속과의 염 (예컨대, Na 및 K 염), 알칼리 토금속과의 염 (예컨대, Mg 및 Ca 염), 유기 염기 (예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 리신) 및 무기 염기 (예컨대, 암모니아 및 수산화알루미늄)의 염을 형성한다. 더욱 특히, 언급될 수 있는 염기 부가 염은 Mg, Ca 및, 가장 특히, K 및 Na 염을 포함한다.
언급될 수 있는 보다 특정한 염은 Na 염을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체로서 존재할 수 있고, 따라서 본 발명의 범위는 이의 모든 비정질, 결정질 및 부분 결정질 형태를 포함하고, 오일로서도 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 결정질 및 부분 결정질 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 용매화물을 포함할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 화합물은 또한 용액 (즉, 적합한 용매 중의 용액)으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수용액으로 존재할 수 있으며, 이 경우 본 발명의 화합물은 그의 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다 (특히 이의 단리를 허용하기에 충분한 안정성을 가진 것).
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학이성질 및/또는 부분입체이성질을 나타낼 수 있다 (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재함). 부분입체이성질체는 종래의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체 (즉, 거울상이성질체)는 종래의 기술, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 목적하는 광학이성질체 또는 부분입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에 적절한 광학적 활성 출발 물질로부터 (즉, '카이랄 풀(pool)' 방법), 적합한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 '카이랄 보조물'과 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 유도체화에 의해 (즉, 동적 분할 (dynamic resolution)를 비롯한 분할; 예를 들어 호모키랄산을 이용하고 뒤이어 종래의 수단, 예컨대 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질 유도체의 분리에 의해); 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 수득될 수 있고, 이들 모든 방법 및 공정은 당업자에게 공지된 조건 하에 수행될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 특정 기가 부동 결합 (즉, 고리 내의 특정원자에 결합된 것으로 표시되지 않은 결합)을 통해 고리 시스템에 결합된 것으로 본원에 묘사되는 경우 관련 기는 관련 고리 시스템 (즉, 부동 결합이 종료되는 고리) 내의 임의의 적절한원자에 결합될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 정의된 C1-z 알킬기 (상기 z는 범위의 상한임)는 직쇄이거나, 또는 충분한 수 (즉, 적절하도록, 최소 2개 또는 3개)의 탄소원자가 있을 경우, 분지쇄, 및/또는 환형 (따라서, C3-z 사이클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 충분한 수 (즉, 최소 4개)의 탄소원자가 있을 때, 이러한 기는 또한 부분 사이클릭일 수 있다 (따라서, C4-z 부분 사이클로알킬기를 형성함). 예를 들어, 언급될 수 있는 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, 언급될 수 있는 부분 사이클릭 알킬기 ("부분 사이클로알킬" 기라고도 지칭될 수 있음)는 사이클로프로필메틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우, 이러한 기는 또한 다환형 (예를 들어, 이환형 또는 삼환형) 및/또는 나선환형일 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 언급될 수 있는 특정 알킬기는 직쇄 (즉, 분지형 및/또는 환형이 아닌) 알킬기를 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 정의된 C1-z 알콕시기 (즉, -OC1-z 알킬기) (상기 z는 범위의 상한임)는 직쇄이거나, 또는 충분한 수 (즉, 적절하도록, 최소 2개 또는 3개)의 탄소원자가 있을 경우, 분지쇄, 및/또는 환형 (따라서, -OC3-z 사이클로알콕시기를 형성함)일 수 있다. 충분한 수 (즉, 최소 4개)의 탄소원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 부분 사이클릭일 수 있다 (따라서, -OC4-z 부분 사이클로알콕시기를 형성함). 예를 들어, 언급될 수 있는 사이클로알콕시기는 사이클로프로폭시, 사이클로펜톡시 및 사이클로헥속시를 포함한다. 유사하게, 언급될 수 있는 부분 사이클릭 알콕시기 (또한, "부분 사이클로알콕시" 기라고도 지칭될 수 있음)는 사이클로프로필메톡시를 포함한다. 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우, 이러한 기는 또한 다환형 (예를 들어, 이환형 또는 삼환형) 및/또는 나선환형일 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 언급될 수 있는 특정 알콕시기는 직쇄 (즉, 분지형 및/또는 환형이 아닌) 알콕시기를 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, C1-z 알콕시-C1-z 알킬기에 대한 언급은 메톡시메틸기와 같은 알콕시알킬기 (즉, -C1-z 알킬-O-C1-z 알킬기)를 나타낸다. 알킬 및 알콕시기의 경우, 달리 특정되지 않는 한 이러한 기는 직쇄일 수 있거나, 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우, 분지쇄, 환형 및/또는 부분 사이클릭일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C2-z 알케닐기 (여기서 z는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나 충분한 수 (즉, 최소 3개)의 탄소원자가 있는 경우 분지쇄 및/또는 사이클릭 (C4-z 사이클로알케닐기를 형성함)일 수 있다. 충분한 수 (즉, 최소 5 개)의 탄소원자가 있는 경우, 이러한 기는 부분적으로 고리형일 수도 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 부분 사이클릭 알케닐 기 ("부분 사이클로알케닐"기로도 지칭될 수 있음)는 사이클로펜테닐메틸 및 사이클로헥세닐메틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우, 이러한 기는 또한 다환형 (예를 들어, 이환형 또는 삼환형) 또는 스피로환일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급될 수 있는 특정 알케닐기는 직쇄 (즉, 분지형 및/또는 환형이 아님) 알케닐 기를 포함한다. C2-z 알케닐기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 언급될 수 있는 특정 C2-z 알케닐기는 하나의 이중 결합을 함유하는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C2-z 알키닐기 (여기서 z는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나 충분한 수 (즉, 최소 4 개)의 탄소원자가 있는 경우 분지쇄일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급될 수 있는 특정 알키닐기는 직쇄 (즉, 분지형 및/또는 환형이 아님) 알키닐기를 포함한다. C2-z 알키닐기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 언급될 수 있는 특정 C2-z 알키닐기는 하나의 이중 결합을 함유하는 기를 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 "알킬", "알케닐" 및/또는 "알키닐"로 지칭되는 기는 이러한 기에 존재하는 결합에서 가장 높은 불포화도를 지칭하는 것으로 간주될 것이다. 예를 들어, 탄소-탄소 이중 결합 및 동일한 기에서 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 이러한 기는 "알키닐"로 지칭될 것이다. 대안적으로, 그러한 기가 특정된 불포화도만을 포함할 것이라는 것이 특히 명시될 수 있다 (즉, 적절한 경우 그 안의 하나 이상의 결합에서; 예를 들어 그 안의 하나의 결합에서).
의심의 여지를 피하기 위해, 본원에 기술된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 링커 기 (즉, 기술된 화합물의 2개 이상의 부분을 연결하는 기)로도 작용할 수 있으며, 이 경우 이러한 기는 각각 "알킬렌", "알케닐렌" 및/또는 "알키닐렌"기로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로사이클릴은 비-방향족 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (예컨대, 비사이클릭) 헤테로사이클릴기 (이들 기는 충분한 수의원자를 포함하는 경우, 가교될 수도 있음)를 지칭할 수 있으며, 여기서 고리 시스템 내의원자 중 적어도 하나 (예를 들어 1 내지 4개)는 탄소가 아니고 (즉, 헤테로원자), 고리 시스템 내의원자의 총 수는 3 내지 12 (예를 들어 5 내지 10, 예컨대 3 내지 8; 예를 들어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴기)이다. 나아가, 이러한 헤테로사이클릴기는 포화되어 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 하나 이상의 탄소-탄소, 또는 가능하다면 탄소-헤테로원자 또는 헤테로원자-헤테로원자 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하여 불포화되어 예를 들어 C2-z (예를 들어 C4-z) 헤테로사이클로알케닐 (여기서, z는 이 범위의 상한임) 또는 C7-z 헤테로사이클로알키닐기를 형성할 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 본 발명의 화합물의 일부를 형성할 수 있는 헤테로사이클릴 기가 당업자에게 공지된 바와 같이 화학적으로 수득 가능한 기라는 것을 이해할 것이다. 7-아자비사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 2,3-디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피롤릴 (2,5-디하이드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐 (1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐 (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐 (1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐 (1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]-옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리디닐 (예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등과 같은 다양한 헤테로사이클릴 기가 당업자에게 공지될 것이다.
헤테로사이클릴기 상의 치환기는 적절하다면, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의원자 상에 위치할 수 있다. 나아가, 치환기가 또 다른 사이클릭 화합물인 경우, 상기 사이클릭 화합물은 헤테로사이클릴기 상의 단일원자를 통해 부착되어 스피로 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릴기의 부착점은, (적절하다면) 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소원자)를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 적합한원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보사이클릭 고리 상의원자를 통해서일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 n- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 언급될 때 각각의 경우, 언급될 수 있는 특정 헤테로사이클릴기는 4 내지 8원 헤테로사이클릴기 (예를 들어 4 내지 6원 헤테로사이클릴기, 예컨대 5 또는 6원 헤테로사이클릴기)를 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 폴리사이클릭 (예를 들어 비사이클릭 또는 트리사이클릭)기 (예를 들어, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬기 (예, 헤테로사이클릴)의 맥락에서 이용될 때)에 대한 언급은 이러한 고리를 비환형 (즉, 직쇄 또는 분지쇄) 쇄로 전환시키기 위해 적어도 2개의 절단 (scission)이 필요할 고리 시스템을 지칭할 것이며, 이 때 이러한 절단의 최소 수는 정의되는 고리의 수에 상응한다 (예를 들어, 용어 비사이클릭은 고리를 직쇄로 전환시키기 위해 최소 2개의 절단이 필요할 것임을 가리킬 수 있음). 의심의 여지를 피하기 위해, 용어 비사이클릭 (예를 들어, 알킬기의 맥락에서 이용될 때)은 2-고리 시스템의 제2 고리가 제1 고리의 2개의 인접원자들 사이에서 형성된 기를 지칭할 수 있고, 2개의 비-인접원자가 알킬 (2개의 모이어티를 연결할 때, 알킬렌을 지칭할 수 있음)기 (선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)에 의해 연결된 기를 지칭할 수 있고, 후자의 기는 가교된 것으로 지칭될 수 있으며, 또는 제2 고리가 단일원자에 부착된 기를 지칭할 수 있고, 후자의 기는 스피로 화합물로 지칭될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 헤테로사이클릴 기는 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 옥타하이드로-1H-이소인돌릴 (예를 들어, 옥타하이드로-1H-이소인돌-2-일), 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일), 옥세타닐 (예를 들어, 옥세탄-3-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1 일 또는 피페라진-4-일), 아제파닐 (예를 들어, 아제판-1-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-2-일), 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1 일) 및 디아제파닐 (예를 들어, 1,4-디아제판-1-일)을 포함한다.
본원에 사용될 수 있는 바와 같이, 용어 아릴은 C6-14 (예를 들어 C6-10) 방향족 기를 지칭할 수 있다. 이러한 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있고, 비사이클릭인 경우 전체적으로 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 C6-10 아릴기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐 등 (예를 들어 페닐, 나프틸 등)을 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 아릴기 상에서 치환기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 적합한 탄소원자를 통해서일 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 본 발명의 화합물의 일부를 형성할 수 있는 아릴기가 당업자에게 공지된 바와 같이 화학적으로 수득 가능한 기임을 이해할 것이다. 언급될 수 있는 특정 아릴기는 페닐 및 나프틸, 예컨대 페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이, 헤테로아릴 (헤테로 방향족으로도 지칭될 수 있음) 기에 대한 언급은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 질소 및/또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자)를 함유하는 5 내지 14 (예를 들어, 5 내지 10)원 헤테로 방향족 기를 지칭할 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 이 중 적어도 하나는 방향족이다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환기는 적절하다면, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 적합한원자 (예를 들어, 적합한 N원자) 상에 위치할 수 있다.
헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 (적절하다면) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의원자를 통해서일 수 있다. 비사이클릭 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 하나 이상의 추가의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있으며, 이러한 경우, 폴리사이클릭 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 벤젠 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하는 임의의 고리를 통해서일 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 본 발명의 화합물의 일부를 형성할 수 있는 헤테로아릴기가 당업자에게 공지된 바와 같이 화학적으로 수득 가능한 기임을 이해할 것이다. 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 티에노티오페닐, 피리미디닐, 푸로피리디닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 및 푸리닐과 같은 다양한 헤테로아릴기가 당업자에게 공지될 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 헤테로아릴/헤테로 방향족 기의 옥시드는 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다 (예를 들어, N-옥시드).
상기 언급된 바와 같이, 헤테로아릴은 하나의 고리가 방향족인 (및 다른 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있음) 폴리사이클릭 (예를 들어 비사이클릭) 기를 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 다른 헤테로아릴기는 예를 들어 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 디하이드로벤조[d]-이소티아졸, 3,4-디하이드로벤즈[1,4]옥사지닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인돌리닐, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 티오크로마닐 등을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 고리가 그 안에원이 있는 것으로 묘사된 경우, 그 존재는 관련 고리가 방향족임을 나타낸다. 대안적으로, 방향족 기는 방향족성을 허용하기 위해 적절한 수의 이중 결합을 포함하는 사이클릭기로 묘사될 수 있다.
본 발명은 또한 자연상에서 통상적으로 확인되는원자 질량 또는 질량수 (또는 자연상에서 가장 풍부하게 확인되는 것)와 상이한원자 질량 또는 질량수를 갖는원자에 의해 하나 이상의원자가 대체되는 사실을 제외하고는, 본 명세서에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포괄한다. 본 명세서에서 명시된 바와 같은 임의의 특정원자 또는원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한, 중수소화된 화합물, 즉, 하나 이상의 수소원자가 수소 동위원소 중수소에 의해 대체된 본 발명의 화합물을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 화합물에서 2개 이상의 치환기의 정체가 동일할 수 있는 경우, 각각의 치환기의 실제 정체는 어떤 방식으로도 상호의존적이지 않다. 예를 들어, 2개 이상의 G1 기가 존재하는 상황에서, 이들 G1 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 2개 이상의 G1 기가 존재하고 각각이 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 경우, 이들 기 또한 동일하거나 상이할 수 있다.
또한 의심의 여지를 피하기 위해, 치환기 그 자체가 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (예를 들어, 하나 이상의 G1 기로 임의로 치환된 아릴) 것으로 명시될 때, 이러한 치환기는 가능한 경우 동일거나 다른원자 상에 위치할 수 있다. 이러한 선택적 치환기는 임의의 적합한 수로 존재할 수 있다 (예를 들어, 관련 기는 하나 이상의 이러한 치환기로, 예컨대 하나의 이러한 치환기로 치환될 수 있다).
의심의 여지를 피하기 위해, 기가 임의로 치환된 것으로 본원에 언급되는 경우, 그러한 임의의 치환기가 존재하지 않을 수 있다는 것이 특히 고려되고 (즉, 그러한 임의의 치환기에 대한 언급이 제거될 수 있음), 이 경우 임의로 치환된 기가 비치환된 것으로 언급될 수 있다.
또한, 의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 수득될 수 있는 것들, 즉, 안정한 형태로 제조될 수 있는 것들을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리할 때 생존할 정도로 충분히 강력한 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, 5원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피롤릴 또는 피라졸릴), C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 후자의 4개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 티오페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴)를 나타내는 것을 포함하고, 여기서 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, 5원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피롤릴 또는 피라졸릴), C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 후자의 3개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 티오페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴)를 나타내는 것을 포함하고, 여기서 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸기; 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 후자의 3개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 티오페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴)를 나타내는 것을 포함하고, 여기서 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 후자의 3개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 티오페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴)를 나타내는 것을 포함하고, 여기서 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 또는 바람직하게는, 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, C1-4 알킬 (예를 들어, C1-2 알킬) C1-4 알콕시 (예를 들어, C1-2 알콕시), C1-4 알콕시-C1-4 알킬 (예를 들어, C1-2 알콕시-C1-2 알킬) 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 3개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 3개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 각각 C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 하나의)기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물을 포함하고, 여기서 후자의 3 개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기로 임의로 치환되고; 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴 각각은 C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 이들 각각은 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 플루오로기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 후자의 2개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴 각각은 C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 페닐에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 이들 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기로 임의로 치환될 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 하나의)기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물을 포함하며, 후자의 2개의 기는 선택적으로 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴로 치환되며, 이들 각각은 C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기로 임의로 치환될 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 후자의 2개의 기는 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 각각 C1-2 알킬 (예 메틸), C1-2 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐; 각각 C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 C1-2 알콕시 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 벤조푸라닐 또는 인돌릴을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시로부터 선택되고, 여기서 후자의 2개의 기는 하나 이상의 F (예를 들어, 비치환)에 의해 임의로 치환된, 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 메틸기로 임의로 치환된 티오페닐; 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 메틸 또는 페닐 기로 임의로 치환된 피라졸릴; 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물을 포함하며, 후자의 2개의 기는 하나 이상의 F (예를 들어, 비치환), 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 메틸기로 임의로 치환된 티오페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 메틸 또는 페닐기로 임의로 치환된 피라졸릴; 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴로 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R1이 메틸; 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 메틸기로 임의로 치환된 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일 또는 5-메틸티오펜-2-일); 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 메틸 또는 페닐 기로 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일 또는, 특히, 1-페닐피라졸-4-일); 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일); 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일); 벤조푸라닐 (예를 들어, 벤조푸란-5-일; 벤조푸란-4-일); 또는 인돌릴 (예를 들어, 인돌-5-일 또는 인돌-4-일)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R1이 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 기로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 메틸기로 임의로 치환된 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일 또는 5-메틸티오펜-2-일); 하나 이상 (예를 들어, 하나의)의 메틸 또는 페닐 기로 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일 또는, 특히, 1-페닐피라졸-4-일); 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일); 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일); 벤조푸라닐 (예를 들어, 벤조푸란-5-일; 벤조푸란-4-일); 또는 인돌릴 (예를 들어, 인돌-5-일 또는 인돌-4-일)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸; 또는 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, -OCF3 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, -OCF3 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R1이 메틸, 페닐 또는 톨릴 (o-톨릴, p-톨릴 또는, 바람직하게는, m-톨릴)을 나타내는 것을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해 용어 o-톨릴, m-톨릴 및 p-톨릴은 각각 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 및 4-메틸페닐 기를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R1이 페닐 또는 톨릴 (o-톨릴, p-톨릴 또는 바람직하게는 m-톨릴)을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 화합물은 R1이 메틸, 페닐, m-톨릴 또는 p-톨릴을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 추가 화합물은 R1이 페닐 또는 톨릴 (예를 들어, m-톨릴)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 화합물은 R1이 메틸 또는 페닐 (특히 페닐)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R2가 할로; 시아노; C1-6 알킬 (예를 들어, C1-2 알킬) 또는 C1-6 알콕시 (예를 들어, C1-2 알콕시)를 나타내고, 후자의 2개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로, =O, 히드록시, -N(C1-2 알킬)2 또는 C1-2 알콕시기로 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R2가 클로로, 브로모, C1-4 알킬 (예를 들어, C1-2 알킬) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들어, C1-2 알콕시)를 나타내는 화합물을 포함하며, 후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, -NMe2 또는 메톡시기로 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R2가 하나 이상의 플루오로 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R2가 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R2가 메틸, 에틸 또는 -CF3을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R2가 메틸을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 6원 헤테로아릴기, 9원 헤테로아릴기 또는 특히 5원 헤테로아릴기)를 나타내고; 각각 2 개의 기는 에티닐렌기; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릴기 (예를 들어, 4원 헤테로사이클릴 기 또는 5원 헤테로사이클릴 기, 특히 6원 헤테로사이클릴 기); C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되고, 후자의 5개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G4 기로 임의로 치환되며, 여기서 G1, G2, G3 및 G4 기는 본원에 정의된 바와 같다.
의심의 여지를 없애기 위해, 용어 에티닐렌기는 이치환된 C2 알키닐기 (즉,
Figure pct00002
)로 지칭되며,
Figure pct00003
는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 6원 헤테로아릴기, 9원 헤테로아릴기 또는 특히 5원 헤테로아릴기); 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기에 의해 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 기 (예를 들어, 4원 헤테로사이클릴 기 또는 5원 헤테로사이클릴 기, 특히 6원 헤테로사이클릴 기); C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)을 나타내고, 후자의 5 개 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G4 기로 임의로 치환되며, 여기서 G1, G2, G3 및 G4 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 6원 헤테로아릴기, 9원 헤테로아릴기 또는 특히 5원 헤테로아릴기))을 나타내는 화합물을 포함하며, 여기서 G1 및 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일), 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일), 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 아자인돌릴 및 아자벤조푸라닐 (특히 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))로부터 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되고; 각각의 페닐 및 헤테로아릴기는 에티닐렌 기; 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 피페리지닐 (예를 들어, 피페리진-1-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일), 피라졸리디닐 (예를 들어, 피라졸리딘-1-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-1-일), 이미다졸리닐 (예를 들어, 이미다졸린-1-일) (특히 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일))에서 선택되는 4-6원 헤테로사이클릴기를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되고, 각각의 4-6원 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기; C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 또는 특히 이소-프로필) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들어, -O 메틸, -O에틸, -오프로필, -O부틸, -O2-부틸, -Otert-부틸 또는 특히-O이소-프로필) 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(메틸)2, N(에틸)2, -N(메틸)(에틸), -N(프로필)2, -N(부틸)2 (특히-N(메틸)2))에 의해 임의로 치환되며, 후자의 3개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G4 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G1, G2, G3 및 G4 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일), 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일), 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 아자인돌릴 및 아자벤조푸라닐 (특히 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))에서 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되고; 각각의 페닐 및 헤테로아릴기는 에티닐렌 기를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되며, 여기서 G1 및 G2는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일), 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일), 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 아자인돌릴 및 아자벤조푸라닐 (특히 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))에서 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환 되며, 여기서 G1 및 G2는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일), 티오페닐, 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 아자인돌릴 및 아자벤조푸라닐 (특히 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))에서 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되고; 각각의 페닐 및 헤테로아릴기는 에티닐렌 기; 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일) 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 피페리지닐 (예를 들어, 피페리진-1-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일), 피라졸리디닐 (예를 들어, 피라졸리딘-1-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-1-일), 이미다졸리닐 (예를 들어, 이미다졸린-1-일 또는 이미다졸린-2-일) (특히 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일))에서 선택되는 4-6원 헤테로사이클릴기를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되고; 각각의 4-6원 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기; 또는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G4 기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 또는 특히 이소-프로필)로 임의로 치환되며, 여기서 G1, G2, G3 및 G4 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일), 티오페닐, 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일)에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 G1 및 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) (특히 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))에서 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기; 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 피페리지닐 (예를 들어, 피페리진-1-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일), 피라졸리디닐 (예를 들어, 피라졸리딘-1-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-1-일), 이미다졸리닐 (예를 들어, 이미다졸린-1-일 또는 이미다졸린-2-일) (특히 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일))에서 선택되는 4-6-원 헤테로사이클릴기에 의해 임의로 치환되고, 각각의 4-6-원 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기; C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 또는 특히 이소-프로필) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들어, -O메틸, -O에틸, -O프로필, -O부틸, -O2-부틸, -Otert-부틸 또는 특히-O이소-프로필) 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, N(메틸)2, N(에틸)2, -N(메틸)(에틸), -N(프로필)2, -N(부틸)2 (특히-N(메틸)2))에 의해 임의로 치환 되며, 후자 3개의 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G4 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G1, G2, G3 및 G4 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일) 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) (특히 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))을 나타내고, 이 중 헤테로아릴기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기; 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일) 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 피페리지닐 (예를 들어, 피페리진-1-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일), 피라졸리딘일 (예를 들어, 피라졸리딘-1-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-1-일), 이미다졸리닐 (예를 들어, 이미다졸린-1-일 또는 이미다졸린-2-일) (특히 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일))에서 선택되는 4-6원 헤테로사이클릴기로 임의로 치환되고, 각각의 4-6원 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기; 또는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G4 기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 또는 특히 이소-프로필)에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G1, G2, G3 및 G4 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 트리아졸-1-일) 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) (특히 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일))을 나타내고, 이 중 헤테로아릴기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G1 및 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 파이롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일)에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G1 및 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일)에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G1 및 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일)에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내는 화합물을 포함하며, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일)로부터 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내는 화합물을 포함하며, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일)로부터 선택된 5원 헤테로아릴기를 나타내는 화합물을 포함하며, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일) 및 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일)로부터 선택된 5원 헤테로아릴기를 나타내는 화합물을 포함하며, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
R3은 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), (바람직하게는 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일) 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일)) 또는 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), 더 바람직하게는 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일))에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내며, 각각 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기로 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 R3이 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일) 또는 바람직하게는 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일)을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G1이 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)을 나타내는 것을 포함하며, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G1이 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 -N(C1-2 알킬)(C1-2 알킬)를 나타내는 것을 포함하며, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G1이 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OMe, -OEt, -OCF3을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G1이 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 예를 들어 메틸)에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G2가 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)을 나타내는 것을 포함하며, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환되고, 각각의 2개의 기는 할로, -CN, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G2가 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 -N(C1-2 알킬)(C1-2 알킬)를 나타내고, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기; 또는 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 각각의 2개의 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시 기 (예를 들어, 비치환)로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 하나의)기에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G2가 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 -N(C1-2 알킬)(C1-2 알킬)를 나타내고, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G2가 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OMe, -OEt, -OCF3 또는 -NMe2를 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G2가 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 예를 들어 메틸)에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G3이 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내는 화합물을 포함하고, 여기서 후자의 2개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 각각의 2개의 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시 기 (예를 들어, 비치환)로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 하나의)기에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G3이 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기로 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G3이 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OMe, -OEt 또는 -OCF3을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G3이 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 예를 들어 메틸)에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 G4가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-2 알콕시기를 나타내는 화합물을 포함하며, 여기서 C1-2 알콕시기는 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어 -OMe, -OEt, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3)에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 G4가 플루오로, 클로로, -OMe, -OEt, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3을 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
여기서
Figure pct00006
는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다:
Figure pct00007
여기서
Figure pct00008
는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
여기서
Figure pct00010
는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다:
Figure pct00011
여기서
Figure pct00012
는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
여기서
Figure pct00014
는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다:
Figure pct00015
여기서
Figure pct00016
는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 예를 들어 5원 헤테로아릴기); 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기에 의해 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 기 (예를 들어 5-6 원 헤테로사이클릴 기, 예를 들어 6원 헤테로사이클릴 기)을 나타내고, 여기서 G1, G2 및 G3 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 예를 들어 5원 헤테로아릴기)을 나타내고; 여기서 G1 및 G2 기는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 하나의 메틸 또는 에틸 기 (예를 들어, 4-메틸페닐 또는 4-에틸페닐)에 의해 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 메틸 기 (예를 들어, 1 개 또는 2 개)에 의해 임의로 치환된 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일); 1개 내지 3개의 메틸 기 (예를 들어, 1 개 또는 2 개)에 의해 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일); 또는 1 개 내지 3 개의 메틸 기 (예를 들어, 1 개 또는 2 개)에 의해 임의로 치환된 푸라닐을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 R3이 하나의 메틸 또는 에틸 기 (예를 들어, 4-메틸페닐 또는 4-에틸페닐)에 의해 임의로 치환된 페닐; 1 개 내지 4 개의 메틸 기 (예를 들어, 1 개 또는 2 개)에 의해 임의로 치환된 피 롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일); 또는 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일)을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 Q1, Q2 및 Q3 중 하나가 -N-을 나타내고 나머지는 -C(R4)-를 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 Q1, Q2 및 Q3가 각각 -C(R4)-를 나타내는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R4가 H, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내는 화합물을 포함하고, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 각각의 R4 기가 독립적으로 H, 클로로, 브로모, C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-2 알콕시 (예를 들어, 메톡시)를 나타내고, 상기 후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된 (예를 들어, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3-O메틸, -O에틸, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OCH2CF3 (특히 메틸 또는 -O메틸)) 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 하나의 R4 기가 클로로, 브로모, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내고, 상기 후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고 (예를 들어, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3-O메틸, -O에틸, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OCH2CF3 (특히 메틸 또는 -O메틸)), 나머지 R4 기는 H를 나타내는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 화합물은 각각의 R4 기가 H를 나타내는 (즉, Q1, Q2 및 Q3은 독립적으로 -N- 또는 -CH-를 나타내며, 여기서 Q1 내지 Q3 중 최대 2개 (예를 들어, 하나의)가 -N-을 나타낼 수 있음) 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 Q1, Q2 및 Q3이 각각 -CH-를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 및 Ra10가 각각 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고, 상기 C1-2 알킬기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되거나; 또는
Ra1 및 Ra2, Ra3 및 Ra4, Ra5 및 Ra6, Ra7 및 Ra8, Ra9 및 Ra10는 독립적으로 서로 결합되어 이들이 부착된원자와 함께 4 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며, 헤테로사이클릴 고리는 임의로 N, O 및 S (예를 들어, N 또는 O)로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은 Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 및 Ra10가 각각 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고, 상기 C1-2 알킬기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 하기의 것을 포함한다:
R1은 메틸; 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 기로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 메틸기로 임의로 치환된 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일 또는 5-메틸티오펜-2-일); 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 메틸 또는 페닐 기로 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일 또는, 특히, 1-페닐피라졸-4-일); 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일); 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일); 벤조푸라닐 (예를 들어, 벤조푸란-5-일; 벤조푸란-4-일); 또는 인돌릴 (예를 들어, 인돌-5-일 또는 인돌-4-일)을 나타내고;
R2는 클로로, 브로모, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내며, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, -NMe2 또는 메톡시 기로 임의로 치환되고;
R3은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기 (예를 들어, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 예를 들어 5원 헤테로아릴기); 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G3 기에 의해 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴 기 (예를 들어 5-6 원 헤테로사이클릴 기, 예를 들어 6원 헤테로사이클릴 기)을 나타내고, 여기서 G1, G2 및 G3 기는 본원에서 정의된 바와 같다.
Q1, Q2 및 Q3은 각각 -C(R4)-를 나타내고;
하나의 R4 기는 클로로, 브로모, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내며, 후자의 두개의 기는 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3-O메틸, -O에틸, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OCH2CF3 (특히 메틸 또는 -O메틸))을 나타내고. 나머지 R4 기는 H를 나타내거나; 또는
모든 R4 기는 H를 나타낸다 (즉, Q1, Q2 및 Q3는 각각 -CH-를 나타냄).
언급될 수 있는 본 발명의 추가 특정 화합물은 다음의 것을 포함한다:
R1은 메틸; 또는 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, -OCF3 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R2는 메틸, 에틸 또는 -CF3을 나타내고;
R3은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기에 의해 임의로 치환된 5-9 원 헤테로아릴기 (예를 들어, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 예를 들어 5원 헤테로아릴기)를 나타내고;
G1은 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 -N(C1-2 알킬)(C1-2 알킬)를 나타내고, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기로 임의로 치환되고;
G2는 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 -N(C1-2 알킬)(C1-2 알킬)를 나타내고, 여기서 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 플루오로기에 의해 임의로 치환된다.
Q1, Q2 및 Q3은 각각 -C(R4)-를 나타내고;
하나의 R4 기는 클로로, 브로모, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내며, 후자의 두개의 기는 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3-O메틸, -O에틸, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OCH2CF3 (특히 메틸 또는 -O메틸))을 나타낸다. 나머지 R4 기는 H를 나타내거나; 또는
모든 R4 기는 H를 나타낸다 (즉, Q1, Q2 및 Q3은 각각 -CH-를 나타냄).
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 특정 화합물은 다음의 것을 포함한다
R1은 메틸; 또는 바람직하게는 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, -OCF3 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 바람직하게는 R1은 페닐 또는 톨릴 (o-톨릴, p-톨릴 또는 바람직하게는 m-톨릴)을 나타내고;
R2는 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
R3은 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일) 및 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일) 및 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일) (바람직하게는 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일) 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일)) 또는 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), 더 바람직하게는 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일))에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내며, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) G2 기로 임의로 치환됩니다.
G2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OMe, -OEt, -OCF3 또는 -NMe2를 나타내고; 바람직하게는 G2는 플루오로, 에틸 또는 메틸 (예를 들어, 메틸)을 나타내고;
Q1, Q2 및 Q3은 각각 -C(R4)-를 나타내고;
하나의 R4 기는 클로로, 브로모, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내며, 후자의 두개의 기는 하나 이상의 플루오로기 (예를 들어, 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3-O메틸, -O에틸, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OCH2CF3 (특히 메틸 또는 -O메틸))을 나타내고 나머지 R4 기는 H를 나타내거나; 또는 바람직하게는,
모든 R4 기는 H를 나타낸다 (즉, Q1, Q2 및 Q3은 각각 -CH-를 나타냄).
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 본원에 제공된 실시예에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물이 특정 염 형태의 화합물을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물은 비염 형태 및 이의 임의의 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 포함한다 (이러한 예에 존재하는 염 형태를 포함 할 수 있음).
의학적 용도
본 명세서 상기에서 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 및 따라서 이를 포함하는 조성물 및 키트는 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물이 이와 같이 약리학적 활성을 가질 수 있더라도, 본 발명의 화합물의 특정의 약제학적으로 허용 가능한 (예를 들어 "보호되는") 유도체가 존재할 수 있거나 제조될 수 있으며, 상기 유도체는 이러한 활성을 갖고 있지 않을 수 있으나 비경구 또는 경구 투여된 후 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물 (어느 정도의 약리학적 활성을 가질 수 있되, 단, 이러한 활성은 이들 화합물이 대사되어 바뀌는 활성 화합물의 활성보다 다소 낮음)은 본 발명의 화합물의 "전구약물"로서 기재될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 전구약물에 대한 지칭은 장관 (예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여 후, 본 발명의 화합물을 예정된 시간 내에 실험적으로 검출 가능한 양으로 형성하는 화합물을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
더욱이, 본 발명의 특정 화합물은 이와 같이 약리학적 활성을 갖지 않거나 최소로 가질 수 있으나, 비경구 또는 경구 투여된 후 체내에서 대사되어, 이와 같이 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물 (어느 정도의 약리학적 활성을 가질 수 있는 화합물을 포함하나, 해당 활성은 이들 화합물이 대사되어 바뀌는 본 발명의 활성 화합물의 활성보다 다소 낮음) 또한 "전구약물"로서 기재될 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 화합물은 이들 화합물이 약리학적 활성을 갖고 있고/있거나 경구 또는 비경구 투여 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 갖는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다. 이의 작용 방식으로 인해, 본 발명의 화합물은 BDNF 유전자에 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서 이러한 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 BDNF 유전자에 직접 또는 간접적으로 영향을 미치는, 결실을 포함한 다른 유전적 변이를 갖는 환자에서 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 특별한 유용성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 낮은 BDNF 발현과 관련된 것으로 알려진 rs12291063 마이너 C 대립 유전자를 갖는 환자 및/또는 WAGR 증후군과 관련된 결실, 예컨대 염색체 11의 결실이 있는 환자에서 질환을 치료하는데 특별한 유용성을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 실시 양태에서, BDNF 유전자에서 Val66Met 돌연변이를 갖는 환자 및/또는 rs12291063 마이너 C 대립 유전자를 갖는 환자, 및/또는 WAGR 증후군과 관련된 유전적 결실이 있는 환자에서 본원에 기재된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
당업자는 영양 인자가 세포 조직의 성장 및 유지를 촉진하는 분자의 부류를 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 뉴로트로핀은 뉴런의 성장 및 생존을 촉진하는 것과 관련된 분자의 부류를 지칭하는 것으로 이해될 수 있으며, 신경 영양 인자로도 지칭된다. 예시적인 뉴로트로핀은 NGF, BDNF, NT3 및 NT4/5를 포함한다. 기타 영양 인자는 인슐린 유사 성장 인자 (IGF-1), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 간세포 성장 인자 (HGF) 및 신경교세포주-유래 신경 영양 인자, 예컨대 신경교세포-유래 신경 영양 인자 (GDNF), 뉴투린 (Neurturin, NRTN), 아테민 (artemin, ARTN) 및 퍼세핀 (persephin, PSPN)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 뉴로트로핀 및 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환이라는 문구는 상기 열거된 것들과 같이 영양 인자의 신호 전달의 감소와 관련된 질환 및 장애를 가리키는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 장애는 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrKA, TrKB 및 TrkC 및/또는 이의 신호 전달, 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호 전달의 양성 조절 및/또는 기타 영양 인자 수용체의 양성 조절을 통해 치료될 수 있다.
BDNF 유전자의 Val66Met 돌연변이는 코돈 66에서 메티오닌 (Met)이 발린 (Val)으로 치환되는 (Val66Met), 뇌-유도 신경 영양 인자 (BDNF) 유전자에서 공통적인 단일-뉴클레오티드 다형성을 지칭한다.
당업자는 특정 병태의 치료 (또는 유사하게 그 병태를 치료하기)에 대한 언급이 의약 분야에서 이의 일반적인 의미를 취할 것이라는 것을 이해할 것이다. 특히, 상기 용어는 이러한 증상을 갖거나 이러한 증상이 되기 쉬운 환자를 진료하는 의사의 진단에 따라, 상기 병태와 관련된 하나 이상의 임상적인 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 달성하는 것을 지칭할 수 있다. 예컨대, 알츠하이머 병의 경우, 상기 용어는 치료받는 환자에서 인지의 개선을 달성하는 것을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 예방 (prevention) (및, 유사하게 예방하기)은 질환 또는 장애의 예방법 (프로프hylaxis)에 대한 언급 (및 그 반대의 경우도 마찬가지임)을 포함할 것이다. 이와 같이, 예방에 대한 언급은 또한 예방법에 대한 언급일 수 있고 그 반대일 수 있다. 특히, 이러한 용어는 환자 (또는 건강한 대상)가 상기 병태를 발달 (이는 환자가 관련 질환 또는 장애를 갖고 있는 것, 예컨대 이에 대한 치료가 요구되는 것으로 의사에 의해 진단된 것과 같이 환자의 병태가 변화하는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있음)시킬 가능성을 감소 (예를 들어, 적어도 10% 감소, 예컨대 적어도 20%, 30% 또는 40% 감소, 예컨대 적어도 50% 감소)시키는 것을 달성하는 것을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자 (또는 환자들)에 대한 언급은 포유류 (예컨대 인간) 환자를 포함하여, 치료되는 살아있는 대상을 지칭할 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 이러한 치료 또는 예방이 이를 필요로 하는 환자 (또는 대상)에서 수행됨을 이해할 것이다. 이러한 치료 또는 예방을 위한 환자 (또는 대상)의 필요성은 일상적인 기법을 사용하여 당업자에 의해 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 질환 또는 장애 (및 유사하게, 용어 병태, 병환, 의학적 문제, 등)는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호 전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호 전달의 조절제이다. 상기 화합물은 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호 전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호 전달의 조절에 대한 향상된 효능을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 TrkA 및 TrkB에 대한 통상적인 작용제와 관련된 부작용에 대한 가능성이 감소된 것으로 여겨진다.
또 다른 적응증은 재활 중 또는 새로운 학습된 육체적 또는 지적 능력의 습득과 같이 신경계의 가소성을 향상시키는 목표가 있는 설정을 포함한다. 또한, 이는 선택적으로 수용체 티로신 키나제 예컨대 IGF1R 및/또는 FGFR1 수용체에 의해 매개되는 신호 전달에 직접적 또는 간접적인 조절 효과와 함께, TrkA, TrkB 및 TrkC 수용체에 의해 매개되는 신호 전달에 직접적 또는 간접적인 양성 조절 효과를 미칠 수 있는 능력을 가진 본 발명의 화합물을 사용하여 신경 또는 비-신경 세포 또는 줄기 세포 생존의 촉진 또는 신경 또는 비-신경 세포 또는 줄기 세포의 치료에 의한 신경 기능의 촉진을 또한 포함한다.
본 발명은 의약 (예를 들어, 인간 의약)에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 정의된 화합물의 작용 방식에 관한 이론에 얽매이지 않고, 상기 화합물은 하기 언급되는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 알츠하이머 병, 우울증, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 장애 및/또는 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 다발성 경화증, 헌팅턴 병, 경도 인지 장애, 뇌 손상 (외상성 뇌 손상 포함), 뇌졸중, 다른 치매 장애, 운동 뉴런 질환, 픽병 (Pick disease), 척수 손상, 저산소성 허혈 손상, 인지 기능 장애, 관상 동맥 질환, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 샤르코-마리-투스병 (Charcot-Marie-Tooth disease), 당뇨병성 신경병증 (골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증 포함), 조직 재생, 운동 기능, 신경 손상, 청력 손실, 실명, 후안 질환 (posterior eye diseases), 안구건조증, 신경영양성 각막염 (neurotrophic keratitis), 녹내장, 고안압 (IOP), 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa), 외상 후 스트레스 장애, WAGR 증후군, 후삭 (olfactory tract) 질환, 후각 쇠퇴, 후각 기능부전, 불안, 취약 X 증후군, 선천적 중심 호흡 저하 증후군 (congenital central hypoventilation syndrome), 강박 장애, 범불안 장애, 섭식 장애, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 시신경 척수염 (neuromyelitis optica), 레트 증후군, 프레드릭 실조증 (Friedrich's ataxia), 폐색성 수면 무호흡-저호흡 증후군 및 변비 (특히, 파킨슨 병의 변비, 서행성 변비 및 오피오이드 유발 변비 포함)를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 알츠하이머 병, 우울증, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 장애 및/또는 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 다발성 경화증, 헌팅턴 병, 경도 인지 장애, 뇌 손상(외상성 뇌 손상 포함), 뇌졸중, 다른 치매 장애, 운동 뉴런 질환, 픽병, 척수 손상, 저산소성 허혈 손상, 인지 기능 장애, 관상 동맥 질환, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 샤르코-마리-투스 병, 당뇨병성 신경병증 (골다공증 (당뇨병으로 인한 골다공증), 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증 포함), 조직 재생, 운동 기능, 신경 손상, 청력 손실 (유전적 또는 후천적 청력 손실 포함), 실명, 후안 질환, 안구건조증, 신경영양성 각막염, 녹내장, 고안압 (IOP), 색소성 망막염, 외상 후 스트레스 장애, WAGR 증후군, 프래더-윌리 증후군 (Prader-Willi syndrome), 후삭 질환, 후각 쇠퇴, 후각 기능부전, 불안, 취약 X 증후군, 선천적 중심 호흡 저하 증후군, 강박 장애, 범불안 장애, 섭식 장애, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 시신경 척수염, 레트 증후군, 프레드릭 실조증, 폐색성 수면 무호흡-저호흡 증후군 및 변비 (특히, 파킨슨 병의 변비, 서행성 변비 및 오피오이드 유발 변비 포함)를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 알츠하이머 병, 우울증, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 장애 및/또는 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 다발성 경화증, 헌팅턴 병, 경도 인지 장애, 뇌 손상(외상성 뇌 손상 포함), 뇌졸중, 다른 치매 장애, 운동 뉴런 질환, 픽병, 척수 손상, 저산소성 허혈 손상, 인지 기능 장애, 관상 동맥 질환, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 샤르코-마리-투스병, 당뇨병성 신경병증 (골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증 포함), 조직 재생, 운동 기능, 신경 손상, 청력 손실, 실명, 후안 질환, 안구건조증, 신경영양성 각막염, 녹내장, 고안압 (IOP), 색소성 망막염, 외상 후 스트레스 장애, WAGR 증후군, 후삭 질환, 후각 쇠퇴, 후각 기능부전, 불안, 취약 X 증후군, 선천적 중심 호흡 저하 증후군, 강박 장애, 범불안 장애, 섭식 장애, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 시신경 척수염, 레트 증후군, 프레드릭 실조증 및 폐색성 수면 무호흡-저호흡 증후군을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "다른 파킨슨병 장애"는 파킨슨 병과 유사한 증상, 예컨대 서동증 (bradykinesia), 떨림 (tremors) 및 자세 불안정 (postural instability)을 갖는 장애를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 장애의 예는 진행성 핵상 마비 (PSP), 다계통 위축 (multiple system atrophy, MSA), 및 피질 기저핵 변성 (CBD)을 포함한다.
문구 "다른 타우병증"은 뇌에서 타우 단백질의 병리학적 잘못 접힘과 관련이 있는, 알츠하이머 병 이외의 신경퇴행성 질환을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 장애의 예는원발성 노화 관련 타우병증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 피질 기저핵 변성 및 뇌염 후 파킨슨증 (post-encephalitic parkinsonism)을 포함한다. 당업자는 진행성 핵상 마비와 같은 특정 장애가 파킨슨병 및 타우병증 둘 다로 기술될 수 있음을 이해할 것이다.
문구 "다른 치매 장애"는 혈관성 치매, 혼합 혈관성 치매, 치매 발생 (incident dementia), 수술 후 치매 (post-operative dementia), 초로성 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 HIV 감염에 의한 치매를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 진행성 핵상 마비 및 피질 기저핵 변성이 또한 치매 장애로 분류될 수 있다.
운동 뉴런 질환은 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 유전성 강직성 하반신마비 (hereditary spastic paraplegia, HSP),원발성 측삭 경화증 (primary lateral sclerosis, PLS), 진행성 근위축증 (progressive muscular atrophy, PMA), 진행성 연수 마비 (progressive bulbar palsy, PBP) 및 가성구 마비 (pseudobulbar palsy)를 포함한다.
인지 기능 장애는 학습 능력, 기억 상실, 지각, 및 문제 해결 능력의 저하를 포함하여 환자의 감소된 인지 능력을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 인지 기능 장애는 알츠하이머 병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성 및 조현병과 같이 다양한 병태와 관련되어 있다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성 또는 조현병에서 인지 기능 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 인지 기능 장애는 또한 수술 후 인지 기능 장애 및 조산과 관련된 손상된 인지를 포함한다.
유사하게, 다른 특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성 또는 조현병을 가진 환자에서 인지 개선에서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 문구 "인지 개선"은 환자의 학습, 기억, 인지, 및/또는 문제 해결 능력을 강화시키는 것을 나타내는 것으로 이해될 수 있다. 인지 개선은 또한 인지 기능 장애 (예컨대 상기 열거된 장애와 관련됨)로 고통받는 환자에서 인지의 감소 속도를 늦추거나 저지하는 것을 지칭할 수 있다.
인지 기능은 당업자에게 공지된 표준 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 시험의 예는 알츠하이머 병 평가 스케일-인지 하위 척도 시험 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale test, ADAS-COG), 간이 정신 상태 검사 (Mini-Mental State Examination, MMSE), 임상 치매 등급 (Clinical Dementia Rating, CDR), 임상 치매 등급-박스 합산 (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes CDR-SB), 알츠하이머 병 협력 연구-전임상 알츠하이머 인지 구성 (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Preclinical Alzheimer Cognitive Composite, ADCS-PACC) 및 신경심리학적 상태의 평가를 위한 반복가능한 배터리 (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)시험을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "섭식 장애"는 과식증, 신경성 식욕 부진증, 제한 신경성 식욕 부진증 및 신경성 폭식증을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 알츠하이머 병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴 병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애, 신경 재생의 향상이 유익한 장애, 예컨대 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 경도 인지 장애, 치매 장애 (혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 관련 장애를 포함하는당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적, 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 우울증, 조현병, 불안 및 변비, 특히, 파킨슨 병의 변비, 서행성 변비 및 오피오이드 유발 변비를 포함 또는 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 알츠하이머 병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴 병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애, 신경 재생의 향상이 유익한 장애, 예컨대 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 경도 인지 장애, 치매 장애 (혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, (당뇨병으로 인한 골다공증), 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 관련 장애를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 우울증, 조현병, 불안 및 변비, 특히, 파킨슨 병의 변비, 서행성 변비 및 오피오이드 유발 변비를 포함 또는 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 알츠하이머 병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴 병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애, 신경 재생의 향상이 유익한 장애, 예컨대 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 경도 인지 장애, 치매 장애 (혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 관련 장애를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 우울증, 조현병 및 불안을 포함 또는 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 임의의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
보다 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 질환, 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 변비 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 질환, 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 질환, 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 장애의 군의 치료는 BDNF 유전자에 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서 특히 효과적일 수 있다.
더욱 더 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 눈 장애이다.
더욱 더 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 실명, 후안 질환, 전안 질환, 안구 건조 질환, 신경 영양 각막염, 녹내장, 고안압 및 색소성 망막염이다. 보다 구체적으로, 안구 질환은 안구 건조 질환, 신경 영양 각막염 및 녹내장으로 이루어진 군에서 선택된다.
보다 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 인지 기능 장애, 우울증, 당뇨병성 신경병증, 변비 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 인지 기능 장애, 우울증, 당뇨병성 신경병증 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정한 실시 양태에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 인지 기능 장애, 우울증 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시 양태는 알츠하이머 병, 루이체 치매, 전두 측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 신경 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨 병 및/또는 기타 파킨슨 병 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 조현병에서의 인지 기능 장애, 레트 증후군 및/또는 우울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 우울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 탈수초성 질환과 같은 신경 재생의 향상이 유익한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 레트 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈 및/또는 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 경도 인지 장애, 치매 장애 (혼합 혈관 및 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성, 수술 후 치매 포함) 및/또는 조현병에서의 인지 기능 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증을 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 당뇨병으로 인한 골다공증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, WAGR 증후군, 프래더 윌리 증후군 및/또는 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 양태는 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증을 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군 및/또는 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시 양태는 우울증, 조현병 및/또는 불안의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시 양태는 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호 전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호 전달의 조절제가 유익한 질환의 치료 및/또는 예방, 예컨대 앞서 언급된 하나 이상의 병태를 포함하여 비-신경학적 및 신경학적 질환 둘 다의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호 전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호 전달의 조절제가 유익한 질환의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 방법, 예컨대 비-신경학적 및 신경학적 질환 둘 다의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시 양태는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 인간과 같은 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 앞서 언급된 하나 이상의 질환을 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 약제학적 약제의 제조에서)의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태는 알츠하이머 병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴 병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및/또는 다른 파킨슨병 장애의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시 양태는 알츠하이머 병, 파킨슨병, 조현병에서의 인지 기능 장애, 레트 증후군 및/또는 우울증의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시 양태는 신경 재생의 향상이 유익한 질환, 예컨대 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 상기 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시 양태는 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈 및/또는 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 상기 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시 양태는 변비, 특히 파킨슨 병의 변비, 서행성 변비 및 오피오이드 유발 변비를 치료 또는 예방하는 방법에서 본 발명의 화합물의 이러한 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태는 경도 인지 장애, 치매 장애 (혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및/또는 조현병에서의 인지 기능 장애의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시 양태는 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증을 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 당뇨병으로 인한 골다공증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군 및/또는 통증을 치료하는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시 양태는 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 합병증을 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군 및/또는 통증을 치료하는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태는 우울증, 조현병 및/또는 불안의 치료, 예방 또는 위험을 감소시키는 방법에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 사용하는 본원에 기술된 장애의 치료는 BDNF 유전자에서 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서 특히 효과적일 수 있다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 본원 (본원에 기재된 다양한 실시 양태 포함)에 정의된 바와 같은 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 장애의 치료는 BDNF 유전자에서 Val66Met 돌연변이를 갖는 환자에서 이루어진다.
제약 조성물
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 이러한 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 공지된 제약 조성물/제형에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 임의로, BDNF 유전자에 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환 (본원에 열거된 다양한 질환 및 장애 포함)의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 용어 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 비히클, 보조제, 담체, 희석제, pH 조절 및 완충제, 긴장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등에 대한 언급을 포함한다. 특히, 이러한 부형제는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물이 전신적으로 및/또는 국소적으로 (즉, 특정 부위에) 작용할 수 있고, 따라서 당업자에게 공지된 적합한 방법을 사용하여 투여될 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태로, 통상적으로 경구로, 정맥 내로, 피하로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 기관지로 (tracheally), 기관지로 (bronchially), 설하로, 비강 내로, 국소적으로 (눈에 국소적으로 투여하는 것 포함), 임의의 다른 비경구적 경로 또는 흡입를 통해 투여될 것임을 이해할 것이다.
적합한 약학 제형의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차가 예컨대 "Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 불활성의, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 사셰, 및 좌제를 포함한다.
본원에 기술된 제약 조성물은 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르제, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육 내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등의 형태의 제형을 포함할 것이다. 대안적으로, 특히 본 발명의 화합물이 국소적으로 작용하는 경우, 제약 조성물은 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 특히, 화합물이 CNS에 국소적 전달을 위해, 예컨대 인공 뇌척수액 (CSF) 형태로 제형화될 수 있다.
따라서, 특정 실시 양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐, 경구로 또는 주사에 의해 취해질 액체 형태, 좌제, 크림, 겔, 포말, 흡입제 (예컨대 비강 내로 적용됨)를 포함하여, 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태로, 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제공된다. 의심의 여지를 피하기 위해, 이러한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 고체 (예를 들어, 고체 분산액), 액체 (예를 들어, 용액) 또는 미셀의 형태와 같은 다른 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 경구로, 비경구, 협측, 질, 직장, 흡입, 흡기, 설하로, 근육 내로, 피하로, 국소적으로 (눈에 국소적으로 투여하는 것 포함), 비강 내로, 복강 내로, 흉부 내로, 정맥 내로, 경막 외로, 척추강 내로, 뇌혈관 내로 및 관절 내 주사로 투여될 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%중량 (중량 퍼센트), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80%중량, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 70%중량, 및 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50%중량의 본 발명의 화합물을 포함하며, 모든 중량 퍼센트는 총 조성물을 기준으로 한다.
예컨대, 본 발명의 화합물 (즉, 활성 성분)의 역가 및 물리적 특성에 따라, 언급될 수 있는 제약 조성물은 활성 성분이 중량에 대해 적어도 1% (또는 적어도 10%, 적어도 30% 또는 적어도 50%)의 양으로 존재하는 것들을 포함한다. 즉, 제약 조성물의 활성 성분 대 다른 성분 (즉, 보조제, 희석제 및 담체의 첨가)의 비율은 중량에 대해 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.
투여될 화합물의 양은 치료되는 환자에 따라 달라질 것이고 1일 당 약 100 ng/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg으로 달라질 것이다. 예컨대, 투여량은 본 개시 및 당업계의 지식으로부터 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 따라서, 당업자는 조성물 중 그리고 본 발명의 용도 또는 방법에 투여될, 화합물 및 선택적인 첨가제, 비히클, 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
보다 특히, 당업자는 다양한 투여량으로 본 발명의 화합물이 (예컨대 전술된 바와 같은 제형으로서) 투여될 수 있으며, 적합한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 경구, 폐 및 국소 투여량 (및 피하 투여량, 그렇지만 이들 피하 투여량이 상대적으로 더 낮을 수 있음)은 약 0.01 μg/kg 체중/일 (μg/kg/일) 내지 약 14 μg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 μg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 μg/kg/일 내지 약 5.0 μg/kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여되는 경우, 이러한 화합물을 이용한 치료는 전형적으로 약 0.01 μg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 μg 내지 약 500 mg, 또는 1 μg 내지 약 100 mg (예를 들어 약 20 μg 내지 약 80 mg)의 활성 성분(들)을 함유하는 제형의 투여를 포함할 수 있다. 정맥 내로 투여되는 경우, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 μg/kg/시간의 범위일 것이다. 유리하게는, 치료는 단일 1일 투여량으로 이러한 화합물 및 조성물의 투여를 포함할 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 투여량으로 (예컨대, 본원에 기술된 투여량을 기준으로 1일 2회, 예컨대 1일 2회 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 투여량) 분할되어 투여될 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자 (예컨대 의사)는 투여 경로, 제형의 유형, 치료될 병태의 유형 및 중증도, 환자가 복용하고 있을 수 있는 다른 의약뿐만 아니라 치료될 특정 환자의 종, 연령, 체중, 크기, 성별, 섭식, 신장 기능, 간 기능, 일반적 신체 상태, 유전적 요인 및 반응에 따라 달라질 수 있는, 개별적인 환자에 대해 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 수 있다. 전술된 투여량은 평균의 경우의 예시적이지만, 당연히, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 유리한 개별의 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 치료에서, 또는 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도가 제공된다.
병용 및 부품 키트 (kits-of-parts)
본원에 정의된 신경계 질환 및 관련 병리학의 치료 및/또는 예방은 본 발명의 화합물을 단독 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있거나 본 발명의 화합물 외에 본원에 언급된 하나 이상의 질환을 치료하는데 가치가 있는 통상적인 요법과 함께 병용 치료를 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 요법은 하나 이상의 제제, 예컨대 아세틸 콜리네스터라제 억제제, 항-염증제, 인지 및/또는 기억 증진제, 비정형 항정신병제, 도파민 작용제 및/또는 L-DOPA를 포함할 수 있다.
이러한 병용 치료 및/또는 예방은 본 발명의 개별적인 화합물 또는 치료 및/또는 예방의 추가의 제제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적인 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품 (combination product)은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다.
따라서, 당업자는 본 발명의 화합물을 사용하는 치료가 동일한 병태에 대한 추가의 치료 또는 예방 방법을 추가로 포함할 수 있음을 (즉, 이와 병용될 수 있음을) 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물을 사용하는 치료는 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환 (예컨대 본원에 기술된 바와 같은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 인지 기능 장애 및 우울증, 예컨대 알츠하이머 병)의 치료, 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 다양한 질환의 치료에서 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 사용하는 치료, 및/또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 치료 (예컨대 수술을 통한 치료)에서 사용되는 하나 이상의 물리적 방법을 위한 수단과 병용될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방에서 유용한 하나 이상의 다른 (즉, 상이한) 치료제 (즉, 본 발명의 화합물이 아닌 제제)와 병용될 수 있다. 하나 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 제공하는 이러한 병용 제품은, 제제 중 적어도 하나가 본 발명의 화합물을 포함하고 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하는 개별 제제로서 제시될 수 있거나, 또는 조합된 조제물로서 제시 (즉, 제형화)될 수 있다 (즉, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 단일 제제로서 제시됨).
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면:
(I) 상기 정의된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(II) 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하고,
여기서, 각각의 성분 (I) 및 (II)는 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되는 병용 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 정의된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합물로 제형화되는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
(a) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화된 제약 조성물; 및
(b) 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화된 제약 조성물을 포함하고,
여기서, 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 것과 병용 투여되기에 적합한 형태로 제공되는 부품 키트 (kit-of-parts)가 제공된다.
본원에 기술된 바와 같은 부품 키트와 관련하여, "~와 병용 투여" (및 유사하게 "~와 병용 투여된")에는 관련 병태의 치료를 위한 의료 개입의 일부로서, 각각의 제형이 순차적으로, 개별적으로 또는 동시에 투여되는 것이 포함된다.
따라서, 본 발명과 관련하여, 용어 "~와 병용 투여" (및 유사하게 "~와 병용 투여된")은 관련 병태의 치료 및/또는 예방의 과정에서, 치료 및/또는 예방의 동일한 과정에서 다른 성분의 부재 하에 하나의 제제가 단독으로 (선택적으로 반복적으로) 투여되는 경우에 비해 환자에게 유익한 효과가 더 크도록 하기 위해 2개의 활성 성분이 (선택적으로 반복적으로) 함께, 또는 충분히 밀접한 시간에 투여되는 것을 포함한다. 병용이 특정 병태의 치료 또는 예방과 관련하여, 그리고 그 과정에 걸쳐 보다 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부의 결정은 치료 또는 예방될 병태에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
또한, 본 발명과 관련하여, 용어 "~와 병용하여"는 2가지 제형 중 하나 또는 다른 것이 다른 성분의 투여 전, 후, 및/또는 동시에 (선택적으로 반복적으로) 투여될 수 있는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "동시에(simultaneously) 투여되는" 및 "동시에(same time as) 투여되는"은 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 개별적인 투여량이 서로 48시간 이내에 (예컨대, 24시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분 또는 10분 이내에) 투여되는 경우를 포함한다.
뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 다른 치료제가 당업자에게 널리 공지될 것이다. 예를 들어, 이러한 다른 치료제는 다음의 것들을 포함할 수 있다: 아세틸 콜리네스터라제 억제제, 항-염증제, 인지 증진제, 기억 증진제, 및 비정형 항정신병제, 항-우울제, 항-알츠하이머제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 조절제, 타우 기능 조절제, 아밀로이드-베타 생성 억제제, 아밀로이드-베타에 대한 항체, 타우에 대한 항체, 알파-시뉴클레인에 대한 항체, 항-파킨슨제, 항-당뇨병제, 항-다발성경화증제, 항-비만제, 청각 기능부전 치료에 사용되는 제제, 안질환 치료에 사용되는 제제, 후각 기능부전 치료에 사용되는 제제, 미각 기능부전 치료에 사용되는 제제, 항-헌팅턴제, 항-레트 증후군제, 항-뇌졸중제. 언급될 수 있는 특정 치료제는 아세틸 콜리네스터라제 억제제, 항-알츠하이머제, 항-파킨슨제, 인지 증진제, 아밀로이드-베타에 대한 항체, 타우에 대한 항체, 알파-시뉴클레인에 대한 항체, 베타-세크레타제 억제제 및 감마-세크레타제 조절제, 항변비제 (예컨대, 완하제, 세로토닌 작용제 및 염화물 채널 활성화제)를 포함한다.
조성물의 제조
본 명세서에 기재된 바와 같은 제약 조성물/제형, 병용 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용된 약제학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가의 측면은 본원에 앞서 정의된 바와 같은 제약 조성물/제형을 제조하는 공정이 제공되며, 상기 공정은 본원에 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본원에 앞서 정의된 바와 같은 병용 제품 또는 부품 키트의 제조 공정이 제공되며, 상기 공정은 본원에 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 회합시킨다라는 언급은 2개의 성분이 서로 함께 투여되기에 적합하게 되도록 만들어진다는 것을 의미할 것이다.
따라서, 2개의 성분을 서로 "회합하는" 것에 의해 본원에 앞서 정의된 바와 같은 부품 키트를 제조하는 공정과 관련하여, 이는 키트 부품의 2개의 성분은:
(i) 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위해 순차적으로 합쳐지는 개별적인 제형으로 (즉, 서로 독립적으로) 제공되거나; 또는
(ii) 병용 요법에서 함께 사용하기 위해 "조합 팩"의 개별 성분으로서 함께 포장되고 제공될 수 있음을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 따라, 예컨대 하기에 제공된 실시예에 기재된 기술에 따라 유리 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 II의 화합물을 에톡시 카르보닐 이소시아네이트와 반응시키는 반응 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다,
Figure pct00017
여기서 R1, R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 앞서 정의한 바와 같다.
이 반응은 예를 들어:
a. 밀봉된 마이크로파 바이알에서 적합한 용매 (예컨대 톨루엔 또는 브로모벤젠) 중 적합한 반응 온도 (예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서; 또는　
b. 먼저 화학식 II의 화합물을 적합한 반응 온도 (예를 들어, 0℃ 내지 실온)에서 적합한 용매, 예컨대 DMF에서 약 1 내지 약 60분 동안 수소화 나트륨과 같은 적합한 염기로 처리하고, 이어서 교반하면서 거의 동일하게 에톡시 카르보닐 이소시아네이트를 약 1 내지 약 60분과 같은 적절한 시간 동안 첨가함으로써
수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물
Figure pct00018
(여기서 R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 앞서 정의된 바와 같음)을
a. 화학식 IV의 화합물
R1-N=C=O (IV)
(여기서 R1은 앞서 정의한 바와 같음); 또는
(b) 화학식 V의 화합물
R1-N(H)C(O)Cl (V)
　(여기서, R1은 앞서 정의된 바와 같음) 중 하나와, 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재하에 DCM, THF 또는, 피리딘과 같은 적절한 용매 중 적절한 반응 온도 (예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 대안적으로 화학식 VI의 화합물
Figure pct00019
(여기서 R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 앞서 정의한 바와 같음)을 화학식 VII의 아민
R1-NH2 (VII)
(여기서 R1은 앞서 정의한 바와 같음)과, 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재하에 THF와 같은 적절한 용매 중 적절한 반응 온도 (예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을, 적합한 염기, 예컨대 NaHCO3 또는 TEA의 존재하에, DCM 과 같은 적절한 용매 중 적절한 반응 온도 (예컨대, 0℃ 내지 실온)에서 트리포스겐 또는 포스겐과 반응시켜 제조할 수 있다. 약 1 내지 약 6시간과 같은 적절한 시간 후, 추가량의 적합한 (예를 들어, 상기 언급된) 염기와 함께 화학식 VII의 화합물을 첨가할 수 있으며, 이 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24시간과 같은 적절한 시간 동안 실온과 같은 적절한 온도에서 반응하도록 한다. 대안적으로, 이 반응의 순서는 상기 기재된 것과 실질적으로 동일한 반응 조건하에, 먼저 화학식 IV의 화합물을 트리포스겐 또는 포스겐과 반응시키고, 이어서 화학식 VII의 화합물을 첨가킴으로써 변경될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00020
(여기서 R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 앞서 정의한 바와 같음)을 SnCl2.2H2O와 같은 적합한 환원제의 존재하에, 예를 들어 HCl의 존재하에, 또는 H2 (g)의 존재 하에 Pd/C를 사용하여 환원시켜 얻을 수 있다. 이 반응은 에탄올과 같은 적절한 용매 중 적절한 온도 (예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서 수행될 수 있다.
본 발명의 추가 실시 양태에서, 적절한 산의 존재 (HCl과 같은 (예를 들어 2M의 HCl)) 및 임의로 유기 공-용매 (예를 들어 1,4-디옥산) 중 적절한 온도 (예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서 화학식 IX의 화합물로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure pct00021
여기서 R1, R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 앞서 정의한 바와 같고, 특히 R1은 본원에 정의된 바와 같은 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타낸다 (보다 특히, R1은 페닐 또는 톨릴을 나타낸다).
화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물
Figure pct00022
(여기서 여기서 R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 앞서 정의한 바와 같고, 특히 여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같은 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타냄 (보다 특히, R1은 페닐 또는 톨릴을 나타냄))을 과량 (예를 들어, 2당량)의 화학식 XI의 화합물
R1-N=C=O (XI)
(여기서 R1은 앞서 정의된 바와 같고, 특히 여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타냄 (보다 특히, R1은 페닐을 나타냄))과, 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민), 적합한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴), 적합한 시약 (예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI))의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어, 실온)에서 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 X의 화합물은 적합한 시간 (예를 들어, 환류 온도)에서 적합한 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재하에 본원에 정의된 화학식 III의 화합물을 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트와 반응시켜 수득할 수 있다(예를 들어, 24 시간 초과 (예를 들어, 48 시간 초과)와 같은 연장된 기간).
화학식 IV, V, VI, VII, VIII 및 XI의 화합물은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 본원에 기술된 방법과 유사하게 수득될 수 있거나, 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 이용가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 통상적인 합성 절차에 의해 수득될 수 있다. 이러한 측면에서, 당업자는 그 중에서도 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" B. M. Trost 및 I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 이용될 수 있는 추가의 참조는 문헌 ["Heterocyclic Chemistry" J. A. Joule, K. Mills 및 G. F. Smith, 3rd edition, Chapman & Hall 출판, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" A. R. Katritzky, C. W. Rees 및 E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 및 "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006]을 포함한다.
당업자는 본원에 정의된 치환기, 및 그에 대한 치환기가 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물의 제조를 위해 전술된 공정 이후 또는 공정 동안 1회 이상 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 방법의 예로는, 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 및 질화가 있다. 전구체 기는 반응 순서 동안 어느 때고 이러한 상이한 기로, 또는 화학식 I에 정의된 기로 변할 수 있다. 당업자는 또한, 문헌 ["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn 및 C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 및/또는 "Comprehensive Organic Transformations" R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들의 반응 혼합물로부터 단리되고, 필요하다면 당업자에게 공지된 바와 같은 종래의 기술을 사용하여 정제될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는 공정은 최종 단계로서, 본 발명의 화합물의 단리 및 선택적으로 정제를 포함할 수 있다.
당업자는, 상기 및 하기에 기재된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 상기-언급된 반응식에서 반응 이전에 또는 이후에 수행될 수 있다.
보호기는 당업자에게 널리 공지된 기법 및 이후 본원에 기술된 바와 같은 기법에 따라 적용되거나 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 수반되는 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형, 뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서를 지시할 것이다. 보호기의 사용은 그 내용이 본원에 참조로써 포함된 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 충분히 기술되어 있다.
본원에서 특정 값 (예컨대, 양 (amount))과 관련하여 사용될 때, 용어 "약 (about)" (또는 유사 용어, 예컨대 "대략 (approximately)")은 이러한 값이 정의된 값의 최대 10% (특히, 최대 5%, 예컨대 최대 1%)로 변화될 수 있다는 것을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 각 경우에, 이러한 용어는 표기 "±10%" 등으로 (또는 관련 값을 기준으로 계산된 특정량의 편차를 나타냄으로써) 대체될 수 있다고 고려된다. 또한, 각 경우에 이러한 용어는 삭제될 수 있는 것도 고려된다.
본 발명의 화합물은, 이들 화합물이 상기-언급된 적응증에 사용하기 위한 것이든 또는 그렇지 않든 간에, 선행 기술에서 공지된 화합물보다 효과적이며, 독성이 덜하고, 더 오래 작용하며, 더 강력하고, 더 적은 부작용을 초래하며, 더 쉽게 흡수되고, 및/또는 더 양호한 약물동력학적 프로파일 (예를 들어 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 가질 수 있고, 및/또는 다른 유용한 약물학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 이들 화합물이 생체내에서 더 효과적이고/거나 유리한 특성을 나타낸다는 이점을 가질 수 있다.
실시예
본 발명은 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실험 절차
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 중간체는 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실험은 일반적으로, 산소 또는 습기에 민감한 시약 또는 중간체가 사용된 경우에는 특히, 불활성 대기 (질소 또는 아르곤) 하에서 수행되었다.
질량 분석 데이터는 전기 분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피-질량 분석 (LC-MS)에서 보고된다. NMR 데이터의 화학적 이동은 사용된 중수소화된 용매의 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표시된다.
일반 절차를 참조하는 합성의 경우, 반응 조건 (예를 들어, 반응 길이 또는 온도)이 다를 수 있다. 일반적으로 반응 후 박막 크로마토그래피 또는 LC-MS 및 적절한 경우 워크-업 (work-up)을 실시하였다. 정제는 실험마다 다를 수 있다: 일반적으로 용리액/구배에 사용되는 용매 및 용매 비율은 적절한 Rf 및/또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다.
일반적인 방법
모든 용매는 분석 등급이었고 상업적으로 이용 가능한 무수 용매를 반응에 일상적으로 사용하였다. 사용한 출발 물질은 상업적인 공급원으로부터 이용 가능하였거나 20 내지 25℃의 실온에서 문헌의 절차에 따라 제조하였다. 용매 혼합 조성은 부피% 또는 부피비로 나타낸다.
MW 가열은 2450 MHz에서 연속 조사를 생성하는 표준 MW 반응기에서 수행하였다. MW는 반응 혼합물의 가열에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로 Anton paar 마이크로파 합성기 300을 마이크로파 합성기로 사용하였다.
박막 크로마토그래피 (TLC)는 Merck TLC-플레이트(실리카겔 60 F254) 상에서 수행하고 지점을 UV 가시화하였다. 반응 진행의 모니터링에 TLC를 일반적으로 사용하였고 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 1 내지 10%의 MeOH를 포함하는 DCM, 0 내지 95%의 헥산을 포함하는 에틸 아세테이트를 사용하였다. 직선 상 (Straight phase) 플래시 컬럼 크로마토그래피 ("플래시 크로마토그래피"/ "컬럼 크로마토그래피")는 Merck 실리카겔 60 (0.040-0.063mm) 또는 염기성 알루미늄 산화물 또는 중성 알루미늄 산화물 상에서 수동으로 수행하거나, 지시된 용매 시스템을 사용하는 RediSepTM 정상(normal-phase) 플래시 컬럼 ("Combiflash")을 사용하는 ISCO Combiflash® CompanionTM 시스템을 사용하여 자동적으로 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 적합한 구성의 프로브가 장착된 400 MHz NMR 분광기 (Bruker 400 MHz Avance-III) 상에서 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한 스펙트럼을 주위 온도에서 기록하였다. 화학 필드는 TMS (0.00 ppm)로부터의 ppm 하향 및 상향 필드로 주어진다. 다음의 기준 신호를 1H-NMR에서 사용하였다: (달리 지시되지 않는 한) TMS ∂ 0.00, 또는 DMSO-d6 δ 2.49, CDCl3 δ 7.25의 잔류 용매 신호. 공명 다중도 (Resonance multiplicity)를 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 이중선의 이중선, 삼중선의 삼중선, 삼중선의 이중선, 다중선, 광범위 선(broad) 및 명백(apparent)에 대해 각각 s, d, t, q, m, dd, tt, dt br 및 app으로 표시하였다. 경우에 따라 진단 신호만 보고하였다.
고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 역상 (RP) 컬럼 상에서 수행하였다. 예컨대 이동상 A (5 mM 암모늄 아세테이트 + 물 중의 0.1% 포름산) 및 B (아세토니트릴 중의 0.1% 포름산) 또는 A (물 중의 0.1% NH3) 및 B (아세토니트릴 중의 0.1% NH3) 또는 A (물 중의 10 mM 암모늄 아세테이트) 및 B (아세토니트릴)을 사용하여 구배를 적용하였다.
예컨대 BEH C18 (50*2.1mm), 1.7 μm; X-Bridge C18 (50*4.6mm), 3.5 μm; X-Bridge/YMCC18 (150*4.6mm), 5μm; BEH C18 (50*2.1mm), 1.7 μm; X-Bridge C8 (250*19) mm, 5μm의 역상 컬럼을 사용하였다. 예컨대 0.55 ml/분 또는 1.00 ml/분의 유속을 사용하였다.
전자분무 이온화 (ESI+/-)를 사용하여 양이온 및/또는 음이온 모드에서 질량 분석 (MS) 분석법을 수행하였다.
PDA 검출기가 있는 Waters e2695 분리 모듈 또는 UV 검출기가 있는 Shimadzu LC-20AP에서 분취용 HPLC 크로마토그래피를 실행했다. 컬럼; X-BRIDGE C18, 150 * 4.6mm, 5μm 또는 X-Bridge C18 (250*19mm) 5μm 또는 GEMINI C18 (250 * 21.2mm) 5μm 또는 sunfire c18 (150 * 19) mm, 5 미크론 또는 x-bridge c18 (150*19) mm, 5 미크론 또는 ymc actus triart c18 (150 * 20) mm, 5 미크론 또는 kromasil eternity c18 (250 * 21.2) mm, 5 미크론. 사용된 유속은 예를 들어 10-15 ml/분이었다. UV 스펙트럼은 일반적으로 202nm 및 214 내지 260 nm Lambda max에서 기록되었다.
1 ml/분의 유속에서 LC-분리에 대해 예컨대 이동상 A (물 중의 0.1% NH3) 및 B (아세토니트릴 중의 0.1% NH3); A (물 중의 0.1% TFA) 및 B (아세토니트릴); A (5mM 암모늄 바이카보네이트 + 물 중의 0.05% 암모니아) 및 B (아세토니트릴); A (5mM 암모늄 바이카보네이트) 및 B (아세토니트릴)를 사용하여 구배를 적용하였다.
고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 직선 상 컬럼 상에서 수행하였다. 예컨대 상 A (헥산) 및 B (XX)를 사용하여 선형 구배 또는 등용매 (isocratic) 유동을 적용하였다.
화합물은 Collaborative Drug Discovery Inc. Burlingame CA, USA 사의 CDD 볼트(vault) 또는 iChemLabs LLC, USA사의 ChemDoodle 8.1.0/9.02 또는 Advanced Chemistry Development (ACD/labs) Ontario, Canada 사의 ACD/ChemSketch 2012 (14.01)를 사용하여 명명하였다. 화합물의 명칭과 동일한 화합물의 구조식이 일치하지 않는 경우, 화합물의 분자 구조를 결정하는 것은 구조식이다.
명명법과 그래픽으로 묘사된 화합물 사이에 불일치가 있는 경우에는 (주어질 수 있는 임의의 실험 상세 사항에 의해 상충되지 않는 한, 또는 문맥상 명확하지 않는 한) 주도하는 것은 후자이다.
중간체 1
1-(2-메틸비페닐-4-일)-3-페닐우레아
Figure pct00023
2-메틸비페닐-4-아민 (시판, 0.60g, 3.2mmol)을 자기 교반기가 미리 장착된 RBF에 첨가하였다. DCM (12ml) 및 TEA (1.38ml, 9.8mmol)를 첨가하였고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 페닐 이소시아네이트 (0.46g, 3.9mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에 도달하도록 허용하였고 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체 침전물을 여과하였고 n-펜탄 (20 ml)으로 세척하여 0.55 g (55% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 6H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+) m/z 303 [M+H]+
중간체 2
1-[3-메틸-4-(피페리딘-1-일)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00024
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에, DCM (3.3ml) 중 3-메틸-4-(피페리딘-1-일)아닐린 (시판, 0.33g, 1.7mmol) 및 TEA (0.36ml, 2.6mmol)를 첨가하였고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 페닐 이소시아네이트 (0.20g, 1.7mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 천천히 25 ℃에 도달하도록 허용하고 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체 침전물을 여과하고 n-펜탄 (30ml)으로 세척하여 0.390g (72% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.63-1.51 (m, 6H). MS (ES+) m/z 310 [M+H]+
중간체 3
1-[3-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00025
자석 교반기와 아르곤 풍선이 미리 장착된 마이크로파 바이알에 RT에서 이소프로필 알코올 (10ml) 및 H2O (10ml) 중 1-(4-브로 모-3-메틸페닐)-3-페닐우레아 (시판, 1.00g, 3.2mmol), 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트 (0.58g, 3.9mmol) 및 TEA (1.38ml, 9.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 가스로 15 분 동안 퍼징하였고 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.13 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (50ml)로 세척하였다. 물 (10ml)을 여액에 첨가하였고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (25ml)로 세척하였고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.700 g (80% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (ES+) m/z 267 [M+H]+
중간체 4
1-[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00026
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에, 1-[3-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]-3-페닐우레아 (중간체 3, 0.66 g, 8 mmol) 및 에탄올 (13.2ml)를 첨가하였다. Pd/C (10%, 50% 습윤, 0.06g)를 N2 분위기 하에서 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (기체) 분위기 하에서 5 시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발하여 0.620g (93% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 269 [M+H]+
중간체 5
1-[3-메틸-4-(5-메틸푸란-2-일)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00027
자석 교반기와 아르곤 풍선이 미리 장착된 마이크로파 바이알에 실온에서 에틸 아세테이트 (20ml) 중 1-(4-브로 모-3-메틸페닐)-3-페닐우레아 (시판, 0.50g, 1.6mmol) 및 5-메틸-2-푸란보론산 피나콜 에스테르 (1.36g, 6.5mmol)을 첨가하였다. Na2CO3 (수성, 2M, 12.5ml)를 적가하고 반응 혼합물을 아르곤 가스로 15 분 동안 퍼지하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (0.13g, 0.1mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (50ml)로 세척하였고 여액에 물 (25ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가량의 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (25ml)로 세척하였고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.450 g (89% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (ES+) m/z 307 [M+H]+
중간체 6
1-(4'-에틸-2-메틸비페닐-4-일)-3-메틸우레아
Figure pct00028
DCM (10.8ml) 중 4'-에틸-2-메틸비페닐-4-아민 (시판, 0.54g, 2.5mmol) 및 TEA (0.71ml, 5.1mmol)를 자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에 첨가하였고, 0 ℃로 냉각하였다. 메틸아미노포르밀 클로라이드 (0.28g, 3mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 25 ℃에 도달하도록 허용하고 16 시간 동안 교반하였다. 수득된 고체 침전물을 여과하였고 n-펜탄 (20 ml)으로 세척하여 0.8 g (정량 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 269 [M+H]+
중간체 7
1-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00029
DCM (10ml) 중 3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)-아닐린 (시판, 1.00g, 5.8mmol) 및 TEA (1.63ml, 11.6mmol)를 자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에 첨가하였고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 페닐 이소시아네이트 (0.69 g, 5.8 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 서서히 25 ℃에 도달하도록 허용하고 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 고체 침전물을 여과하고 n-펜탄 (30ml)으로 세척하여 1.0g (59% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 292 [M+H]+
중간체 8
1-메틸-3-(2-메틸비페닐-4-일)우레아
Figure pct00030
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에 DCM (10.0ml) 중 2-메틸비페닐-4-아민 (시판, 0.50g, 2.7mmol) 및 TEA (0.76ml, 5.4mmol)를 첨가하였고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸아미노포밀클로라이드 (0.30g, 3.2mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에 도달하도록 허용하고 16 시간 동안 교반하였다. 수득된 고체 침전물을 여과하고 n-펜탄 (20 ml)으로 세척하여 0.75 g의 표제 화합물을 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 9
3-[3-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1-페닐우레아
Figure pct00031
자기 교반기와 질소 버블러가 미리 장착된 RBF에 DCM (8.0ml) 중 3-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (0.8g, 4.61mmol, 시판)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (0.64ml, 4.61mmol)을 첨가한 다음 페닐 이소시아네이트 (0.55g, 4.61mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30ml)로 급냉시키고 생성물을 DCM (3 x 40ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 60-120 메쉬 실리카겔을 사용하여 용리액으로 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.6g (44%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.15 (s, 1H). MS (ES+) m/z 293 [M+H]+
중간체 10
3-메틸-1-(2-메틸-4-니트로 페닐)-1H-피롤
Figure pct00032
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 DMSO (15ml) 중 3-메틸-1H-피롤 (1.17g, 14.5mmol)을 취하고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 칼륨 tert-부톡사이드 (1.62g, 14.5mmol)를 혼합물에 조금씩 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.50 g, 9.7 mmol)을 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 교반하고 실온이 되도록하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50ml)로 급냉시키고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30ml)로 세척하였고 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하여 1.4g (66%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.250 (s, 1H), δ 8.099 (d, J=8.4, 1H), δ 7.459 (d,J=8.8,1H), δ 6.971 (s, 1H), δ 6.843 (s, 1H), δ 6.135(s, 1H), δ 2.378 (s, 3H), δ 2.081 (s, 3H).
중간체 11
3-메틸-4-(3-메틸-1H-피롤-1-일)아닐린
Figure pct00033
자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 3-메틸-1-(2-메틸-4-니트로 페닐)-1H-피롤 (중간체 10 (1.4g, 6.47mmol) 및 메탄올 (21ml)을 취하였다. 용액에 10% Pd/C (50% 습식, 0.34g)를 질소하에 첨가하였고 반응 혼합물을 H2 (기체) 버블 링하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 베드를 메탄올로 세척하였고 합한 여액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 1.0g (82%)을 얻었다. MS (ES+) m/z 187 [M+H]+
중간체 12
n-시아노-N'-[3-메틸-4-(3-메틸-1H-피롤-1-일)페닐](메틸설파닐)메탄이미드아미드
Figure pct00034
자가 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 밀봉된 튜브에 에탄올 (7.5ml) 중의 3-메틸-4-(3-메틸-1H-피롤-1-일)아닐린 (중간체 11, 0.50g, 2.68mmol)을 취하였다. 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 (0.39g, 2.68mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하여 용리액으로 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제된 조 생성물을 수득하고, 0.35 g (45%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.181 (S, 1H), 7.401 (S, 1H), 7.35 (d, J = 8.0, 1H), 7.228 (d, J = 8.4, 1H), 6.817 (s, 1H), 6.699 (s, 1H), 6.047 (s, 1H), 2.714 (s, 3H), 2.188 (s, 3H), 2.072 (s, 3H). MS (ES+) m/z 285 [M+H]+
중간체 13
3-[5-[3-메틸-4-(3-메틸-1H-피롤-1-일)페닐]-1-(3-메틸페닐)-4-(메틸설파 닐)-6-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2-일리덴]-1-(3-메틸페닐)우레아
Figure pct00035
자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 25ml RBF에서 DCM (3.5ml) 중 3-메틸-페닐이소시아네이트 (0.327g, 2.46mmol) 및 n-시아노-N'-[3-메틸-4-(3-메틸-1H- 피롤-1-일)페닐](메틸설파닐)메탄이미드아미드 (중간체 12, 0.350g, 1.23mmol)를 취하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (1.75ml)을 첨가한 다음 CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸, 0.598, 3.69mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30ml)로 급냉시키고 DCM (2 x 50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30ml)로 세척하였고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 0.450g의 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 551 [M+H]+
중간체 14
1-(2-메틸-4-니트로페닐)-1H-인돌
Figure pct00036
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 밀폐된 튜브에 실온에서 DMF (30ml) 중 1H-인돌 (3.7g, 32.2mmol)을 취하고 여기에 K2CO3 (13.3g, 96.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (20ml) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (5.0g, 32.2mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50ml)로 급냉시키고 생성물을 EtOAc (3 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50ml)로 세척하였고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 5.2g (63%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.19 -7.08 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.2 (s, 3H).
중간체 15
4-(1H-인돌-1-일)-3-메틸아닐린
Figure pct00037
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 메탄올 (50ml) 중 1-(2-메틸-4-니트로페닐)-1H-인돌 (중간체 14, 5.2g, 20.6mmol)을 취했다. 혼합물에 10% Pd/C (50% 습윤, 0.52g)를 N2 대기하에 첨가하였다. 현탁액을 H2 (기체) 버블링하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였고 합한 여액을 감압 하에서 농축하여 3.5 g (76%)의 표제 화합물을 수득하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.4, 2H), 6.57- 6.51 (m, 3H), 5.30 (s,2H), 1.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 223 [M+H]+
중간체 16
3-[4-(1H-인돌-1-일)-3-메틸페닐]-1-(3-메틸페닐)우레아
Figure pct00038
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 4-(1H-인돌-1-일)-3-메틸아닐린 (중간체 15, 0.50g, 2.24mmol), NaHCO3 (0.567, 6.75mmol) 및 DMF (5.0ml)를 취하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 3-메틸-페닐이소시아네이트를 첨가하였고 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20ml)로 급냉시키고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ml)로 세척하였고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 (60-120 메쉬) 및 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.53 g (66%)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/z 356 [M+H]+
중간체 17
n-시아노-N'-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐](메틸설파닐)메탄이미드아미드
Figure pct00039
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 밀봉 튜브에서 에탄올 (22.5ml) 중 3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)-아닐린 (시판, 1.5g, 8.70mmol)을 취하였다. 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 (1.27, 8.70mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 78 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로 헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.0g (42%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 271 [M+H]+
중간체 18
3-[5-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-1-(3-메틸페닐)-4-(메틸설파닐)-6-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-1,3,5-트리 아진-2-일리 덴]-1-(3-메틸페닐)우레아
Figure pct00040
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 DCM (9.0ml) 중 N-시아노-N'-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐](메틸설파닐)메탄이미드아미드 (중간체 17, 0.90g, 3.33mmol) 및 3-메틸-페닐 이소시아네이트 (0.88g, 6.66mmol)를 취하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (4.5ml)을 첨가한 다음 CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸, 1.62g, 9.99mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30ml)로 급냉시키고 DCM (2 x 50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30ml)로 세척하였고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 0.9g의 조 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 537 [M+H]+
실시예 1
1-{2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일}-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00041
자기 교반기가 미리 장착된 마이크로파 바이알에 1-(2-메틸비페닐-4-일)-3-페닐우레아 (중간체 1, 0.30g, 0.9mmol) 및 브로모벤젠 (6.0ml)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.45g, 3.9mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 한 다음 마이크로파 합성기에서 2 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 [0.1% 포름산] 중 아세토니트릴 (40-100%))를 사용하여 정제하여 0.035g (9.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.05 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 5H), 7.42 - 7.37 (m, 5H), 7.33-7.28 (m, 3H), 2.27 (s, 3H); MS (ES-) m/z 370 [M-H]-.
실시예 2
1-[3-메틸-4-(피페리딘-1-일)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00042
브로모벤젠 (3.5ml) 중 1-[3-메틸-4-(피페리딘-1-일)페닐]-3-페닐우레아 (중간체 2, 0.35g, 1.1mmol)를 자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.52g, 4.5mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 한 다음 마이크로파 합성기에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 15-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])를 사용하여 정제하여 0.010g (2.3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.97 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.66-1.54 (m, 6H); MS (ES-) m/z 377 [M-H]-.
실시예 3
1-[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00043
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 바이알에 브로모벤젠 (6ml) 중 1-[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐]-3-페닐우레아 (중간체 4, 0.30g, 1.1mmol)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.51g, 4.4mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 허용하고 마이크로파 합성기에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 30-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])로 정제하여 0.028g (7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.98 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 6H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 336 [M-H]-.
실시예 4
1-[3-메틸-4-(5-메틸푸란-2-일)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00044
브로모벤젠 (8.0 ml) 중 1-[3-메틸-4-(5-메틸푸란-2-일)페닐]-3-페닐우레아 (중간체 5, 0.40 g, 1.3 mmol)를 자기 교반기 및 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였고 여기에 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.60g, 5.2mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 허용하고 마이크로파 합성기에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 20-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])로 정제하여 0.022g (수율 4.5%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.04 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ES-) m/z 374 [M-H]-.
실시예 5
1-{4'-에틸-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일}-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00045
브로모벤젠 (3.0ml) 중 1-(4'-에틸-2-메틸비페닐-4-일)-3-메틸우레아 (중간체 6, 0.30g, 1.1mmol)를 자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 튜브에 첨가하였고, 0 ℃로 냉각하였다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.51 g, 4.4 mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 허용하고 마이크로파 합성기에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 30-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])로 정제하여 0.035g (9% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.87 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 336 [M-H]-
실시예 6
1-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00046
브로모벤젠 (6.0ml) 중 1-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-페닐우레아 (중간체 7, 0.60g, 2.0mmol)를 자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.94g, 8.2mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 허용하고 마이크로파 합성기에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 25-100% 아세토니트릴 [0.1% 트리플루오로아세트산])로 정제하여 0.004g (0.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.08 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 8H), 7.03 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ES-) m/z 359 [M-H]-
실시예 7
1-메틸-3-{2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일}-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00047
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 튜브에 브로모벤젠 (3.0ml) 중 1-메틸-3-(2-메틸비페닐-4-일)우레아 (중간체 8, 0.30g, 1.2mmol)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.45 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하고 마이크로파 합성기에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 30-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])로 정제하여 0.016g (4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.90 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.21(m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (ES-) m/z 308 [M-H]-
실시예 8
1-[3-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00048
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 30ml 마이크로파 바이알에 브로모벤젠 (3.0ml) 중 3-[3-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1-페닐우레아 (중간체 9, 0.3g, 1.02mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.47g, 4.10mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 한 다음 안톤 파르(Anton paar) 마이크로파 합성기-300에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 분취용 RP-HPLC (물 중 50-100% MeOH [0.1% 포름산])로 정제하여 0.032g (8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6: δ 12.11 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 8H), 6.54 (s, 1H), 2.25 (s, 1H). MS (ES-) m/z 360 [M-H]-
실시예 9
1-[3-메틸-4-(3-메틸-1H-피롤-1-일)페닐]-3-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00049
자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 1,4-다이옥산 (1.35 ml) 중 3-[5-[3-메틸-4-(3-메틸-1H-피롤-1-일)페닐]-1-(3-메틸페닐)-4-(메틸설파닐)-6-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2-일리덴]-1-(3-메틸페닐)우레아 (중간체 13, 0.450g, 0.81mmol)를 취하였다. 용액 2M 수성에 HCl (2.7ml)을 첨가하였고 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 빙 냉수 (20ml)로 급냉시키고 EtOAc (2 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ml)로 세척하였고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 30-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])로 정제하여 0.031g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.03 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS (ES-) m/z 387 [M-H]-
실시예 10
1-[4-(1H-인돌-1-일)-3-메틸페닐]-3-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00050
자석 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 마이크로파 바이알에 3-[4-(1H-인돌-1-일)-3-메틸페닐]-1-(3-메틸페닐)우레아 (중간체 16, 0.3g, 0.845mmol)을 브로모벤젠 (3ml)에 넣고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트 (0.388 g, 3.38 mmol)를 첨가하였고 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에 도달하도록 허용하고 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 3 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 분취용 RP-HPLC (물 중 20-100% 아세토니트릴 [5mM 중탄산 암모늄 + 0.1% NH3])로 정제하여 0.015g (4%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.25 -7.10 (m, 5H), 7.00 (d, J =7.6,1H), 6.69 (d, J=2.4,1H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ); MS (ES-) m/z 423 [M-H]-
실시예 11
1-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00051
자기 교반기와 질소 풍선이 미리 장착된 RBF에서 1,4-디 옥산 (2.4ml) 중 3-[5-[3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-1-(3-메틸페닐)-4-(메틸설파닐)-6-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2-일리덴]-1-(3-메틸페닐)우레아 (중간체 18, 0.8g, 1.49mmol)를 취하였다. 용액 2M 수성에 HCl (4.8ml)을 첨가하였고 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 빙 냉수 (20ml)로 급냉시키고 EtOAc (2 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ml)로 세척하였고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다.
조 생성물을 분취용 RP-HPLC (물 중 20-100% 아세토니트릴 [0.1% 포름산])로 정제하여 0.117g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6: δ 12.05 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (ES-) m/z 373 [M-H]-
생물학적 실시예
시험관 내 분석
TrkA 및 TrkB의 양성 조절제를 확인하기 위해 대용량 세포 기반 스크리닝 (high throughput cell-based screen)을 사용하였다. 스크리닝은 TrkA 또는 TrkB를 과발현하는 세포 기반 분석법의 사용을 포함하였다. 상기 분석의 목적은 뉴로트로핀 신호 전달을 조절하는 화합물을 확인하는 것이다 (Forsell et al 2012). 상기 분석은 고농도의 리간드를 사용하는 억제제 모드로, 중간 농도를 사용하는 조절제 모드로, 및 저농도의 리간드를 사용하는 작용제 모드로 사용할 수 있다.
상기 분석은 근접 기반 분석법인 효소 단편 상보 (Enzyme Fragment Complementation, EFC) 기법을 사용한다. 요컨대, 상기 분석에 사용되는 세포는 2개의 융합 단백질, 즉 베타-갈락토시다제의 작은 펩티드에 융합된, TrkA 또는 TrkB 중 하나일 수 있는 수용체, 및 어댑터 단백질, 즉 베타-갈락토시다제의 주요 부분에 융합된 SHC1 (또는 임의의 다른 Trk-어댑터 단백질)을 과발현한다. 수용체에 결합하는 리간드는 세포내 도메인의 인산화를 유도하여 수용체에 대한 어댑터 단백질의 동원을 유도한다. 수용체 상의 작은 활성 펩티드와 어댑터 단백질 상의 베타-갈락토시다제의 주요 부분 사이의 근접성은 활성 베타-갈락토시다제 효소를 유도한다. 수용체의 활성화는 비-발광 기질을 발광 생성물로 전환시킴으로써 활성 베타-갈락토시다제의 양을 측정하여 정량화된다.
TrkA 또는 TrkB를 과발현하는 U2OS-세포를 96- 또는 384-웰 플레이트에 플레이팅하고 밤새 배양하였다. 다음 날, 시험 화합물을 리간드 (NGF) 및 리간드-화합물 혼합물과 사전 혼합한 다음 세포에 첨가하여 10 ng/mL의 최종 리간드 농도를 수득하였다. 실온에서 3시간 동안 배양한 후, 세제(detergent)를 함유하는 베타-갈락토시다제 기질 혼합물을 첨가하여 배양을 중단시켰다. 기질 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 배양하였다. 이어서, 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 판독하였다.
결과
대표적인 화합물에 대한 이러한 분석 데이터를 아래 표에 나타냈다. 효능은 개별 수용체에 대한 EC50 (μM)으로 표시된다. 데이터는 본 발명의 화합물이 유용한 치료적 특성을 가질 것으로 기대되는 것을 나타낸다.
Figure pct00052

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00053

    식 중:
    R1은 메틸; 할로겐, -CN, -C(O)NRa1Ra2, -NRa3Ra4, 5원 헤테로아릴기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 4개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 상기 후자의 4개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고;
    Q1, Q2, 및 Q3은 각각 -C(R4)- 또는 -N-을 나타내고, 여기서 Q1 내지 Q3 중 최대 2개는 -N-을 나타내고;
    R4는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 나타내고, 상기 후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고;
    R2는 할로; 시아노; C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시를 나타내고, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, -NRa5Ra6 또는 C12 알콕시기로 임의로 치환되고;
    R3은 하나 이상의 G1 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기를 나타내고; 각각 2 개의 기는 에틸렌 기; 하나 이상의 G3 기에 의해 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴 기; C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 알콕시 또는 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되고, 후자의 5개의 기는 하나 이상의 G4 기에 의해 임의로 치환되며;
    G1은 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -NRa7Ra8을 나타내고, 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되며;
    G2는 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -NRa9Ra10을 나타내고, 후자의 3개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 각각 2개의 기는 할로, -CN, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 C1-2 알콕시-C1-2 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    G3은 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 이들 각각의 2개의 기는 할로, -CN, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    G4는 할로겐, =O, 히드록시 또는 C1-2 알콕시를 나타내고;
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, 및 Ra10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 상기 C1-4 알킬기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되거나; 또는
    Ra1 및 Ra2, Ra3 및 Ra4, Ra5 및 Ra6, Ra7 및 Ra8, Ra9 및 Ra10는 독립적으로 서로 결합되어 이들이 부착된원자와 함께 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸; 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸; 플루오로, 클로로, 브로모, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 선택되고, 여기서 후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환된, 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 각각 C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 플루오로기, 벤조푸라닐 또는 인돌릴로 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴을 나타내는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸; 또는 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, -OCF3 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 페닐 또는 톨릴을 나타내는, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1이 메틸 또는 페닐을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로; 시아노; C1-6 알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 하이드 록시, -N(C1-2 알킬)2 또는 C1-2 알콕시기로 임의로 치환되는, 화합물
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로, 브로모, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내고, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, -NMe2 또는 메톡시기로 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2가 메틸을 나타내는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고; 각각 2개의 기는 에티닐렌기; 하나 이상의 G3 기에 의해 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴기; C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)를 통해 Q1 내지 Q3 함유 고리에 임의로 연결되고, 후자의 5개의 기는 하나 이상의 G4 기로 임의로 치환되며, 상기 G1, G2, G3 및 G4 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이 하나 이상의 G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐 푸라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 아자인돌릴 및 아자벤조푸라닐에서 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 G2 기; 아제티디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 및 이미다졸리닐에 의해 임의로 치환되고, 이의 헤테로사이클릴기 각각은 하나 이상의 G3 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 하나 이상의 G4 기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이며, 상기 G1, G2, G3 및 G4 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 하나 이상의 G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 푸라닐에서 선택되는 5원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 G2 기; 아제티디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 및 이미다졸리닐에서 선택된 헤테로사이클릴기에 의해 임의로 치환되며, 헤테로사이클릴기 각각은 하나 이상의 G3 기; 또는 하나 이상의 G4 기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환되며, 상기 G1, G2, G3 및 G4 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하나 이상의 G1 기; 또는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아 졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 푸라닐 및 인돌릴로부터 선택된 5 내지 9원 헤테로아릴기에 의해 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 G1 및 G2 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3이 하나 이상의 G1 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐 및 인돌릴로부터 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환되며, 상기 G1 및 G2 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R3이 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐 및 인돌릴로부터 선택되는 5 내지 9원 헤테로아릴기를 나타내고, 각각의 헤테로아릴기는 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환되며, 상기 G2 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 피롤릴 또는 인돌릴을 나타내고, 각각은 하나 이상의 G2 기에 의해 임의로 치환되며, 상기 G2 기는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)을 나타내고, 상기 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시를 나타내고, 상기 후자의 2개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, G1이 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환되는 C1-2 알킬을 나타내는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 할로겐; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)을 나타내고, 상기 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환되고, 각각의 2개의 기는 할로, -CN, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 플루오로; 클로로; 브로모; C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 -N(C1-2 알킬)(C1-2 알킬)를 나타내고, 상기 후자의 3 개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로기; 또는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 각각의 2개의 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시 기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, G3이 플루오로; 클로로; 브로모; =O; C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내고, 상기 후자의 2개의 기 각각은 하나 이상의 플루오로; 또는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환되고, 각각 2개의 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시 기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, G3이 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-2 알킬 또는 =O를 나타내는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, G4가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-2 알콕시기를 나타내며, 상기 C1-2 알콕시기는 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00054

    를 나타내되, 여기서
    Figure pct00055
    는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R3이
    Figure pct00056

    를 나타내되, 여기서
    Figure pct00057
    는 페닐 고리에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Q1, Q2 및 Q3 중 하나가 -N-을 나타내고 나머지는 -C(R4)-를 나타내는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Q1, Q2 및 Q3 각각은 -C(R4)-를 나타내는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내고, 후자의 두 개의 기는 하나 이상의 플루오로기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 기가 독립적으로 H, 클로로, 브로모, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내고, 상기 후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 각각의 R4 기가 H를 나타내는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 및 Ra10가 각각 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고, 상기 C1-2 알킬기는 하나 이상의 플루오로기로 임의로 치환되는, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  36. 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 의약에 사용하기 위한 제35항에 정의된 조성물.
  37. 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 제35항에 정의된 제약 조성물.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물, 또는 제35항에 정의된 제약 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  39. 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된, 이의 약제 학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물 또는 제35항에 정의된 제약 조성물의 용도.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환이 알츠하이머 병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴 병, 근위축성 축삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애, 신경 재생의 향상이 유익한 장애, 예컨대 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 경도 인지 장애, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성을 포함하는 치매 장애, 및 조현병에서 인지 기능 장애, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 골다공증, 통증성 결합 조직 장애 및 힘줄 파열과 같은 관련 장애를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 샤르코 마리 투스병 (Charcot Marie Tooth disease) 및 이의 변이체, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 전안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 우울증, 조현병, 불안 및 파킨슨 병의 변비, 서행성 변비 및 오피오이드 유발 변비를 포함하는 변비로부터 선택되는, 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
  41. 제40항에 있어서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환이 알츠하이머 병, 파킨슨병, 다른 파킨슨 질환, 다른 타우병증, 루이 소체 치매, 운동뉴런 질환, 픽병 (Pick disease), 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 변비 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
  42. 제41항에 있어서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환이 알츠하이머 병, 파킨슨병, 인지 기능 장애, 우울증, 당뇨병성 신경병증, 변비 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
  43. 제42항에 있어서, 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환이 알츠하이머 병인, 용도를 위한 화합물, 방법 또는 용도.
  44. (I) 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (II) 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하고,
    여기서, 각각의 성분 (I) 및 (II)는 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합물로 제형화되는, 병용 제품 (combination product).
  45. (a) 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된 제약 조성물; 및
    (b) 뉴로트로핀 및/또는 기타 영양 인자의 손상된 신호 전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된 제약 조성물을 포함하고,
    상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 것과 함께 투여되기에 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트 (kit-of-parts).
  46. 화학식 II의 화합물을 에톡시카르보닐 이소시아네이트와 반응시키는 단계,
    Figure pct00058

    (여기서 R1, R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음), 또는
    적절한 산의 존재 하에, 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계
    Figure pct00059

    (여기서 R1, R2, R3, Q1, Q2 및 Q3은 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)를 포함하는, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물의 제조 방법.
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